×
25.08.2017
217.015.a5b3

НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрату, которая проявляет противовирусное действие в отношении гриппа Технический результат: получено новое соединение, обладающее противовирусной активностью. 1 ил., 2 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области биологически активных соединений - натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат, обладающей противовирусным действием в отношении гриппа А и предназначенной для лечения и профилактики инфекционных вирусных заболеваний животных и человека. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

2. Уровень техники

Актуальность проблемы создания средств для противовирусной терапии, в особенности в условиях быстрой мутации вирусов, выявления новых возбудителей опасных и медленных вирусных инфекций, вызывает постоянную потребность в новых химиопрепаратах, которые бы обладали высокой активностью, продолжительным действием и низкой токсичностью. Описано получение с выходами 30-80% натриевой, пиридиниевой и коллидиниевой солей незамещенного в триазольном фрагменте 6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она [Gery E.J., Stevens M.G., Tennant G., Vevers R.J.S., J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, p. 1496].

Наиболее близким по структуре и активности к заявляемому соединению является препарат Триазавирин - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-(4Н)-она, дигидрат (2) [Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Петров А.Ю., Киселев О.И. Патент РФ №2294936 от 10 марта 2007 г.], выбранный в качестве прототипа.

Описываем его недостатки, которые устраняются изобретением. Анализ метаболизма препарата Триазавирин, выбранного в качестве прототипа, показал, что в процессе циркуляции в организме он подвергается восстановительной модификации, приводящей к значительным изменениям структуры - восстановлению нитрогруппы до аминогруппы [Karpenko I., Deev S., Kiselev О., Charushin V., Rusinov V., Ulomsky E., Deeva E., Yanvarev D., Ivanov A., Smirnova O., Kochetkov S, Chupakhin O., Kukhanova M. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010, vol. 54, №5, p. 2017-2022]. Проявляется зависимость противовирусного средства от клеточного метаболизма.

3. Сущность изобретения

Изобретение направлено на создание соединения, лишенного указанного недостатка. Сущность изобретения составляет натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат, обладающая противовирусным действием в отношении гриппа А, формулы (1):

Задачей изобретения являлась «минимизация» в модификации структуры противовирусного соединения на основе «Триазавирина» с целью снижения зависимости нового противовирусного средства от клеточного метаболизма. Замена нитрогруппы тоже на другой довольно сильный акцептор - цианогруппу - привела к такому эффекту. Таким образом, заявляемое соединение представляет собой минимальное отклонение от ключевого фрагмента «Триазавирина», обладает низким потенциалом в отношении возможных модификаций и более высоким уровнем противовирусной активности с сохранением широты спектра в отношении обширной группы РНК-содержащих вирусов.

Сущность изобретения поясняется чертежами, где на Фиг. 1 показана активность соединения (1) перорально, при лечебно-профилактической схеме введения против вируса гриппа A/California/05/09 pdm2009. Заражающая доза вируса 10 LD50.

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

4.1. Синтез натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата

Заявляемое соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат (1) получена по следующей схеме: диазотироание 3-метилтил-5-амино1,2,4-триазола (3) с образованием диазо-1,2,4-триазола (4), азосочетание соединения (4) с циануксусным эфиром и циклизация промежуточно образующегося гидразона (5) при обработке пиридином и NaOH.

Реакцию азосочетания проводят в водном растворе ацетата натрия, полученный при этом гидразон циклизуют при кипячении в пиридине в пиридиниевую соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она (6). После обработки раствором гидроксида натрия получена целевая натриевая соль (1). Процесс проводят без дополнительной очистки и идентификации пиридиниевой соли (6) гидразона (5).

Заявляемое соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с] [1,2,4]триазин-7(4Н)-она, тригидрат (1) имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл=202°C. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6, δ, м.д., КССВ, Гц): 2.62 (3H, с, SCH3). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6, δ): 13.32 (SCH3), 117.00 , 117.25 (CN), 148.95 (C=O), 159.23 (C=N), 165.39 . Найдено, %: С - 25.41; H - 3.33; N - 29.55; C6H3N6NaOS⋅3H2O. Вычислено, %: С - 25.36; Н - 3.19; N - 29.57.

Физико-химические характеристики соединения (1) полностью соответствуют приписываемой структуре.

Пример 1. Синтез натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата. Растворяют 13,0 г (0,1 моль) 3-метилтио-5-амино-1,2,4-триазола 2 в 20 мл соляной кислоты и 10 мл воды. Раствор охлаждают до -10°C и диазотируют раствором 7 г нитрита натрия в 10 мл воды. Полученный раствор соли диазония 3 приливают к смеси 100 мл 3 М раствора ацетата натрия и 11,3 г (0,1 моль) циануксусного эфира. Реакционную массу выдерживают 1 час при температуре от -10 до 0°C и 1 час при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат. Высушенный осадок помещают в круглодонную колбу, растворяют в пиридине и кипятят 30 мин с обратным холодильником. Полученную реакционную массу упаривают в вакууме, к остатку прибавляют разбавленный раствор гидроксида натрия в спирте, осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из 50% спирта. Выход 12,8 г (45%).

4.2. Противовирусные свойства натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата (1)

Пример 1. Определение противовирусной активности соединения (1) в отношении вирусов гриппа в системе in vitro

При оценке противовирусной эффективности соединения (1) в отношении вирусов гриппа A in vitro использованы эталонные штаммы вирусов гриппа А, циркулировавшие в человеческой популяции - А/Перт/16/09. Исследования проводились на клеточной линии МДСК.

Противовирусная активность соединения (1) изучалась по лечебно-профилактической схеме: преинкубация клеток с соединением 60 мин, заражение вирусом, инкубация 3 суток (для определения титра вируса в РГА). Исследовались концентрации соединения (1) от 5 до 50 мкг/мл.

Оценка токсичности соединения (1) in vitro показала, что соединение малотоксично в отношении клеток в культуре: максимальная нетоксическая концентрация соединения составляла 400 мкг/мл, среднетоксическая концентрация составляла 500 мкг/мл.

Соединение (1) в опытах in vitro показало

- умеренную противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа А/Перт/16/09 (H3N2) в концентрациях от 5 до 50 мкг/мл (табл. 1).

Таким образом, соединение является низкотоксичным (наивысшая нетоксическая концентрация в культуре клеток - 400 мкг/мл, среднетоксическая концентрация - 500 мкг/мл) и в системе in vitro обладает умеренной противовирусной активностью в отношении штамма вируса гриппа A(H3N2).

Пример 2. Определение противовирусной активности соединения (1) в отношении вирусов гриппа в системе in vivo

При изучении специфической активности соединения (1) на модели летальной гриппозной инфекции у мышей был использован штамм вируса гриппа, адаптированный к мышам, - A/California/07/09 (H1N1)pdm2009. Вирус пассировали в аллантоисной полости 10-12-дневных куриных эмбрионов в течение 48 часов при 36°C.

Соединение (1) вводили животным в дозе от 50 мг/кг перорально. Соединение (1) вводили по лечебно-профилактической схеме: за 24 часа и 1 час до заражения и через 24, 48 и 72 часа после заражения, по лечебной схеме (1 раз в сутки в течение 5 дней после заражения) и по профилактической схеме (за 24 часа и 1 час до заражения).

В ходе исследования противовирусной активности соединения (1) на животных не было отмечено неспецифической смертности в контрольных группах интактных животных. Клинические признаки заболевания были типичными для гриппозной инфекции и включали затрудненное дыхание, атаксию, тремор, а также снижение потребления корма и воды и, как следствие, веса животных.

В результате проведенных исследований были получены следующие данные:

- соединение (1) показало высокий уровень противовирусной активности на модели летальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусом A/California/05/09 pdm2009 (табл. 2, фиг. 1)

- при пероральном введении соединение (1) обладает высокой противовирусной активностью (коэффициент защиты 55,6%).

- эффективность соединения (1) в дозе 50 мг/кг сопоставима с действием озельтамивира и триазавирина для вируса A/California/05/09 pdm2009.

Таким образом, соединение (1) обладает выраженной противовирусной активностью в отношении пандемического штамма вируса гриппа типа А, противовирусная активность соединения (1) в опытах in vivo сопоставима с активностью противовирусного препарата Тамифлю и Триазавирина, а по показателю средней продолжительности жизни превышает таковой для препарата Тамифлю и не подвержено фармакодинамическим модификациям, связанным с восстановлением нитрогруппы, подобно препарату Триазавирин.

Пример 3. Определение LD50 при изучении острой токсичности на лабораторных животных

При исследовании острой токсичности соединения (1) на белых беспородных мышах установлено, что при внутрижелудочном введении величина LD50 составляет 5000 мг/кг.

Результаты исследования острой токсичности соединения (1) позволили отнести данное соединение к практически не токсичным лекарственным веществам (по классификации Hodge и Sterner).

Таким образом, очевидны преимущества соединения 1, в том числе и по показателям противовирусного действия.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. Активность заявляемого соединения (1) перорально, при лечебно-профилактической схеме введения в отношении вируса гриппа A/California/05/09 pdm2009. Заражающая доза вируса 10 LD50.


НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 61-70 of 289 items.
12.01.2017
№217.015.5e53

Брикет для легирования алюминиевого сплава

Изобретение относится к брикетам для легирования при выплавке алюминиевых сплавов. Брикет содержит стружку сплава алюминия с медью и частицы меди в количестве 20-40 мас.% от общей массы брикета. Частицы меди могут быть использованы в виде стружки. Обеспечивается погружение брикета в расплав при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002590441
Дата охранного документа: 10.07.2016
12.01.2017
№217.015.5fd3

Способ обработки металлов

Изобретение относится к области обработки металлов давлением. Способ включает формоизменение заготовки протягиванием ее через деформирующий инструмент с нагревом от тепла деформации и трения за счет повышения скольжения на поверхности контакта между деформирующим инструментом и заготовкой, с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002590437
Дата охранного документа: 10.07.2016
13.01.2017
№217.015.669c

Волновая электростанция

Изобретение предназначено для выработки электрической энергии от движения волн в морях и океанах. Волновая электростанция содержит платформу на понтонах с размещенными на ней электрическим генератором и штангой с шестерней. На платформе с помощью стоек размещено дугообразное зубчатое коромысло....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002592094
Дата охранного документа: 20.07.2016
13.01.2017
№217.015.67d6

Устройство для крепления кладки наружной стены к перекрытию

Изобретение относится к области строительства, а именно к устройствам, обеспечивающим крепление верхней части наружной ненесущей стены, выполненной кладкой из легкобетонных блоков, к перекрытию. Технический результат изобретения заключается в повышении несущей способности и технологичности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002591707
Дата охранного документа: 20.07.2016
13.01.2017
№217.015.69b3

Способ прокатки трубной заготовки

Изобретение относится к области прокатки трубных заготовок в трехвалковых станах винтовой прокатки. Способ включает профилирование заднего конца заготовки в виде усеченного конуса. Минимизация глубины утяжины на заднем конце заготовки и уменьшение количества дефектов на внутренней и наружной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002591913
Дата охранного документа: 20.07.2016
13.01.2017
№217.015.6ed9

Способ производства сверхтонкой электротехнической анизотропной стали

Изобретение относится к черной металлургии и может быть использовано при производстве сверхтонкой текстурованной электротехнической стали (толщиной 0,01-0,10 мм), применяемой для изготовления магнитопроводов высокочастотных устройств. На промежуточной стадии производства изготавливается...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002597446
Дата охранного документа: 10.09.2016
13.01.2017
№217.015.715a

Бесплотинная гэс с принудительным разгоном текущего потока (варианты)

Группа изобретений относится к области гидроэнергетики и может быть использована для получения электрической энергии от использования гидравлических потоков, в том числе с малой скоростью движения воды. В варианте единичного агрегата устройство содержит накопительную емкость воды, заполняемую...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002596478
Дата охранного документа: 10.09.2016
13.01.2017
№217.015.728e

Способ повышения радиационной стойкости и стабилизации светопропускания германо-силикатных стекловолокон

Изобретение относится к германо-силикатным стекловолокнам. Технический результат изобретения заключается в снижении уровня радиационно-наведенного поглощения, повышении трансмиссионных свойств и надежности Ge-SiO стекловолокон, работающих в радиационных полях. Германо-силикатные стекловолокна...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002598093
Дата охранного документа: 20.09.2016
13.01.2017
№217.015.7438

Применение соединений класса 1,3,4-тиадиазина в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета

Изобретение относится к области медицины, в частности к экспериментальной фармакологии, новым биологически активным соединениям общей формулы I, представляющим собой 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-17); 2-морфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-31),...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002597764
Дата охранного документа: 20.09.2016
13.01.2017
№217.015.8256

Кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью

Изобретение относится к биологически активным химическим веществам. Предложен кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(CHO)·НВ(СНО)·xCHO·yHO, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100, полученный...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002601312
Дата охранного документа: 10.11.2016
Showing 61-70 of 187 items.
13.01.2017
№217.015.715a

Бесплотинная гэс с принудительным разгоном текущего потока (варианты)

Группа изобретений относится к области гидроэнергетики и может быть использована для получения электрической энергии от использования гидравлических потоков, в том числе с малой скоростью движения воды. В варианте единичного агрегата устройство содержит накопительную емкость воды, заполняемую...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002596478
Дата охранного документа: 10.09.2016
13.01.2017
№217.015.728e

Способ повышения радиационной стойкости и стабилизации светопропускания германо-силикатных стекловолокон

Изобретение относится к германо-силикатным стекловолокнам. Технический результат изобретения заключается в снижении уровня радиационно-наведенного поглощения, повышении трансмиссионных свойств и надежности Ge-SiO стекловолокон, работающих в радиационных полях. Германо-силикатные стекловолокна...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002598093
Дата охранного документа: 20.09.2016
13.01.2017
№217.015.7438

Применение соединений класса 1,3,4-тиадиазина в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета

Изобретение относится к области медицины, в частности к экспериментальной фармакологии, новым биологически активным соединениям общей формулы I, представляющим собой 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-17); 2-морфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-31),...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002597764
Дата охранного документа: 20.09.2016
13.01.2017
№217.015.8256

Кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью

Изобретение относится к биологически активным химическим веществам. Предложен кремнийборсодержащий глицерогидрогель, обладающий ранозаживляющей, регенерирующей и антимикробной активностью, состав которого отвечает формуле kSi(CHO)·НВ(СНО)·xCHO·yHO, где 0,5≤k≤2, 2,5≤x≤12, 20≤y≤100, полученный...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002601312
Дата охранного документа: 10.11.2016
13.01.2017
№217.015.8295

Способ получения n-нитрозо-n-[(2-хлорэтил)карбамоил]-l-орнитина

Изобретение относится к способу получения N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина формулы , обладающего противоопухолевым действием. Согласно предлагаемому способу N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитин получают из смеси изомеров N-нитрозо-N-[(2-хлорэтил)карбамоил]-L-орнитина и...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002601753
Дата охранного документа: 10.11.2016
13.01.2017
№217.015.85d0

Способ идентификации рнк вирусов гриппа а и в с одновременным определением вариантов гемагглютинина и нейраминидазы вируса гриппа а, идентификацией генетических маркеров патогенности и устойчивости к противогриппозным препаратам на биологических микрочипах, биочип, набор олигонуклеотидных зондов, используемые в способе

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии, ветеринарии и медицине и касается способа идентификации РНК вирусов гриппа А и В с одновременным определением вариантов гемагглютинина и нейраминидазы вируса гриппа А, а также генетических маркеров патогенности и устойчивости к...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002603000
Дата охранного документа: 20.11.2016
13.01.2017
№217.015.8704

3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1h-пиразол-1-карботиоамид в качестве стандартного образца состава для количественного определения фтора и серы в органических соединениях и способ его получения

Предлагается 3-бутил-5-окси-5-перфтороктил-4,5-дигидро-1-пиразол-1-карботиоамид приведенной ниже формулы(1) в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора (массовая доля от 50 до 70%) и серы (массовая доля от 5 до 13%) в органических соединениях...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002603634
Дата охранного документа: 27.11.2016
13.01.2017
№217.015.904a

N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(s)-глутаминовая кислота, обладающая противотуберкулёзной активностью

Изобретение относится к новой N-(2-аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовой кислоте, обладающей высокой противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. N-(2-Аминопурин-6-ил)глицил-(S)-глутаминовая кислота...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002604068
Дата охранного документа: 10.12.2016
24.08.2017
№217.015.95e6

Шнековая волновая электростанция (варианты)

Группа изобретений относится к гидроэнергетике и может быть использована для выработки электроэнергии от движения волн в морях или океанах. Шнековая волновая электростанция содержит валы с закрепленными на них винтовыми лопастями, образующими одно- или многозаходные шнеки, расположенные под...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002608795
Дата охранного документа: 24.01.2017
25.08.2017
№217.015.96e3

Кольцевой регулируемый термосифон

Изобретение относится к теплотехнике и может быть использовано для передачи тепловой энергии по вертикальным протяженным каналам в системах теплоэнергетики. Изобретение заключается в том, что в кольцевом регулируемом термосифоне, содержащем испаритель, конденсатор, трубу для транспорта пара,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002608794
Дата охранного документа: 24.01.2017
+ добавить свой РИД