×
25.08.2017
217.015.a56e

НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ НПВС И ЦИКЛОДЕКСТРИН

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002607592
Дата охранного документа
10.01.2017
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к медицине и заключается в жидкой композиции для лечения боли в горле, включающей 1-5% мас./об. флурбипрофена; 5-10% мас./об. циклодекстрина; до 5% мас./об. буферных агентов и 80-90% мас./об. воды. Технический результат заключается в физически чистом и химически стабильном растворе флурбипрофена достаточной концентрации, раствор не имеет нежелательного вкуса и не содержит спирта в качестве вспомогательного растворителя. 20 з.п. ф-лы, 5 пр., 2 табл., 5 ил.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в виде спрея/аэрозоля, которая может применяться для доставки горьких веществ, таких как НПВС. В частности, настоящее изобретение относится к спрею на основе флурбипрофена.

Флурбипрофен является представителем группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) производных фенилалкановой кислоты, применяемых для лечения воспаления и боли. Он в основном применяется для лечения ревматоидного артрита из-за его противовоспалительного действия.

Флурбипрофен является очень плохорастворимым в водном растворе с низким значением pH, и его растворимость увеличивается незначительно при увеличении значения pH. Флурбипрофен имеет различную растворимость в разных органических растворителях. Были разработаны различные формы и способы применения флурбипрофена, такие как пастилки для рассасывания флурбипрофена, применяемые для лечения боли в горле. Также были разработаны средства для полоскания рта, содержащие флурбипрофен; а также спреи для рта, которые доставляют небольшое (<0,5% по объему) количество активного вещества.

Флурбипрофен известен тем, что вызывает ощущение жжения в щечной полости (во рту). Подобное жжение, вызванное флурбипрофеном, крайне неприятно и вызывает раздражающее ощущение покалывания зева, а также кашель, отрыжку, ощущение щекотки или раздражение в зависимости от концентрации флурбипрофена. Желательно уменьшить это «жжение» у флурбипрофенсодержащих препаратов, и были предприняты многочисленные попытки в этой области. Например, были предприняты значительные усилия для разработки вкусовых добавок, которые маскируют жжение при помощи различных вкусов. Отсутствие вкусовых рецепторов на зеве и неэффективность вкусовых добавок для предотвращения жжения являются подтверждением того, что необходимым для рассмотрения вопросом является раздражающий эффект флурбипрофена по отношению к болевым рецепторам зева.

Циклодекстрины представляют собой группу соединений, которые являются сахаридными полимерами. Эти производные сахаров образуются из различного числа сахаров, связанных вместе с образованием циклического олигосахарида. Как можно видеть ниже α-ЦД содержит 6-членное сахарное кольцо, в то время β-ЦД и γ-ЦД содержат 7- и 8-членное сахарное кольцо, соответственно. Циклодекстрины получают из крахмала при помощи ферментативного превращения. Циклическая структура придает молекуле циклодекстрина большую площадь поверхности, а также позволяет другим меньшим по размеру молекулам проникать в нее, образуя комплекс включения; это обеспечивает бесконечный потенциал для применения циклодекстринов.

Способность циклодекстринов образовывать комплексы при «инкапсулировании» других молекул имеет множество применений, например, в системах для доставки лекарственных средств.

Настоящее изобретение обеспечивает существенно более высокую концентрацию НПВС на объем жидкости, чем композиции, которые доступны на данный момент.

В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения обеспечивается жидкая композиция, содержащая водный раствор НПВС и одного или более циклодекстринов.

Как правило, НПВС выбирают из группы, включающей ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, диклофенак, напроксен. Предпочтительно НПВС может быть выбрано из кетопрофена или флурбипрофена. Наиболее предпочтительное НПВС представляет собой флурбипрофен.

Циклодекстрин может быть выбран из α, β, γ-циклодекстрина и его производных. Циклодекстрины, применяемые в настоящем изобретении, включают природные циклодекстрины и их производные, включая алкилированные и гидроксиалкилированные производные, и разветвленные циклодекстриновые производные, имеющие сахарные группы, представляют особый интерес. В контексте данного документа особенно эффективными являются гидроксиэтиловые, гидроксипропиловые (включая 2- и 3-гидроксипропиловые) и дигидроксипропиловые эфиры, их соответствующие смешанные эфиры, а также смешанные эфиры с метильной или этильной группами, такие как метилгидроксиэтиловые, этилгидроксиэтиловые и этилгидроксипропиловые эфиры α, β, γ-циклодекстрина. Специфические производные циклодекстрина для применения в контексте данного документа включают метил-α-циклодекстрин, гидроксиэтил-α-циклодекстрин, гидроксипропил-α-циклодекстрин, дигидроксипропил-α-циклодекстрин, метил-β-циклодекстрин, гидроксиэтил-β-циклодекстрин, гидроксипропил-β-циклодекстрин, дигидроксипропил-β-циклодекстрин, метил-γ циклодекстрин, гидроксиэтил-γ циклодекстрин, гидроксипропил-γ-циклодекстрин и дигидроксипропил-γ-циклодекстрин.

Соотношение НПВС и циклодекстрина находится между 1:0,5 и 1:1,5. Соотношение может быть между 1:0,7 и 1:1. Предпочтительное соотношение составляет 1:0,87. Во избежание неопределенности, соотношения для НПВС и циклодекстрина представляют собой молярные соотношения.

Композиция включает НПВС на уровне не менее 1% по объему. Композиция может содержать 1-5% по объему. Данная композиция предпочтительно содержит не более чем 3,2% НПВС. Данная композиция может содержать наиболее предпочтительное количество НПВС, которое составляет 1,6% по объему. В другом варианте осуществления предпочтительное количество НПВС составляет 3,13%.

Как правило, композиция содержит буфер. Термин «буфер» относится к фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу, которое помогает поддерживать pH раствора в пределах определенного диапазона буферной системы. Буфер представлен, например, в концентрации в диапазоне от около 0,03% до около 5,0% по объему или от около 0,1% до около 2,0% по объему. Неограничивающие показательные примеры фармацевтически приемлемых буферных агентов включают фосфаты, аскорбаты, ацетаты, цитраты, тартраты, лактаты, сукцинаты, аминокислоты и малеаты. В частности, предпочтительными буферами являются гидроортофосфат динатрия, лимонная кислота или их комбинации.

pH композиции в предпочтительных вариантах осуществления составляет в основном от около 6 до около 9. Как правило, pH жидкой композиции составляет около 7,4. В ином случае, pH жидкой композиции может быть выбран из следующих диапазонов: от 6,5 до 8,5; от 7,0 до 8,0 и от 7,2 до 7,6.

Композиция также может содержать загуститель, такой как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза.

Также могут присутствовать незначительные количества других ингредиентов, таких как регуляторы pH (например, основание, такое как NaOH), эмульгаторы или диспергирующие агенты, консерванты, подсластители и ароматизаторы.

Предпочтительная композиция в соответствии с настоящим изобретением включает:

(a) 1-5% флурбипрофена;

(b) 5-10% одного или более α, β, γ-циклодекстринов и их производных;

(c) до 5% одного или более водных буферов;

(d) 80-90% воды.

Композиция может также включать до 1% одного или более ароматизаторов, до 0,2% подсластителя и до 0,5% консервантов.

Композиция может также включать до 0,5% загустителя.

Композиция может применяться в форме спрея или как составляющая полоскания для горла или полоскания для рта. Наиболее предпочтительной формой является распыляемая жидкость.

В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения обеспечивается применение фармацевтической композиции, как описано в первом аспекте изобретения для лечения боли в горле.

В соответствии с третьим аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ лечения боли в горле с применением композиции, как описано в первом аспекте изобретения.

В соответствии с четвертым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ уменьшения раздражения или жжения, связанного с флурбипрофеном, включающий введение человеку композиции в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

В соответствии с пятым аспектом настоящего изобретения обеспечивается способ улучшения стабильности флурбипрофена, когда он находится в растворе, когда раствор включает соединения, имеющие гидроксильную группу, которые не выступают в качестве растворителя, и когда способ включает этап смешивания флурбипрофена с циклодекстрином до добавления соединений, имеющих гидроксильную группу.

Как правило, раствор, содержащий флурбипрофен, является водным раствором.

Как правило, способ применяется для получения композиции в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

Сейчас настоящее изобретение будет проиллюстрировано на примере следующих вариантов осуществления, в которых:

Фигура 1 показывает α, β, γ -циклодекстрин;

Фигура 2 показывает минимальное значение pH, требуемое для достижения чистоты раствора для различных соотношений бета-циклодекстрин:флурбипрофен при концентрации флурбипрофена 14,58 мг/мл;

Фигура 3 показывает минимальное значение pH, требуемое для достижения чистоты раствора для различных соотношений бета-циклодекстрин:флурбипрофен при концентрации флурбипрофена 31,25 мг/мл;

Фигура 4 показывает исследования по разложению на примере 4 настоящего изобретения; и

Фигура 5 показывает исследования по разложению на примере 5 настоящего изобретения.

Пример 1

1,683 г флурбипрофена и 6,265 г бета-циклодекстрина (БЦД) взвешивали в 100 мл мерной колбе. В данную мерную колбу добавляли 50 мл буферного раствора с pH 7,4 и взбалтывали для получения суспензии и смачивания БЦД и флурбипрофена. 1 M NaOH (водный) добавляли по каплям при энергичном перемешивании до полного растворения флурбипрофена и бета-циклодекстрина. Для растворения БЦД и флурбипрофена требовалось 6 мл раствора NaOH. Раствор был доведен до 100 мл очищенной водой и хорошо перемешивался. Раствор был чистым и бесцветным. pH измерялся и оказался равным точно pH 7,40.

Дополнительные примеры были приготовлены таким же образом. Детали этих композиций приведены ниже.

Фигура 2 показывает минимальное значение pH, требуемое для достижения чистоты раствора для разных соотношений бета-циклодекстрин:флурбипрофен и эффект варьирования соотношения БЦД к флурбипрофену на минимальное требуемое значение pH, как результат постепенного добавления 1M NaOH для получения чистоты. Требуемое значение pH остается высоким до соотношения около 0,75:1, в точке которого наблюдается падение порогового значения pH до достижения соотношения равного 1:1. Центр падения наблюдается при соотношении в 0,87:1 БЦД:флурбипрофен. Концентрация флурбипрофена зафиксирована на значении 8,75 мг на 600 мкл.

Фигура 3 показывает изменение требуемого минимального значения pH, наблюдаемого при более высокой концентрации флурбипрофена. В центре фигуры наблюдается падение порогового значения pH при соотношениях БЦД:флурбипрофен от 0,95:1 до 1,05:1.

Фигуры 4 и 5 показывали улучшение стабильности композиций примеров 2 и 4 настоящего изобретения. Существенного разложения флурбипрофена не было обнаружено вплоть до 52 недель даже при 40°С/75%ОВ. Результаты приведены ниже в таблице. Исследуемые композиции, которые содержали этанол, подвергались разложению со значениями от 10% до 14% в течение 2 недель.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что оно предоставляет физически чистый и химически стабильный раствор флурбипрофена достаточной концентрации для применения в виде продукта для распыления в горло, при помощи которого клинически оптимальная доза активного фармацевтического вещества может быть доставлена/отмерена при помощи насоса или распыляющего механизма в малом объеме (концентрированного) раствора, совместно со способом получения. Такой раствор не имеет нежелательного вкуса, связанного с композициями, который ощущается при более высоких pH, например выше pH 8.

Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что оно не требует применения спирта в качестве вспомогательного растворителя, таким образом, приводя к композиции с улучшенной стабильностью. Наличие спирта в композиции, содержащей НПВС с карбоксильной кислотной группой, приводит к получению соответствующего эфира. Композиции настоящего изобретения действительно проявляют неожиданную стабильность в присутствии других гидроксилсодержащих соединений, которые не являются растворителями. Например, система ароматизаторов, применяемая в примерных вариантах осуществления, не приводит к более высоким уровням разложения флурбипрофена.

Другие модификации и улучшения могут быть сделаны, не выходя за рамки изобретения, раскрытого в этом документе.


НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ НПВС И ЦИКЛОДЕКСТРИН
НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ НПВС И ЦИКЛОДЕКСТРИН
НОВАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ВКЛЮЧАЮЩАЯ НПВС И ЦИКЛОДЕКСТРИН
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-3 of 3 items.
27.07.2014
№216.012.e5e2

Композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество

Изобретение относится к композиции для лечения боли в горле в форме таблетки для рассасывания. Заявленная композиция содержит эндотермическое охлаждающее вещество, представляющее собой ксилит, в количестве 1-10% масс./масс. и активное вещество, которое содержит ментол и 2,4-дихлорбензиловый...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524640
Дата охранного документа: 27.07.2014
10.04.2015
№216.013.377b

Композиции для ухода за кожей

Изобретение относится к косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для ухода за кожей, пригодную для местного нанесения на кожу, где указанная композиция содержит салициловую кислоту или ее соль в сочетании с глицирризиновой кислотой, или ее солью или ее производным,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002545691
Дата охранного документа: 10.04.2015
25.08.2017
№217.015.c4ac

Трансдермальная система, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство

Изобретение относится к медицине. Описана трансдермальная система, включающая адгезивный слой, составленный из трансдермального препарата на подложке, причем трансдермальный препарат включает a) от 10 до 40 мас.% неводного материала основы на основании общей массы трансдермального препарата, b)...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002618413
Дата охранного документа: 03.05.2017
Showing 1-3 of 3 items.
27.07.2014
№216.012.e5e2

Композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество

Изобретение относится к композиции для лечения боли в горле в форме таблетки для рассасывания. Заявленная композиция содержит эндотермическое охлаждающее вещество, представляющее собой ксилит, в количестве 1-10% масс./масс. и активное вещество, которое содержит ментол и 2,4-дихлорбензиловый...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524640
Дата охранного документа: 27.07.2014
10.04.2015
№216.013.377b

Композиции для ухода за кожей

Изобретение относится к косметологии и дерматологии и представляет собой композицию для ухода за кожей, пригодную для местного нанесения на кожу, где указанная композиция содержит салициловую кислоту или ее соль в сочетании с глицирризиновой кислотой, или ее солью или ее производным,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002545691
Дата охранного документа: 10.04.2015
25.08.2017
№217.015.c4ac

Трансдермальная система, содержащая нестероидное противовоспалительное лекарственное средство

Изобретение относится к медицине. Описана трансдермальная система, включающая адгезивный слой, составленный из трансдермального препарата на подложке, причем трансдермальный препарат включает a) от 10 до 40 мас.% неводного материала основы на основании общей массы трансдермального препарата, b)...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002618413
Дата охранного документа: 03.05.2017
+ добавить свой РИД