×
25.08.2017
217.015.a5b3

НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрату, которая проявляет противовирусное действие в отношении гриппа Технический результат: получено новое соединение, обладающее противовирусной активностью. 1 ил., 2 табл., 4 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

1. Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к области биологически активных соединений - натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат, обладающей противовирусным действием в отношении гриппа А и предназначенной для лечения и профилактики инфекционных вирусных заболеваний животных и человека. Изобретение может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

2. Уровень техники

Актуальность проблемы создания средств для противовирусной терапии, в особенности в условиях быстрой мутации вирусов, выявления новых возбудителей опасных и медленных вирусных инфекций, вызывает постоянную потребность в новых химиопрепаратах, которые бы обладали высокой активностью, продолжительным действием и низкой токсичностью. Описано получение с выходами 30-80% натриевой, пиридиниевой и коллидиниевой солей незамещенного в триазольном фрагменте 6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она [Gery E.J., Stevens M.G., Tennant G., Vevers R.J.S., J. Chem. Soc. Perkin I, 1976, p. 1496].

Наиболее близким по структуре и активности к заявляемому соединению является препарат Триазавирин - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-7-оксо-[5,1-с]-1,2,4-триазин-7-(4Н)-она, дигидрат (2) [Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Уломский Е.Н., Чарушин В.Н., Петров А.Ю., Киселев О.И. Патент РФ №2294936 от 10 марта 2007 г.], выбранный в качестве прототипа.

Описываем его недостатки, которые устраняются изобретением. Анализ метаболизма препарата Триазавирин, выбранного в качестве прототипа, показал, что в процессе циркуляции в организме он подвергается восстановительной модификации, приводящей к значительным изменениям структуры - восстановлению нитрогруппы до аминогруппы [Karpenko I., Deev S., Kiselev О., Charushin V., Rusinov V., Ulomsky E., Deeva E., Yanvarev D., Ivanov A., Smirnova O., Kochetkov S, Chupakhin O., Kukhanova M. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010, vol. 54, №5, p. 2017-2022]. Проявляется зависимость противовирусного средства от клеточного метаболизма.

3. Сущность изобретения

Изобретение направлено на создание соединения, лишенного указанного недостатка. Сущность изобретения составляет натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат, обладающая противовирусным действием в отношении гриппа А, формулы (1):

Задачей изобретения являлась «минимизация» в модификации структуры противовирусного соединения на основе «Триазавирина» с целью снижения зависимости нового противовирусного средства от клеточного метаболизма. Замена нитрогруппы тоже на другой довольно сильный акцептор - цианогруппу - привела к такому эффекту. Таким образом, заявляемое соединение представляет собой минимальное отклонение от ключевого фрагмента «Триазавирина», обладает низким потенциалом в отношении возможных модификаций и более высоким уровнем противовирусной активности с сохранением широты спектра в отношении обширной группы РНК-содержащих вирусов.

Сущность изобретения поясняется чертежами, где на Фиг. 1 показана активность соединения (1) перорально, при лечебно-профилактической схеме введения против вируса гриппа A/California/05/09 pdm2009. Заражающая доза вируса 10 LD50.

4. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

4.1. Синтез натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата

Заявляемое соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрат (1) получена по следующей схеме: диазотироание 3-метилтил-5-амино1,2,4-триазола (3) с образованием диазо-1,2,4-триазола (4), азосочетание соединения (4) с циануксусным эфиром и циклизация промежуточно образующегося гидразона (5) при обработке пиридином и NaOH.

Реакцию азосочетания проводят в водном растворе ацетата натрия, полученный при этом гидразон циклизуют при кипячении в пиридине в пиридиниевую соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она (6). После обработки раствором гидроксида натрия получена целевая натриевая соль (1). Процесс проводят без дополнительной очистки и идентификации пиридиниевой соли (6) гидразона (5).

Заявляемое соединение - натриевая соль 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с] [1,2,4]триазин-7(4Н)-она, тригидрат (1) имеет следующие физико-химические характеристики: Тпл=202°C. 1Н ЯМР спектр (DMSO-d6, δ, м.д., КССВ, Гц): 2.62 (3H, с, SCH3). 13С ЯМР спектр (DMSO-d6, δ): 13.32 (SCH3), 117.00 , 117.25 (CN), 148.95 (C=O), 159.23 (C=N), 165.39 . Найдено, %: С - 25.41; H - 3.33; N - 29.55; C6H3N6NaOS⋅3H2O. Вычислено, %: С - 25.36; Н - 3.19; N - 29.57.

Физико-химические характеристики соединения (1) полностью соответствуют приписываемой структуре.

Пример 1. Синтез натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата. Растворяют 13,0 г (0,1 моль) 3-метилтио-5-амино-1,2,4-триазола 2 в 20 мл соляной кислоты и 10 мл воды. Раствор охлаждают до -10°C и диазотируют раствором 7 г нитрита натрия в 10 мл воды. Полученный раствор соли диазония 3 приливают к смеси 100 мл 3 М раствора ацетата натрия и 11,3 г (0,1 моль) циануксусного эфира. Реакционную массу выдерживают 1 час при температуре от -10 до 0°C и 1 час при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и сушат. Высушенный осадок помещают в круглодонную колбу, растворяют в пиридине и кипятят 30 мин с обратным холодильником. Полученную реакционную массу упаривают в вакууме, к остатку прибавляют разбавленный раствор гидроксида натрия в спирте, осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из 50% спирта. Выход 12,8 г (45%).

4.2. Противовирусные свойства натриевой соли 2-метилтио-6-циано-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, тригидрата (1)

Пример 1. Определение противовирусной активности соединения (1) в отношении вирусов гриппа в системе in vitro

При оценке противовирусной эффективности соединения (1) в отношении вирусов гриппа A in vitro использованы эталонные штаммы вирусов гриппа А, циркулировавшие в человеческой популяции - А/Перт/16/09. Исследования проводились на клеточной линии МДСК.

Противовирусная активность соединения (1) изучалась по лечебно-профилактической схеме: преинкубация клеток с соединением 60 мин, заражение вирусом, инкубация 3 суток (для определения титра вируса в РГА). Исследовались концентрации соединения (1) от 5 до 50 мкг/мл.

Оценка токсичности соединения (1) in vitro показала, что соединение малотоксично в отношении клеток в культуре: максимальная нетоксическая концентрация соединения составляла 400 мкг/мл, среднетоксическая концентрация составляла 500 мкг/мл.

Соединение (1) в опытах in vitro показало

- умеренную противовирусную активность в отношении штамма вируса гриппа А/Перт/16/09 (H3N2) в концентрациях от 5 до 50 мкг/мл (табл. 1).

Таким образом, соединение является низкотоксичным (наивысшая нетоксическая концентрация в культуре клеток - 400 мкг/мл, среднетоксическая концентрация - 500 мкг/мл) и в системе in vitro обладает умеренной противовирусной активностью в отношении штамма вируса гриппа A(H3N2).

Пример 2. Определение противовирусной активности соединения (1) в отношении вирусов гриппа в системе in vivo

При изучении специфической активности соединения (1) на модели летальной гриппозной инфекции у мышей был использован штамм вируса гриппа, адаптированный к мышам, - A/California/07/09 (H1N1)pdm2009. Вирус пассировали в аллантоисной полости 10-12-дневных куриных эмбрионов в течение 48 часов при 36°C.

Соединение (1) вводили животным в дозе от 50 мг/кг перорально. Соединение (1) вводили по лечебно-профилактической схеме: за 24 часа и 1 час до заражения и через 24, 48 и 72 часа после заражения, по лечебной схеме (1 раз в сутки в течение 5 дней после заражения) и по профилактической схеме (за 24 часа и 1 час до заражения).

В ходе исследования противовирусной активности соединения (1) на животных не было отмечено неспецифической смертности в контрольных группах интактных животных. Клинические признаки заболевания были типичными для гриппозной инфекции и включали затрудненное дыхание, атаксию, тремор, а также снижение потребления корма и воды и, как следствие, веса животных.

В результате проведенных исследований были получены следующие данные:

- соединение (1) показало высокий уровень противовирусной активности на модели летальной гриппозной инфекции у мышей, вызванной вирусом A/California/05/09 pdm2009 (табл. 2, фиг. 1)

- при пероральном введении соединение (1) обладает высокой противовирусной активностью (коэффициент защиты 55,6%).

- эффективность соединения (1) в дозе 50 мг/кг сопоставима с действием озельтамивира и триазавирина для вируса A/California/05/09 pdm2009.

Таким образом, соединение (1) обладает выраженной противовирусной активностью в отношении пандемического штамма вируса гриппа типа А, противовирусная активность соединения (1) в опытах in vivo сопоставима с активностью противовирусного препарата Тамифлю и Триазавирина, а по показателю средней продолжительности жизни превышает таковой для препарата Тамифлю и не подвержено фармакодинамическим модификациям, связанным с восстановлением нитрогруппы, подобно препарату Триазавирин.

Пример 3. Определение LD50 при изучении острой токсичности на лабораторных животных

При исследовании острой токсичности соединения (1) на белых беспородных мышах установлено, что при внутрижелудочном введении величина LD50 составляет 5000 мг/кг.

Результаты исследования острой токсичности соединения (1) позволили отнести данное соединение к практически не токсичным лекарственным веществам (по классификации Hodge и Sterner).

Таким образом, очевидны преимущества соединения 1, в том числе и по показателям противовирусного действия.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1. Активность заявляемого соединения (1) перорально, при лечебно-профилактической схеме введения в отношении вируса гриппа A/California/05/09 pdm2009. Заражающая доза вируса 10 LD50.


НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ
НАТРИЕВАЯ СОЛЬ 2-МЕТИЛТИО-6-ЦИАНО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[5,1-с]-1,2,4-ТРИАЗИН-7(4Н)-ОНА, ТРИГИДРАТ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 21-30 of 289 items.
27.08.2014
№216.012.efff

6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность

Описываются новые производные имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразинов общей формулы где: Het=4-метилимидазол-1-ил, R=Н или Het=3,5-диметилпиразол-1-ил, R=пропилтио, и противоопухолевые агенты на их основе для лечения онкологических больных. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002527258
Дата охранного документа: 27.08.2014
27.09.2014
№216.012.f76e

Стабилизатор липосомальных суспензий и способ его получения

Изобретение относится к стабилизатору для липосомальных суспензий для осуществления направленной транспортировки физиологически активных веществ с целью повышения терапевтической активности лекарственных препаратов. Предложенный стабилизатор включает модифицированный хитозан, который получают...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529179
Дата охранного документа: 27.09.2014
27.09.2014
№216.012.f8a2

5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-альфа]пиримидинид l-аргининия моногидрат

Изобретение относится к новому 5-метил-6-нитро-7-оксо-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-α]пиримидинид l-аргининия моногидрату формулы (1) Соединение обладает противовирусной активностью в отношении вирусов штаммов гриппа А и В в системах in vitro и in vivo. Соединение является...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529487
Дата охранного документа: 27.09.2014
10.10.2014
№216.012.fa71

Иммунологический адъювант на основе наночастиц для вакцин против высокопатогенных штаммов вируса гриппа

Изобретение относится к биотехнологии. Заявлен иммуноадъювант, представляющий собой наночастицы гидроксиапатита с адсорбированным синтетическим пептидом - лигандом CXCR 1 и 2 рецепторов. Представлена вакцина против гриппа, содержащая заявленный иммуноадъювант и химерный белок NS-ESAT....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002529959
Дата охранного документа: 10.10.2014
10.10.2014
№216.012.fcc4

Применение 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения 1,7,7-триметилбицикло[2.2.1]гептан-2-илиден-аминоэтанола формулы I в качестве ингибитора репродукции вируса гриппа. Изобретение обеспечивает повышение эффективности подавления репликации вируса гриппа и снижение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002530554
Дата охранного документа: 10.10.2014
20.10.2014
№216.012.ff63

Поливалентная вакцина против гриппа на основе гибридного белка

Изобретение относится к области биотехнологии и медицины и касается вакцины против гриппа, вызываемого известными штаммами вирусов гриппа А и В, а также возможными реассортантами. Предложенная поливалентная вакцина против гриппа получена на основе гибридного белка, включающего фрагменты белков...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002531235
Дата охранного документа: 20.10.2014
27.10.2014
№216.013.02fe

Способ синтеза 5,5'-(2,3,7,8-бис-(9н,10н-антрацен-9,10-диил)пирен-1,6-диил)бис(2-додецилтиофена) - мономолекулярного оптического сенсора для обнаружения нитроароматических соединений

Изобретение относится к способу получения 5,5'-(2,3,7,8-бис-(9Н,10Н-антрацен-9,10-диил)пирен-1,6-диил)бис(2-додецилтиофена), который включает взаимодействие 1,6-дибромпирена с 2-додецил-5-трибутилстаннилтиофеном по методу Стилле с получением первого полупродукта...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532164
Дата охранного документа: 27.10.2014
20.11.2014
№216.013.05de

Способ синтеза 2-додецил-5-(2,3,7,8-бис-(9н,10н-антрацен-9,10-диил)пирен-1-ил)тиофена - мономолекулярного оптического сенсора для обнаружения нитроароматических соединений

Изобретение относится к способу получения 2-додецил-5-(2,3,7,8-бис-(9H,10H-антрацен-9,10-диил)пирен-1-ил)тиофена, который заключается во взаимодействии 1-бромпирена с 2-додецил-5-трибутилстаннилтиофеном по реакции Стилле с получением первого полупродукта 5-(пирен-1-ил)-2-додецилтиофена, с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532903
Дата охранного документа: 20.11.2014
27.12.2014
№216.013.154a

2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила

Описывается новое биологически активное соединение 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат формулы обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение для профилактики и лечения Лихорадки Западного Нила. 3 н.п. ф-лы, 2...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002536874
Дата охранного документа: 27.12.2014
27.12.2014
№216.013.16ef

4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-ону, имеющему формулу (I). Также изобретение относится к способу его получения и его применению при лечении лихорадки Западного Нила....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537295
Дата охранного документа: 27.12.2014
Showing 21-30 of 187 items.
27.10.2014
№216.013.02fe

Способ синтеза 5,5'-(2,3,7,8-бис-(9н,10н-антрацен-9,10-диил)пирен-1,6-диил)бис(2-додецилтиофена) - мономолекулярного оптического сенсора для обнаружения нитроароматических соединений

Изобретение относится к способу получения 5,5'-(2,3,7,8-бис-(9Н,10Н-антрацен-9,10-диил)пирен-1,6-диил)бис(2-додецилтиофена), который включает взаимодействие 1,6-дибромпирена с 2-додецил-5-трибутилстаннилтиофеном по методу Стилле с получением первого полупродукта...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532164
Дата охранного документа: 27.10.2014
20.11.2014
№216.013.05de

Способ синтеза 2-додецил-5-(2,3,7,8-бис-(9н,10н-антрацен-9,10-диил)пирен-1-ил)тиофена - мономолекулярного оптического сенсора для обнаружения нитроароматических соединений

Изобретение относится к способу получения 2-додецил-5-(2,3,7,8-бис-(9H,10H-антрацен-9,10-диил)пирен-1-ил)тиофена, который заключается во взаимодействии 1-бромпирена с 2-додецил-5-трибутилстаннилтиофеном по реакции Стилле с получением первого полупродукта 5-(пирен-1-ил)-2-додецилтиофена, с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532903
Дата охранного документа: 20.11.2014
27.12.2014
№216.013.154a

2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-c] [1,2,4]триазинид l-аргининия дигидрат, обладающий противовирусной активностью, способ его получения и применение для профилактики и лечения лихорадки западного нила

Описывается новое биологически активное соединение 2-метилсульфанил-6-нитро-7-оксо-1,2,4-триазоло[5,1-с][1,2,4]триазинид L-аргининия дигидрат формулы обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение для профилактики и лечения Лихорадки Западного Нила. 3 н.п. ф-лы, 2...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002536874
Дата охранного документа: 27.12.2014
27.12.2014
№216.013.16ef

4-(2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-a]пиримидин-7(4н)-он - вещество, обладающее противовирусным действием, способ его получения и применение против возбудителя лихорадки западного нила

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 4-((2-гидроксиэтокси)метил)-5-метил-2-метилмеркапто-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7(4H)-ону, имеющему формулу (I). Также изобретение относится к способу его получения и его применению при лечении лихорадки Западного Нила....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002537295
Дата охранного документа: 27.12.2014
27.02.2015
№216.013.2e4c

Применение 2-морфолино-5-фенил-6н-1,3,4-тиадизин, гидробромида в качестве средства, изменяющего суммарную мощность спектра вариабельности сердечного ритма и обладающего антибрадикардическими свойствами

Изобретение относится к области профилактической медицины, отдельных специальных разделов клинической медицины и к области биологически активных соединений. Предложено применение гидробромида 2-морфолино-5-фенил-6H-1,3,4-тиадизина в качестве средства, изменяющего суммарную мощность спектра...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002543320
Дата охранного документа: 27.02.2015
27.03.2015
№216.013.3696

Противотуберкулезное лекарственное средство: композиция имидазо[1,2-b]тетразина с пиразинамидом

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002545458
Дата охранного документа: 27.03.2015
10.04.2015
№216.013.39db

Способ лечения онкологических опухолевых заболеваний

Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно - направленной доставке лекарственных средств в живом организме. Задачей предлагаемого изобретения является упрощение адресной доставки лекарственного средства в онкологическую опухоль и повышения локальности доставки лекарств в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002546299
Дата охранного документа: 10.04.2015
10.04.2015
№216.013.3acc

Способ профилактики гриппа путем сочетанного применения интерферона гамма и инактивированной противогриппозной вакцины

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для профилактики гриппа. Для этого совместно однократно вводят цитокин, в качестве которого используют интерферон гамма, и инактивированную противогриппозную вакцину. Интерферон гамма вводят внутримышечно или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002546540
Дата охранного документа: 10.04.2015
10.04.2015
№216.013.3fdb

Азолоазиниевые соли фторхинолонов, обладающие антибактериальным и противовирусным действием

Изобретение относится к азолоазиниевым солям соединений фторхинолонового ряда формул 4а-в, 5а-в, 7а-б и 8а-б, обладающим антибактериальным и противовирусным свойствами. Заявленные соединения могут быть использованы для создания лекарственного средства для экстренной профилактики и лечения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002547835
Дата охранного документа: 10.04.2015
10.04.2015
№216.013.3fe4

Способ получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина

Изобретение относится к способу получения 5-(гет)арил-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидина, представленного общей формулой (I): где X=O или S, Ar=3-нитрофенил или 2-тиенил. Описанный способ состоит в том, что на первой стадии получают 5-бром-4-(2-тиенил)-2-(тио)морфолилпиримидин...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002547844
Дата охранного документа: 10.04.2015
+ добавить свой РИД