25.08.2017
217.015.9ccd

СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к медицине, офтальмологии, эндокринологии, кардиологии, ранней диагностике ретинопатии (ДР) у больных с сочетанным течением сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и гипертонической болезни (ГБ). Проводят оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной зоны (МЗ) сетчатки, определяют объем толщины сетчатки в 9 секторах: в центральной ямке, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон. Затем выявляют изменение порогов чувствительности МЗ методом фундус-микропериметрии MAIA путем предъявления световых стимулов в область центральной ямки и в 3 и 5 мм вокруг нее. Определяют уровень гликированного гемоглобина в плазме крови больного по стандартной методике, показатели уровней прекалликреина и калликреина, а также активность эластазы из нейтрофилов (НЭ) в образцах слезной жидкости (СЖ) посредством фотометрического метода с использованием хромогенных субстратов. Измеряют систолическое и диастолическое артериальное давление больного (САД и ДАД). На основании полученных данных по математическим расчетам, согласно формуле изобретения, вычисляют соответствующие критерии: R, характеризующего выраженность увеличения толщины объема отека по толщине сетчатки в упомянутых 9 секторах МЗ; R, характеризующего степень изменения порогов чувствительности МЗ с учетом интенсивности светового стимула; D, характеризующего уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови; D, характеризующего уровень прекалликреина в СЖ; D, характеризующего уровень калликреина в СЖ; D, характеризующего уровень НЭ в СЖ; D, характеризующего уровень САД; D, характеризующего уровень ДАД. Затем рассчитывают значение критерия D по формуле
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к медицине, офтальмологии, эндокринологии, кардиологии и предназначено для ранней диагностики ретинопатии у больных с сочетанным течением сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) и гипертонической болезни (ГБ), то есть при синестопатии с выраженными метаболическими и гемодинамическими сдвигами, что модифицирует компенсаторно-адаптивные реакции протеолитических систем организма. Предлагаемый способ полиинформативен, что оправдано с учетом многофакторного патогенеза развития микрососудистой патологии при СД 2 типа и сопутствующей ГБ.

Наиболее значимой и распространенной причиной снижения зрения при сахарном диабете (СД) является диабетическая ретинопатия. При сочетанном течении СД 2 типа и ГБ на орган зрения оказывают повреждающее действие и гипергликемия, и артериальная гипертензия (АГ), что повышает риск потери зрения в 25 раз. Таким образом вопрос ранней диагностики диабетической ретинопатии (ДР) у больных с сочетанным течением СД 2 типа и ГБ имеет огромное медико-социальное значение, так как позволяет начать своевременную терапию и предотвратить инвалидизирующие осложнения ДР.

СД 2 типа и ГБ имеют общие патогенетические звенья развития сосудистого поражения. Наиболее ранним патоморфологическим признаком является дисфункция эндотелия (ДЭ) сосудов, дегенерация и гибель перицитов, выстилающих внутренний слой сосудов. Это приводит к ослаблению тонуса сосудистой стенки с формированием микроаневризм, при разрыве которых возникают интраретинальные кровоизлияния. Появляются и прогрессируют признаки окклюзии мелких сосудов сетчатки с неизбежным развитием ишемии сетчатки - неперфузируемых зон, что приводит к формированию неоваскулярных сосудов с развитием грозных осложнений ДР. Увеличение толщины сетчатки является признаком развития макулярного отека. Это наиболее неблагоприятный вариант ДР, который приводит к потере зрения.

В основе целостной работы системы кровообращения лежит баланс регуляторных субстанций, определяющих функции эндотелия и тонус сосудов. Среди них важнейшими являются факторы протеолитической калликреинкининовой системы (ККС) - кинины, которые в физиологических концентрациях участвуют в формировании компенсаторно-приспособительных механизмов и оказывают непосредственное влияние на тонус и проницаемость сосудистой стенки. Активация ККС происходит при действии на организм различных повреждающих факторов, в том числе при ишемии. Высокие концентрации калликреина (К) и снижение его предшественника - прекалликреина (ПК), в биологических средах отражают начало деструктивного процесса, когда из системы саногенеза и адаптации ККС становится фактором повреждения.

В результате местных повреждающих воздействий развивается воспаление. В его развитии определенную роль играет увеличение содержания кининов, которые через изменение сосудистой реакции оказывают влияние на интенсивность и характер воспаления. Есть основания полагать, что гранулоцитарная эластаза из полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЯЛ), гидролизующая кроме эластатина, целый спектр различных белков, в том числе многие белки плазмы крови, при секреции в кровоток может нарушать регуляторные механизмы протеолитических систем плазмы крови, ответственных за процессы адаптации и защиты.

Нарушение функций этих систем приводит к тяжелым патологическим состояниям, таким как тромбозы, тромбогеморрагии, а также диссеминированному внутрисосудистому свертыванию (ДВС). Поэтому определение активности компонентов ККС и эластазы ПМЯЛ в биологических средах и взаимосвязь их с морфофункциональным состоянием сетчатки является важным показателем гемодинамических изменений, интенсивности процессов активации и дегрануляции ПМЯЛ, степени развития воспалительной реакции и высокого риска развития тромбогеморрагических нарушений на фоне срыва компенсаторно-адаптивных возможностей организма. Высокое значение ЛЭ может служить биохимическим маркером снижения адаптивных возможностей и указывать на неблагоприятный прогноз, связанный с разрушением множества функционально значимых белков.

Большой интерес представляет состояние регионарной гемодинамики у больных СД 2 типа и сопутствующей ГБ, так как часто клиническая картина не соответствует степени выраженности патоморфологических изменений и метаболических нарушений в сетчатке. В связи с этим ДР у больных выявляется на поздних стадиях развития (стадия пролиферации), что требует оптимизации подходов к ранней диагностике.

В настоящее время методом диагностики ишемии сетчатки является флуоресцентная ангиография сетчатки (ФАГ), в ходе которой выявление неконтрастируемых флуоресцеином зон сетчатки позволяет судить о степени выраженности ишемического процесса. Однако в ряде случаев проведение ФАГ не представляется возможным в связи с непрозрачностью оптических сред (катаракта, гемофтальм или его последствия и др.), невозможностью достижения достаточного мидриаза, а также наличием противопоказаний к введению флуоресцеина при ряде заболеваний (бронхиальная астма, тромбофлебит нижних конечностей, недавно перенесенный инфаркт миокарда, аллергические реакции и др.).

Известен способ диагностики поражений сосудов головного мозга при СД (RU 2126648 С1 от 27.02.1999 г.), заключающийся в проведении ФАГ глазного дна с определением времени прохождения флуоресцеина через сосуды хориоидеи и сетчатки. Способ обеспечивает обнаружение стадий ангиопатии на более ранних этапах развития осложнений СД. Однако данный способ не позволяет диагностировать стадии ангиопатии при непрозрачных средах глаза.

Эта задача решается способом (RU 2274419, опубл. 20.04.2006), который заключается в исследовании средней скорости кровотока и индекса резистентности методом ультразвуковой допплерографии. При этом параметры кровотока оценивают в центральной артерии сетчатки и рассчитывают нормализованный резистивно-скоростной показатель (РСП). При значении нормализованного РСП более 0,35 диагностируют пролиферативную стадию ДР, при значении меньше 0,35 непролиферативную стадию ДР.

Известен способ дифференциальной диагностики ранних стадий ДР [RU 2283617 С2, МПК A61B 3/12, A61B 3/14, G01N 33/86, 2006], который включает цифровой анализ состояния сосудов глазного дна по цифровым изображениям глазного дна и исследование в сыворотке и плазме крови больного СД уровня эндотелиальных факторов (оксида азота, молекулы поверхностной адгезии sVCAM, эндотелина, фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена t-PA). С помощью математической модели по цифровым изображениям глазного дна производят расчет неравномерности толщины артериол, амплитуды и частоты колебаний толщины артериол, амплитуды и частоты колебаний трассы венул. Сопоставление полученных математических данных с уровнем эндотелиальных факторов в плазме и сыворотке крови больных СД позволяет объективно диагностировать функциональную, субклиническую и манифестную стадии ДР по классификации Дудниковой Л.К. Способ не предполагает сопоставления диагностических сосудистых параметров с функциональными изменениями центральной зоны сетчатки, которые определяют остроту зрения.

Известен способ динамической калиброметрии ретинальных сосудов [RU 2393755 С2, МПК A61B 3/00, 2006]. Способ заключается в том, что пациенту выполняют спектральную ОКТ с трехмерной реконструкцией исследуемого участка сетчатки. Затем томографический срез позиционируют относительно устойчивых анатомических ориентиров глазного дна - бифуркация сосуда, сосудистый перекрест, край диска зрительного нерва - и измеряют ширину тени сосуда на уровне слоя пигментного эпителия. При повторных исследованиях позиционирование оси скана выполняют по тому же устойчивому ориентиру на глазном дне. Способ позволяет осуществлять неинвазивную калиброметрию ретинальных сосудов, выполнять исследование в динамике, объективно оценивать эффективность проводимой вазоактивной терапии. Однако авторы не ставят перед собой задачи диагностики диабетического макулярного отека и прогнозирования развития ДР и диабетического макулярного отека. Помимо этого, способ не предполагает сопоставления калиброметрических данных с данными о функциональном состоянии сетчатки, данными о компенсации сахарного диабета и об уровне факторов, характеризующих основные звенья патогенеза ДР, в крови или слезной жидкости (СЖ).

В последние годы показано, что СЖ имеет сложный многокомпонентный биохимический состав и отражает характер метаболических процессов в тканях глаза. При офтальмопатологии (увеиты различной этиологии, травмы, ожоги и др.) исследование состава СЖ является таким же важным диагностическим методом, как исследование крови и мочи при соматических заболеваниях (Е.Е. Сомов "Слеза. Физиология, методы исследования, клиника". 1994, стр. 3, 4, 21-25, 62-65).

Предложен способ диагностики ДР (RU 2304786 С1, G01N от 22.04.2005 г., опубл. 27.10.2006), сущность которого заключается в том, что путем биохимических исследований СЖ определяют концентрацию холестерина, активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, в крови определяют концентрацию нитритов, на основании полученных показателей рассчитывают Function 1 и Function 2. Function 1=-3,4+0,29(NO2)+32,5 (холестерин) - 0,97 (каталаза) - 17,28 (СОД) - соответствует значению по оси ординат и Function 2 = -7,14 + 0,17 (NO2) + 37,2 (холестерин) + 2,1 (каталаза) - 3,15 (СОД) - соответствует значению по оси абсцисс на карте для определения типа поражения. При попадании полученной точки на поле 1 карты определяют наличие у пациента непролиферативной стадии ДР без угрозы пролиферации; на поле 2 - непролиферативной стадии ДР с угрозой пролиферации; на поле 3 - пролиферативной стадии ДР в фазе неоваскуляризации. Однако в указанном прототипе диагностика стадий ДР основана только на определении биохимических показателей в СЖ.

Известен способ дифференциальной диагностики ДР у больных с непрозрачными средами глаза при нормогликемии (RU 2020861, опубл. 15.10.1994). Однако в указанном способе диагностика стадий ДР основана только на одном биохимическом показателе - концентрации глюкозы в СЖ, который является довольно нестабильным, даже в течение суток, параметром.

Известным аналогом метода прогнозирования развития диабетической ретинопатии (ДР) является выявление в СЖ антител к S-антигену сетчатки. Согласно данному способу установление в СЖ уровня антител с титром более 1/128 свидетельствует о развитии ДР [Зайцева Н.С., Слепова О.С., Ли Л.С., Дудникова Л.К. К иммунодиагностике диабетической ретинопатии. - Вестник офтальмологии. - 1990, №1, с. 46-49]. Данный способ позволяет прогнозировать лишь вероятность возникновения ДР и не дает возможности предположить риск развития определенной ее стадии.

Известны критерии прогноза развития диабетической ретинопатии по показателям липопероксидации в слезной жидкости больных сахарным диабетом. Если уровень изопропанолрастворимых кетодиенов (КД) и сопряженных триенов (СТ) выше 0,050 ΔЕ278 намглипидов; относительное содержание КД и СТ в изопропанольной фазе выше 0,55 Е278/220; величины активных продуктов тиобарбитуровой кислоты выше 4,4 УЕ/мг белка, то эти пациенты могут быть отнесены к группе риска по развитию ДР [Козлов С.А. Параметры липопероксидации в слезной жидкости как критерии течения и прогноза диабетической ретинопатии. Автореферат диссертации кандидата мед. наук. Чита, 2001 год]. Большая совокупность исследуемых показателей и, как следствие, высокая трудоемкость указанного метода затрудняют его использование в клинических условиях.

Известен способ диагностики ишемии сетчатки при ДР, предложенный Архиповой М.М. и соавт. (RU №2164354, G01N 33/68, 2001 г.). Способ осуществляют путем определения субстрата синтеза оксида азота (NO) - аминокислоты L-аргинина в СЖ больного глаза. При выявлении уровня L-аргинина, равного или ниже 3,5%, диагностируют ишемию сетчатки. К недостаткам данного способа относится неполная его информативность вследствие определения состава СЖ, которая в большей степени участвует в процессах, происходящих в переднем отделе глаза, тогда как ДР - процесс, затрагивающий внутренние структуры глаза (сетчатку).

Известен способ диагностики ишемии сетчатки ДР (RU (11) 2274454 (13) c1, опубл. 20.04.2006), сущность которого заключается в исследовании внутриглазной жидкости, собранной после парацентеза роговицы во время оперативного вмешательства по поводу катаракты либо после иридэктомии во время операции по поводу глаукомы, и определении суммарного уровня конечных метаболитов оксида азота (NO2/NO3); при концентрации NO2/NO3 во внутриглазной жидкости ниже 2 мг/л прогноз течения заболевания оценивают как благоприятный (отсутствие признаков ишемии), а при концентрации NO2/NO3 внутриглазной жидкости, равной или выше 2 мг/л, как неблагоприятный (наличие признаков ишемии). Способ обеспечивает диагностику признаков ишемии сетчатки во время оперативного лечения по поводу катаракты и глаукомы.

Известен способ диагностики неоваскуляризации сетчатки при ДР в ранних стадиях пролиферативной ДР (RU №2263462, 2004, опубл. 10.11.2005), то есть при переходе непролиферативной ДР в пролиферативную стадию. Осуществляют динамическую электроретинографию и вычисляют глиальный индекс Кг. При этом значения индекса рассчитывают по отношению амплитуды b-волны от пика, волны-а до пика волны-b к амплитуде субкомпонента R3 низкочастотной РЭРГ на мелькания с частотой 8-12 Гц. Электроретинографическое обследование больного с вычислением глиального индекса повторяют каждые 2-3 месяца и при снижении Кг на 2,5 единицы и более по сравнению с его увеличенным значением в предыдущем исследовании, диагностируют первые признаки неоваскуляризации сетчатки. Способ позволяет повысить эффективность раннего выявления неоваскуляризации сетчатки при ДР и способствует своевременному назначению лазерного лечения для предотвращения тяжелых осложнений прогрессирующего пролиферативного процесса.

Известен способ диагностики осложнений при пролиферативной ДР у пациентов с непрозрачными оптическими средами глаза [RU 2407428 С1, МПК A61B 5/00, G01N 33/53, 2006]. Способ включает определение в СЖ пациента с пролиферативной стадией и непрозрачными оптическими средами глаза уровней ключевых факторов патогенеза ДР - проангиогенного фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и антиангиогенного фактора, выделенного из пигментного эпителия (PEDF), методом иммуноферментного анализа. При концентрации VEGF, равной или большей 467 пг/мл, и/или концентрации PEDF, равной или меньшей 1,84 нг/мл, диагностируют наличие осложнений пролиферативной ДР (гемофтальм, отслойка сетчатки), что является показанием к эндовитреальному хирургическому вмешательству. Данный способ позволяет установить наличие осложнений пролиферативной ДР при непрозрачности глазных сред и определить показания к эндовитреальному хирургическому вмешательству. Однако он не предназначен для анализа и прогнозирования развития ранних стадий ДР.

Предложен способ прогнозирования прогрессирования ДР и диабетического макулярного отека у больных с СД 2 типа [RU 2520826 С1, МПК A61B 3/06, A61B 3/00, G01N 33/49, 2006]. При этом способе в макулярной зоне сетчатки определяют объем отека с помощью ОКТ, выявляют изменения порогов чувствительности методом фундус-микропериметрии MAIA. Определяют уровень гликированного гемоглобина в плазме крови и уровень фактора роста эндотелия сосудов VEGF в СЖ методом твердофазного иммуноферментного анализа. По результатам на основании корреляционных взаимосвязей рассчитывают Rобщ - интегральный критерий прогрессирования, отражающий характер развития и степень риска прогрессирования ДР и диабетического макулярного отека (ДМО). При значении Rобщ≤0,07 диагностируют непролиферативную стадию и прогнозируют низкий риск прогрессирования ДРП и ДМО. При 0,07<Rобщ<0,18 диагностируют препролиферативную стадию и прогнозируют высокий риск прогрессирования ДРП и ДМО. При 0,18≤Rобщ≤1,0 диагностируют пролиферативную стадию и прогнозируют высокий риск прогрессирования ДРП и ДМО с неблагоприятным прогнозом для зрения. Данный способ нацелен на количественную оценку риска развития и прогрессирования ДР с ДМО при сахарном диабете 2 типа.

Проведенные исследования по патентным и другим научно-техническим источникам информации показали, что предлагаемый способ раннего выявления гемодинамических нарушений в сетчатке и прогнозирования вероятности прогрессирования ДР у больных с сочетанным течением СД 2 типа и ГБ неизвестен и не следует явным образом из научного уровня техники, то есть соответствует критериям «новизна» и «изобретательский уровень». Предлагаемый способ учитывает реальную клиническую практику, которая свидетельствует о высокой частоте сочетания у больных двух социально значимых заболеваний - СД 2 типа и ГБ, при которых риск сосудистых осложнений очень высокий (4 степень риска).

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является обеспечение возможности диагностики морфологических и функциональных нарушений и биохимических сдвигов на субклинической и ранней стадиях развития ДР и прогнозирование возможности прогрессирования ДР при сочетанном поражении сосудов сетчатки у больных, страдающих СД 2 типа и сопутствующей ГБ с учетом компенсаторно-адаптивной состоятельности сосудистой системы.

Сущность изобретения состоит в том, что способ прогнозирования прогрессирования диабетической ретинопатии у больных с СД 2 типа и сопутствующей ГБ характеризуется тем, что больному проводят оптическую когерентную томографию (ОКТ) макулярной зоны сетчатки с помощью томографа и определяют объем толщины сетчатки в секторах: в центральной ямке, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон, затем выявляют изменение порогов чувствительности в 36 точках макулярной зоны методом фундус-микропериметрии MAIA путем предъявления световых стимулов в область центральной ямки и в 3 и 5 мм вокруг нее, определяют уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови больного по стандартной методике, определяют показатели систолического и диастолического артериального давления методом Короткова, уровень калликреина (К), его предшественника прекалликреина (ПК) и эластазы из нейтрофилов (НЭ) в слезной жидкости (фотометрическим методом с использованием хромогенных субстратов), затем проводят анализ и обработку полученных данных, по результатам оптической когерентной томографии: определяют изменение объема толщины сетчатки по сравнению с нормой в каждом секторе сканирования и суммарный объем толщины макулярной зоны сетчатки, по значениям этих показателей определяют критерий R1, который характеризует выраженность объема сетчатки по толщине в секторах сканирования макулярной зоны (RU 2520826 С1, МПК A61B 3/06, A61B 3/00, G01N 33/49), по формуле

,

где

hi - значение толщины сетчатки в i-м секторе сканирования макулярной зоны;

hmin - минимальное значение толщины сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без центрального и крайнего секторов;

hmax - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования;

по результатам данных фундус-микропериметрии MAIA: определяют значение критерия R2, который определяет степень изменения порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки с учетом интенсивности светового стимула по формуле

,

где

Ii - интенсивность светового стимула в каждой из 36 точек, дБ;

Imin - минимальная интенсивность светового стимула, дБ;

Imax - максимальная интенсивность светового стимула, дБ;

по установленному в плазме крови уровню гликированного гемоглобина определяют значение критерия D3, характеризующего уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови, по формуле

,

где

HbA1c - уровень гликированного гемоглобина в плазме крови больного, %;

HbA1cmax - верхняя граница уровня гликированного гемоглобина, %;

с целью совершенствования ранней диагностики ДР у больных с сочетанным течением СД 2 типа и ГБ и оптимизацией прогнозирования прогрессирования поражения органа зрения при данной патологии, дополнительно определяем критерий D4-8 по результатам определения соответственно прекалликреина, калликреина, эластазы из нейтрофилов, уровней систолического и диастолического артериального давления;

по установленному уровню прекалликреина (ПК) в СЖ определяют значение критерия D4, который характеризует уровень ПК в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ, по формуле

,

где

ПК - значение уровня прекалликреина, мЕ/мл;

ПКсредн - среднее значение уровня прекалликреина, мЕ/мл;

по установленному уровню калликреина (К) в СЖ определяют значение критерия D5, который характеризует уровень К в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ, по формуле

,

где

К - значение уровня калликреина, мЕ/мл;

Кmax - максимальное значение уровня калликреина, мЕ/мл;

по установленному уровню эластазы из нейтрофилов (НЭ) в СЖ определяют значение критерия D6, который характеризует уровень НЭ в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ, по формуле

,

где

НЭ - значение уровня НЭ, мЕ/мл;

НЭmax - максимальное значение уровня НЭ, мЕ/мл;

по установленному уровню систолического артериального давления определяют значение критерия D7, который характеризует уровень систолического артериального давления (САД) при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст., по формуле

,

где

120 - нормальное значение систолического артериального давления, мм рт.ст.;

САД - систолическое артериальное давление больного, мм рт.ст.;

по установленному уровню диастолического артериального давления определяют значение критерия D8, который характеризует уровень диастолического артериального давления при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст., по формуле

,

где

40 - разница между нормальным и систолическим и диастолическим артериальным давлением (пульсовое давление), мм рт.ст.;

САД-ДАД - разница между систолическим и диастолическим артериальным давлением больного, мм рт.ст.;

затем на основании корреляционных взаимосвязей критериев R1-D8 рассчитывают значение критерия прогрессирования DРДГ - обобщенного критерия, который учитывает сочетанное воздействие всех факторов, описанных в раннее введенных критериях, по формуле

,

где

- R1 - значение критерия, который характеризует выраженность объема сетчатки по толщине в секторах сканирования макулярной зоны;

- R2 - значение критерия, который определяет степень изменения порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки с учетом интенсивности светового стимула;

- D3 - значение критерия, который характеризует уровень HbA1c в плазме крови;

- D4 - значение критерия, который характеризует уровень ПК в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

- D5 - значение критерия, который характеризует уровень К в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

- D6 - значение критерия, который характеризует уровень НЭ в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

- D7 - значение критерия, который характеризует уровень систолического артериального давления (САД) при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст.;

- D8 - значение критерия, который характеризует уровень диастолического артериального давления при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст.;

при значении 1,75≥DРДГ>1,72 - доклиническая стадия развития ДР, выявляемая периметрически и томографически; при значении 1,72≥DРДГ>1,67 - непролиферативная стадия ДР, риск прогрессирования низкий; при значении 1,67≥DРДГ>1,63 - непролиферативная стадия ДР, риск прогрессирования высокий с неблагоприятным клиническим прогнозом для зрения.

Способ является высокоинформативным и эффективным.

Способ предоставляет возможность количественно оценить морфофункциональное состояние и компенсаторно-адаптивные возможности сетчатки, что необходимо для ранней диагностики доклинической и непролиферативной стадий ДР, разработки адекватной тактики ведения, своевременного проведения лечения, направленного на первичную профилактику развития ДР и вторичную профилактику неоваскулярных осложнений ДР.

Авторами впервые предложен способ мультифакторной диагностики, позволяющий с использованием ОКТ и MAIA дать объективную характеристику функционального состояния сетчатки и локализовать изменения в различных ее слоях и отделах, а также определить активность компонентов ККС и эластазы из нейтрофилов, позволяющих судить о сосудистых нарушениях и выраженности воспаления, от чего зависит точность раннего выявления ДР. Наряду с этим, биохимические исследования активности ПМЯЛ позволяют судить о сосудистых нарушениях и выраженности воспаления, которое отражает лейкоцит-эндотелиальные взаимодействия. Способ позволяет сформировать комплексную морфофункциональную и биохимическую характеристику ДР у больных с сочетанным течением СД 2 типа и ГБ, что необходимо для ранней диагностики доклинической стадии, определения клинического прогноза и проведения адекватного лечения, направленного на предупреждение диабетических изменений на глазном дне, снижение риска прогрессирования ДР, сохранения и повышения остроты зрения и обеспечения высокого качества жизни у больных с данной тяжелой сочетанной сосудистой патологией этого микрососудистого поражения сетчатки, определения клинического прогноза у данной категории больных, у которых риск сосудистых осложнений очень высокий (4 степень риска).

Технический результат достигается за счет того, что на основании сопоставления морфологических (толщины сетчатки по данным оптической когерентной томографии), клинико-функциональных (пороги световой чувствительности сетчатки по данным фундус-микропериметрии MAIA), биохимических данных, уровня гликированного гемоглобина в плазме крови, данных об уровне артериального давления и данных об уровне активности в слезной жидкости компонентов калликреин-кининовой системы (прекалликреин, калликреин) и эластазы из нейтрофилов, характеризующих узловые звенья патогенеза ДР, и расчетных формул авторами разработана система количественно-качественной оценки структур глазного дна и предложены диагностические критерии:

R1 - критерий, который характеризует выраженность объема сетчатки по толщине в секторах сканирования макулярной зоны;

R2 - критерий, который определяет степень изменения порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки с учетом интенсивности светового стимула;

D3 - критерий, который характеризует уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови;

D4 - критерий, который характеризует уровень ПК в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

D5, - критерий, который характеризует уровень К в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

Д6 - критерий, который характеризует уровень НЭ в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

D7 - критерий, который характеризует уровень систолического артериального давления (САД) при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст.;

D8 - значение критерия, который характеризует уровень диастолического артериального давления при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст.;

DРДГ - обобщенный критерий, который учитывает сочетанное воздействие всех факторов.

Способ осуществляется следующим способом.

Больным с СД 2 типа и сопутствующей ГБ, у которых во время стандартного офтальмологического обследования на глазном дне не были выявлены изменения, соответствующие ранней стадии ДР (доклиническая стадия), или были выявлены начальные проявления ДР (непролиферативная ДР), с целью обнаружения морфологических изменений, связанных с этими заболеваниями, при помощи томографа RTVue-100 (Optovue, США) выполняют оптическую когерентную томографию сетчатки и определяют в соответствии с функциональными возможностями этого томографа толщины сетчатки в 9 зонах макулярной области: в центральной ямке, а также в 3 и 5 мм с носовой, височной, верхней и нижней сторон от нее (фиг. 1).

Затем проводят фундус-микропериметрию MAIA: предъявление световых стимулов в область центральной ямки, в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон (фиг. 2), при идентификации которых пациент нажимает кнопку на пульте. По интенсивности стимула (I), выраженной в децибелах, прибор автоматически определяет пороговую чувствительность в 36 точках макулярной зоны: в центральной ямке (0 мм), в 3 и 5 мм от нее с носовой, височной, верхней и нижней сторон (фиг. 2). Авторами при осуществлении данного способа был использован фундус-микропериметр MAIA (Macular integrity assessment, CenterVueSpa, Италия).

При проведении лабораторных анализов в плазме крови больного по известной методике (см., например, Камышников B.C. и др. Методы клинических лабораторных исследований. М.: «МЕДпресс-информ», 2013. - 543 с.) определяют уровень гликированного гемоглобина.

В амбулаторных условиях у больного пипеткой выполняют забор слезной жидкости. Полученные образцы слезной жидкости немедленно замораживают при температуре -20°С. В размороженных образцах слезной жидкости определяют уровень активности прекалликреина, калликреина и эластазы из нейтрофилов, определяя фотометрическим методом с использованием хромогенных субстратов (см., например, Яровая Г.А., Соловьева Н.И., Нешкова Е.А., Блохина Т.Б., Ершикова Ю.Е. // Оценка активности протеиназ. Методические рекомендации. 2005 г. - 13 с.).

Затем проводят обработку и анализ полученных данных.

Начинают с результатов оптической когерентной томографии. При ДР за счет повышения проницаемости сосудов происходит увеличение толщины сетчатки. Определяют значение критерия R1, который характеризует выраженность объема сетчатки по толщине в секторах сканирования макулярной зоны, по формуле

,

где

hi - значение толщины сетчатки в i-м секторе сканирования макулярной зоны;

hmin - минимальное значение толщины сетчатки в одном из секторов сканирования макулярной зоны без центрального и крайнего секторов;

hmax - максимальное значение толщины сетчатки, измеренной в секторах сканирования.

Затем проводят анализ данных фундус-микропериметрии MAIA. Прибор измеряет пороговую световую чувствительность макулярной зоны сетчатки, и полученные данные преобразуются фундус-микропериметром MAIA по интенсивности предъявляемых световых стимулов. Получают значение интенсивности в каждой из 36 точек (Ii, дБ). У здорового человека, по данным фундус-микропериметрии MAIA, диапазон воспринимаемой интенсивности составляет 26-36 дБ (фиг. 3, гистограмма). На доклинической стадии, когда отсутствуют диабетические проявления на глазном дне, уже имеется снижение интенсивности предъявляемых стимулов, а на непролиферативной стадии ДР имеют более выраженный характер, что соответствует большей толщине сетчатки (фиг. 3).

По результатам данных фундус-микропериметрии MAIA определяют значение критерия R2, который определяет степень изменения порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки с учетом интенсивности светового стимула, по формуле

,

где

Ii - интенсивность светового стимула в каждой из 36 точек, дБ;

Imin - минимальная интенсивность светового стимула, дБ;

Imax - максимальная интенсивность светового стимула, дБ;

по установленному в плазме крови уровню гликированного гемоглобина определяют значение критерия D3, характеризующего уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) в плазме крови, по формуле:

,

где

HbA1c - уровень гликированный гемоглобина в плазме крови больного, %;

HbA1cmax - верхняя граница уровня гликированного гемоглобина, %;

по установленному уровню ПК в СЖ определяют значение критерия D4, который характеризует уровень ПК в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ, по формуле

,

где

ПК - значение уровня прекалликреина, мЕ/мл;

ПКсредн - среднее значение уровня прекалликреина, мЕ/мл;

по установленному уровню К в СЖ определяют значение критерия D5, который характеризует уровень К в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ, по формуле

,

где

К - значение уровня калликреина, мЕ/мл;

Кmax - максимальное значение уровня калликреина, мЕ/мл;

по установленному уровню НЭ в СЖ определяют значение критерия D6, который характеризует уровень НЭ в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ, по формуле

,

где

НЭ - значение уровня НЭ, мЕ/мл;

НЭmax - максимальное значение уровня НЭ, мЕ/мл;

по установленному уровню систолического артериального давления определяют значение критерия D7, который характеризует уровень систолического артериального давления (САД) при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст., по формуле

,

где

120 - нормальное значение систолического артериального давления, мм рт.ст.;

САД - систолическое артериальное давление больного, мм рт.ст.;

по установленному уровню диастолического артериального давления определяют значение критерия D8, который характеризует уровень диастолического артериального давления при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст., по формуле

,

где

40 - разница между нормальными систолическим и диастолическим артериальным давлением (пульсовое давление), мм рт.ст.;

САД-ДАД - разница между систолическим и диастолическим артериальным давлением больного, мм рт.ст.;

затем на основании корреляционных взаимосвязей критериев R1-D8 рассчитывают значение критерия прогрессирования DРДГ - обобщенного критерия DРДГ, который учитывает сочетанное воздействие всех факторов, описанных в раннее введенных критериях, по формуле:

,

где

- R1 - значение критерия, который характеризует выраженность объема сетчатки по толщине в секторах сканирования макулярной зоны;

- R2 - значение критерия, который определяет степень изменения порогов чувствительности макулярной зоны сетчатки с учетом интенсивности светового стимула;

- D3 - значение критерия, который характеризует уровень HbA1c в плазме крови;

- D4 - значение критерия, который характеризует уровень ПК в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

- D5 - значение критерия, который характеризует уровень К в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

- D6 - значение критерия, который характеризует уровень НЭ в СЖ и отражает морфологическое и функциональное состояние сетчатки у больных с сочетанной патологией СД 2 типа и ГБ;

- D7 - значение критерия, который характеризует уровень систолического артериального давления (САД) при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст.;

- D8 - значение критерия, который характеризует уровень диастолического артериального давления при условно принятом нормальном давлении 120/80 мм рт.ст.;

- введем экспертную оценку (ЭО) каждого больного по объективному критерию толщины сетчатки, по данным оптической когерентной томографии (критерий R1), основываясь на первичных измерениях и субъективных представлениях о состоянии больного. Для этого строим линию регрессии между случайными значениями ЭО и критерием R1 (фиг. 4).

Видно, что на графике можно выделить 3 области со следующими интервалами R1 и ЭО и уравнениями регрессии между ними:

I) R1 (0,61; 0,75), ЭО (0,1; 0,7), R1 = -0,1367ЭО+0,7291:

больные с СД 2 типа и ГБ и нормальной толщиной сетчатки;

II) R1 (0,54; 0,61), ЭО (0,7; 1,6), R1 = -0,0351ЭО+0,605:

больные с СД 2 типа и ГБ с показателями толщины сетчатки, незначительно превышающие норму;

III) R1 (0,44; 0,54), ЭО (1,6; 2,2), R1= -0,170230+0,8189:

больные с СД 2 типа и ГБ с клинически значимым увеличением толщины сетчатки;

- построим линию регрессии между случайной величиной R2 и ЭО (фиг. 5),

видно, что на графике можно выделить 3 области со следующими интервалами R2 и ЭО и уравнениями регрессии между ними:

I) R2 (0,60; 0,73), ЭО (0,1; 0,8), R2= -0,1998ЭО+0,7621 (фиг. 6):

больные с СД и ГБ и нормальной светочувствительностью сетчатки по гистограмме (по оценочной шкале фундус-микропериметрии MAIA):

II) R2 (0,50; 0,60), ЭО (0,8; 1,7), R2= -0,1043ЭО+0,6853 (фиг. 7):

больные с ДР и ГБ с субнормальными показателями светочувствительности сетчатки по гистограмме (по оценочной шкале фундус-микропериметрии MAIA):

III) R2 (0,42; 0,50), ЭО (1,7; 2,5), R2= -0,0622ЭО+0,5853 (фиг. 8):

больные с ДР и ГБ с анормальными показателями светочувствительности сетчатки по гистограмме (по оценочной шкале фундус-микропериметрии MAIA);

- построим линию регрессии DРДГ и ЭО (фиг. 9):

I) ЭО (0,1; 0,7), RРДГ (1,75; 1,72);

II) ЭО (0,7; 1,6), RРДГ (1,72; 1,67);

III) ЭО (1,6; 2,2), RРДГ (1,67; 1,63);

при значении l,75≥DРДГ>1,72 - доклиническая стадия развития ДР, выявляемая периметрически и томографически; при значении 1,72≥DРДГ>1,67 - непролиферативная стадия ДР, риск прогрессирования низкий; при значении 1,67≥DРДГ>1,63 - непролиферативная стадия ДР, риск прогрессирования высокий с неблагоприятным клиническим прогнозом для зрения.

Предлагаемый способ прошел клинические испытания на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ на базе филиала №1 ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ Москвы.

Пример 1: Больной П., 62 лет, обследован на кафедре офтальмологии ГБОУ ДПО РМАПО в консультативно-диагностическом центре филиала №1 ГКБ им. С.П. Боткина ДЗ г. Москвы. В анамнезе СД 2 типа, средней тяжести, в течение 8 лет. Уровень HbA1c - 6,6%. Получает пероральную гипогликемическую терапию (Метформин); ГБ II стадии, степень АГ 3 (АД=180/130 мм рт.ст.), достигнутая степень 2 (АД=160/90 мм рт.ст.), риск ССО 4, антигипертензивную терапию получает нерегулярно, со сменой препаратов (антагонист кальция, мочегонный препарат).

При объективном обследовании: острота зрения правого глаза составила 0,6 с коррекцией sph+1,0D=1,0;

при офтальмоскопии левого глаза: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, сосудистый пучок в центре. Артерии умеренно сужены, вены неравномерно расширены, соотношение А:В 1:3, Симптом Салюс I-II. В макулярной зоне симптом Гвиста (фиг. 10).

Клинический диагноз: OD: ДР0. Гипертоническая ангиопатия. Сахарный диабет 2 типа, средней степени тяжести, субкомпенсация. Гипертоническая болезнь II ст., степень АГ 2, риск ССО 4.

По результатам фундус-микропериметрии MAIA правого глаза отмечалось умеренное снижение порогов светочувствительности (фиг. 11).

По результатам оптической когерентной томографии правого глаза в зонах: fovea centralis - 279 мкм, parafovea: Superior - 307 мкм, Temporalis - 317 мкм, Inferior - 315 мкм, Nasalis - 305 мкм, perifovea: Superior - 269 мкм, Temporalis - 295 мкм, Inferior - 273 мкм, Nasalis - 255 мкм (фиг. 12).

По результатам фотометрического метода с использованием хромогенных субстратов уровень в СЖ ПК составил 1,9 мЕ/мл, уровень К - 2 мЕ/мл, уровень НЭ - 50,6 мЕ/мл.

На основании данных MAIA и ОКТ уточнен клинический диагноз: OD: диабетическая ретинопатия, доклиническая стадия (периметрическая и томографическая). Гипертоническая ангиопатия. Сахарный диабет 2 типа, средней степени тяжести, субкомпенсация. Гипертоническая болезнь II ст., степень АГ 2, риск ССО 4.

Проведено исследование предлагаемым способом. При расчете критериев получены следующие значения:

R1=0,57; R2=0,6; D3=0,49;

D4=0,86; D5=0,76; D6=0,44;

D7=0,67; D8=0,20.

На основании полученных значений критериев Rl, R2 и D3-D8 определено значение критерия DРДГ=1,72, которое является пограничным между доклинической стадией ДР с низким риском прогрессирования и непролиферативной стадией с умеренным риском прогрессирования микрососудистого поражения сетчатки.

Таким образом, результаты проведенного клинического испытания способа ранней диагностики и прогнозирования прогрессирования диабетической и гипертонической ретинопатии при сочетанном течении сахарного диабета 2 типа и гипертонической болезни свидетельствуют о возможности ранней диагностики диабетического поражения сетчатки на доклинической стадии (периметрической и томографической) с морфофункциональными изменениями сетчатки и компенсаторно-адаптивными биохимическими сдвигами в СЖ в виде повышения уровня активности компонентов протеолитических систем (ККС и РАС) и эластазы из нейтрофилов, свидетельствующих о наличии гемодинамических нарушений и воспаления как неотъемлемого фактора патологического процесса. Это позволяет своевременно проводить медикаментозную коррекцию микрососудистого поражения, предотвращая срыв компенсаторно-адаптивных возможностей сетчатки.

Пример 2: Больной А., 67 лет, страдает СД 2 типа, средней тяжести, в течение 10 лет. Уровень HbA1c - 8,4%. Получает пероральную гипогликемическую терапию (Галвус Мет). Сопутствующая патология: ГБ II стадии, степень АГ 3 (АД=160/120 мм рт.ст.), достигнутая степень 2 (АД=160/100 мм рт.ст.), риск ССО 4, антигипертензивную терапию получает нерегулярно, со сменой препаратов (блокатор рецепторов АТ2, мочегонный препарат).

Данные объективного обследования: острота зрения левого глаза составила 0,7 с коррекцией sph-1,5D=1,0.

При офтальмоскопии правого глаза: ДЗН бледно-розовый, границы четкие, сосудистый пучок в центре. Артерии умеренно сужены, вены неравномерно расширены, соотношение А:В 1:3, Симптом Салюс I-II. В макулярной зоне микроанверизмы, геморрагии по ходу крупных сосудов, симптом Гвиста (фиг. 13).

Клинический Диагноз: OS: Диабетическая ретинопатия (непролиферативная стадия). Гипертоническая ангиопатия. Сахарный диабет 2 типа, средней степени тяжести, субкомпенсация.

По результатам фундус-микропериметрии MAIA левого глаза отмечалось выраженное снижение порогов светочувствительности (фиг. 14).

По результатам оптической когерентной томографии левого глаза в зонах: fovea centralis - 241 мкм, parafovea: Superior - 301 мкм, Temporalis -297 мкм, Inferior - 312 мкм, Nasalis - 318 мкм, perifovea: Superior - 297 мкм, Temporalis - 285 мкм, Inferior - 267 мкм, Nasalis - 297 мкм (фиг. 15).

По результатам фотометрического метода с использованием хромогенных субстратов уровень в СЖ ПК составил 1,6 мЕ/мл, уровень К - 4,6 мЕ/мл, уровень НЭ - 32,55 мЕ/мл.

Проведено исследование предлагаемым способом. При расчете критериев получены следующие значения:

R1=0,64; R2=0,60;

D3=0,37; D4=0,72;

D5=0,45; D6=0,64;

D7=0,75; D8=0,33.

На основании полученных значений критериев R1, R2 и D3-D8 определено значение критерия DРДГ=1,65, которое свидетельствует о высоком риске прогрессирования непролиферативной ДР у больного с выявленными изменениями на глазном дне, морфофункциональными изменениями сетчатки и значительной биохимической активностью компонентов ККС, РАС и эластазы из нейтрофилов. Это указывает на необходимость вазоактивной и метаболической терапии, которая является патогенетически обоснованной для коррекции микрососудистых нарушений в сетчатке с развитием ишемии, обусловленной гипоксией. Своевременное комплексное воздействие на дисфункцию эндотелия и нарушение микроциркуляции в сетчатке, а также повышение метаболической резистентности к повреждающему воздействию гипоксии, позволяет прервать ишемический каскад, который обусловливает неоваскуляризацию в сетчатке и дальнейшее прогрессирование ДР.


СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
СПОСОБ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ ПРИ СОЧЕТАННОМ ТЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА И ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ
Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 113
Всего документов: 34

Похожие РИД в системе