×
25.08.2017
217.015.9bbd

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4(5)-НИТРОИМИДАЗОЛА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 4(5)-нитроимидазола, заключающемуся в нитровании имидазола натрием азотнокислым в присутствии серной кислоты при нагревании, с последующим охлаждением, нейтрализацией реакционной смеси, выделением целевого продукта, отличающемуся тем, что реагенты берутся в соотношении имидазол/HSO/NaNO 0,15:0,82:0,3, соответственно, нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до достижения pH раствора 10, выделенный продукт очищают методом перекристаллизации из воды. Технический результат: разработан новый способ получения 4(5)-нитроимидазола, значимого соединения в производстве лекарственных средств, отличающийся высоким выходом целевого соединения, аппаратурным и технологическим упрощением процесса, уменьшением тепло- и энергозатрат. 3 з.п.ф-лы.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к способам получения 4(5)-нитроимидазола нитрованием имидазола азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты. Данное соединение может быть использовано как промежуточное вещество при производстве лекарственных препаратов, применяемых для лечения инфекционных и грибковых заболеваний.

Известны способы получения 4(5)-нитроимидазола нитрованием имидазола смесью концентрированных азотной и серной кислот. Так, по одному из них [1] 60 мл 95%-ной серной кислоты помещают в колбу, присыпают 20 г имидазола до полного растворения. Сернокислый раствор нагревают до 70°С и по каплям приливают 60 мл 69%-ной азотной кислоты. При этом наблюдается разогрев реакционной смеси до 100°С. Реакционную массу оставляют при перемешивании на 5 часов. После чего в нее вливают 100 г ледяной воды, затем нейтрализуют 25%-ным раствором аммиака. Осадок отфильтровывают, промывают и сушат с получением 26 г 4-нитроимидазола. Выход продукта составляет 78,2%. Недостатками способа являются использование высококонцентрированных кислот, повышенная температура синтеза, большой расход нитрующего агента.

Также существует метод синтеза 4(5)-нитроимидазола, основанный на нитровании имидазола нитрующей смесью, состоящей из азотной кислоты и олеума [2]. В колбу, снабженную мешалкой, входным и выходным отверстием для азота, дополненную воронкой, термометром и осушительной трубкой, добавляют 68,3 мл 65%-ного олеума. Колбу охлаждают в ледяной бане, после чего приливают при перемешивании 23,6 мл 98% азотной кислоты, при этом в колбе температура поддерживается не выше 50°С. Раствор имидазола в кислоте готовится растворением 26,2 г твердого имидазола в 43,6 мл 98% серной кислоты при перемешивании и охлаждении. Температура во время приготовления раствора также не должна превышать 50°С. После чего его порционно приливают в колбу со смесью серной и азотной кислот в течение 2 часов при перемешивании, поддерживая температуру в интервале 50-60°С. По окончании смешения реакционную смесь выдерживают 1 час при 50-60°С и в последствии гасят реакцию 150 г льда. Реакционную смесь нейтрализуют 302 мл концентрированного гидроксида натрия, отфильтровывают при 25°С и промывают водой. Выход 4(5)-нитроимидазола составляет 91,3%. К недостаткам данного метода относятся использование высококонцентрированных кислот, высокая коррозионная активность реакционной среды, аппаратурное усложнение процесса в связи с проведением реакции в атмосфере азота, необходимость охлаждения реакционной массы для поддержания определенной температуры.

Известен способ получения 4(5)-нитроимидазола в специальном микрореакторе [3]. Концентрированную серную кислоту (1630 мл, 98 % масс.) помещают в пластиковый стакан, охлаждают до 0-20°С, затем, поддерживая данную температуру, порциями присыпают 500 г имидазола. В микрореактор последовательно при помощи насоса загружают раствор имидазола в серной кислоте и концентрированную азотную кислоту (68%, 14,4 моль/л) при температуре 110°С. Операция загрузки завершается через 0,49 ч. Микрореактор охлаждают, реакционную массу сливают в резервуар, где её охлаждают до 0°С. Нейтрализацию проводят концентрированным раствором аммиака до pH 8-9. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 768 г 4(5)-нитроимидазола. Выход конечного продукта составляет 92%. Недостатками способа являются использование специального оборудования, необходимость охлаждения реакционной смеси на определенных этапах синтеза, использование концентрированных кислот.

Кроме того, предложен способ нитрования имидазола смесью азотной и серной кислот при пониженной температуре [4]. К 1 г имидазола, помещённого в реакционную колбу, при перемешивании добавляют 4 мл 70%-ной азотной кислоты до получения прозрачного раствора. К данному раствору, охлажденному до минус 5°С, приливают по каплям 2 мл концентрированной серной кислоты в течении 15 минут при перемешивании. Затем раствор осторожно нагревают в течение 2 часов с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Осадок собирают фильтрованием, промывают от кислоты, сушат под вакуумом. Перекристаллизацию проводят из этилового спирта. Выход 4(5)-нитроимидазола 60%. Недостатками метода являются невысокий выход продукта, необходимость предварительного захолаживания реагентов, использование концентрированных кислот и этанола, являющегося легковоспламеняющейся жидкостью.

Известен способ получения нитроимидазолов, в котором предварительно готовят буферный раствор 2-R-имидазола в концентрированной азотной кислоте, где R = H, CH3 или C2H5 [5]. В аппарат подают концентрированную азотную кислоту в количестве 25-30% от всего расчетного количества, добавляют нитрат аммония небольшими порциями, не допуская разогрева содержимого аппарата выше 25-30°C, затем также порциями вводят имидазол, поддерживая постоянную температуру. Далее пополняют содержимое второй порцией азотной кислоты в количестве 25-30% от расчетного и выдерживают массу буферного раствора 0,15 ч при интенсивном перемешивании и не менее 0,15 ч при выключенном перемешивающем устройстве для достижения гарантированного постоянства состава и качества буферного раствора. Затем в реактор подают половину заранее приготовленного буферного раствора и порцию концентрированной азотной кислоты в количестве 40-50% от расчетного. После тщательного перемешивания содержимое реактора нагревают 1,5-2 ч до 75°C, выдерживают при этой температуре 2-2,5 ч, не допуская повышения температуры выше 85-90°C, затем вводят вторую половину заранее приготовленного буферного раствора, также не допуская повышения температуры выше 85-90°C, тщательно перемешивают в течение 0,1-0,15 ч, и в течение 0,2-0,30 ч продукт направляют на нейтрализацию. Выход конечного продукта 81%. Недостатком метода является многостадийность процесса, необходимость охлаждения реакционной массы для поддержания температуры в определенном диапазоне.

Прототипом настоящего изобретения является способ, в котором в качестве нитрующего агента используется раствор нитрата аммония в концентрированной азотной кислоте [6]. В трехгорлой колбе, снабженной мешалкой, термометром и обратным холодильником при 20-40°С готовят смесь 50 г имидазола, 87,5 г нитрата аммония и 500 г азотной кислоты с концентрацией 97,0% мас. Реакционную массу подогревают до 97°С и выдерживают 4,5 ч при 95-98°С. Затем реакционную массу охлаждают, разбавляют 300 г воды и нейтрализуют 25%-ным водным раствором аммиака до рН 4,0 при температуре не выше 40°С. Полученную суспензию охлаждают до 5-10°С, перемешивают 30 мин при этой температуре, фильтруют и промывают водой. Выделенный продукт сушат при 65-70°С. Получают 39,1 г 4(5)-нитроимидазола. Выход 47%. Недостатком способа является повышенная температура и низкий выход целевого продукта, использование высококонцентрированных кислот.

Таким образом, вышеописанные методы затруднительно использовать в промышленном производстве из-за применения высококонцентрированных кислот, использования специального оборудования, высокой коррозионной активности реакционной среды и дополнительных энергетических затрат для охлаждения реакционной массы.

Новая техническая задача - повышение выхода целевого продукта, аппаратурное и технологическое упрощение процесса, уменьшение тепло- и энергозатрат.

Для решения поставленной задачи имидазол нитруют азотнокислым натрием в присутствии серной кислоты при нагревании, затем охлаждают с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта 4(5)-нитроимидазола.

Отличительной особенностью способа является то, что нитрование ведут при соотношении имидазол/H2SO4/NaNO3 0,15:0,82:0,3, соответственно, а нейтрализацию реакционной смеси проводят 25%-ным водным раствором аммиака до рН = 10, после чего полученный 4(5)-нитроимидазол очищают от примесей перекристаллизацией из воды.

Кроме того, смесь 76%-ной серной кислоты и имидазола нагревают до 140-155°С, добавляют порциями азотнокислый натрий и выдерживают смесь при таких условиях 5-7 ч.

Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

Перекристаллизацию целевого продукта проводят из воды при соотношении 4(5)-нитроимидазол/вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 1-5°С в течение 6-10 часов.

Данный метод синтеза отличается от существующих использованием в качестве нитрующего агента азотнокислого натрия в трехкратном избытке, более высоким, по сравнению с прототипом, выходом конечного продукта, простым аппаратурным оформлением процесса.

Проведение синтеза при температуре 140-155°С обусловлено тем, что более высокие температуры приводят к увеличению количества образующихся побочных продуктов, кроме того, возможно вскипание реакционной смеси при сильном разогреве, т.к. реакция нитрования относится к экзотермичным реакциям. Поддержание более низких температур реакции требует дополнительного специального оборудования для охлаждения и приводит к уменьшению выхода целевого продукта. Оптимальное время выдержки реакционной смеси 5-7 ч. Увеличение времени выдержки приводит к росту количества побочных продуктов, а уменьшение – к снижению выхода целевого продукта.

При изменении мольного соотношения исходных реагентов выход продукта падает, а количество побочных продуктов растет.

Полученный продукт выделяют путем охлаждения и нейтрализации реакционной массы 25%-ным раствором аммиака до рН=10. После выделения продукт очищают методом перекристаллизации из воды при соотношении имидазол/вода 1:10 с последующей выдержкой при температуре 1-5°С. При увеличении значения рН раствора наблюдается ухудшение качества продукта. Более продолжительное протекание реакции способствует синтезу продукта низкого качества, а уменьшение времени выдержки смеси приводит к уменьшению выхода 4(5)-нитроимидазола. Таким образом, использование данных условий синтеза позволяет повысить выход продукта до 90% и чистоту до 97-99%.

Способ синтеза 4(5)-нитроимидазола осуществляется следующим способом.

В колбу, снабженную мешалкой и термометром, последовательно загружают 76%-ную серную кислоту и имидазол. После растворения имидазола температуру раствора повышают до 140-155°С и присыпают нитрат натрия при постоянном перемешивании. При таких условиях реакционную массу выдерживают в течение 5-7 ч. После чего реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют 25%-ным раствором аммиака до рН=10, отфильтровывают и сушат до остаточной влажности 15-20 %. Полученный продукт представляет собой белый порошок с температурой плавления 301-305°С. Для очистки продукта применяют метод перекристаллизации из воды. Соотношение 4(5)-нитроимидазол/вода составляет 1:10. Раствор охлаждают до температуры 1-5°С и оставляют на 6-10 часов. Затем выпавший осадок отфильтровывают и сушат.

Полученный продукт представляет собой порошок белого цвета.

Температура плавления продукта 306,5 °С.

Техническим результатом изобретения является увеличение выхода целевого продукта 4(5)-нитроимидазола, отказ от использования концентрированной азотной кислоты, упрощение аппаратурного оформления процесса нитрования.

Список литературы

1. Wuellner G., Herkenrath F., Juelich A., Yamada Y., Kawabe S. Methods for the production of 2-halo-4-nitroimidazole and intermediates thereof. Патент US 2011/0178308 A1, МПК C07D 498/04, C07D 233/92. – заявл. 21.08.2009; опубл. 12.04.2011.

2. Epstein A. D., Sklarz W. A. Process for treating 4(5)-nitroimidazoles. Патент US 3,631,060, МПК C0711 49/36. – заявл. 23.12.1968; опубл. 28.12.1971.

3. Xing C., Guobin X., Tao Z., Jie Y., Peng G. 4-Nitroimidazole and preparation method thereof. Патент CN 103724275 (A), МПК C07D233/92. – заявл. 27.12.2013; опубл. 16.04.2014.

4. Bulusu S., Damavarapu R., Autera J. R., Behrens R. Jr., Minier L. M., Villanueva J., Jayasuriya K., Axenrod T. Thermal rearrangement of 1,4-dinitroimidazole to 2,4-dinitroimidazole: characterization and investigation of the mechanism by mass spectrometry and isotope labeling. – The Journal of Physical Chemistry. – 1995. – Vol. 99. – Is. 14. – P. 5009–5015.

5. Купреев Н.И., Нефедов Е.С., Паученко Е.В., Ривин Э.М., Сметанин В.А., Скрипилин Е.П. Способ получения 2-R-4(5)-нитроимидазолов. Патент РФ 2122542, МПК C07D233/92. – Заявл. 3.01.1997; опубл. 27.11.1998.

6. Енин А.С., Ушкова Л.Н., Додух В.Г., Семенова А.А., Егоренков В.Л., Кочергин П.М. Способ получения производных 2-R-4(5)-нитроимидазолов. Патент РФ 2049780, МПК C07D233/92. – Заявл. 04.12.1992; опубл. 10.12.1995.

Источник поступления информации: Роспатент

Showing 81-90 of 193 items.
25.08.2017
№217.015.c0ba

Применение нелинейного кристалла трибората лития (lbo) для фазосогласованной генерации излучения терагерцового диапазона

Изобретение относится к нелинейной оптике. Нелинейный анизотропный кристалл трибората лития LiBO (LBO) применяют в качестве активной среды для генерации излучения терагерцового диапазона 0.3-10 ТГц (1000-30 мкм) путем обеспечения выполнения условий фазового синхронизма при генерации разностной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002617561
Дата охранного документа: 25.04.2017
25.08.2017
№217.015.c271

Реакционный аппарат для получения простых эфиров целлюлозы

Изобретение относится к области химического машиностроения, а именно к реакционному аппарату для получения простых эфиров целлюлозы, в том числе смешанных и гидрофобно-модифицированных эфиров, в частности высокозамещенных марок полианионной целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и ее солей,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002617765
Дата охранного документа: 26.04.2017
25.08.2017
№217.015.c659

Импульсно-периодический лазер на парах химических элементов

Изобретение относится к лазерной технике. Лазер содержит помещенную в резонатор газоразрядную трубку, источник импульсной накачки, задающий генератор и дополнительный источник питания. Газоразрядная трубка состоит из вакуумноплотной оболочки, разрядного канала, электродов – катода и анода,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002618477
Дата охранного документа: 03.05.2017
25.08.2017
№217.015.c8a6

Способ получения биологически активных веществ в клеточной культуре conium maculatum l. (болиголова пятнистого)

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой способ получения биологически активных веществ в клеточной культуре болиголова пятнистого (Conium maculatum L), включающий культивирование на питательной среде МС каллусной культуры болиголова пятнистого в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619182
Дата охранного документа: 12.05.2017
25.08.2017
№217.015.c94e

Способ определения роданида

Изобретение относится к области аналитической химии и касается способа определения роданида. Способ включает реакцию роданида с железом (III) и образование красного окрашивания. Реакцию проводят в полиметакрилатной матрице с иммобилизованным железом (III). Определение роданида осуществляют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619442
Дата охранного документа: 15.05.2017
25.08.2017
№217.015.cb56

Способ получения защитного покрытия на магнии и его сплавах

Изобретение относится к области гальванотехники и может быть использовано в машиностроении, приборостроении и аэрокосмической технике. Способ включает три этапа: на первом этапе на подложке формируют первичное покрытие толщиной не менее 15 мкм, которое получают МДО подложки в водном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002620224
Дата охранного документа: 23.05.2017
25.08.2017
№217.015.cefa

Способ количественного определения флуоресцеина натрия

Изобретение относится к области аналитической химии и касается способа количественного определения флуоресцеина натрия. Сущность способа заключается в том, что прозрачную полиметакрилатную матрицу выдерживают в анализируемом растворе при встряхивании в течение 15 минут, при этом в анализируемый...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002621158
Дата охранного документа: 31.05.2017
25.08.2017
№217.015.d057

Приемник вакуумного камерного реактора синтеза гликолида и лактида

Изобретение относится к устройству промышленного синтеза мономеров гликолида и лактида, применяемых в качестве сырья для получения биоразлагаемых полимеров различного состава. Приемник вакуумного камерного реактора синтеза гликолида и лактида представляет собой емкость с тремя контурами...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002621342
Дата охранного документа: 02.06.2017
25.08.2017
№217.015.d152

Катализатор дегидрирования парафиновых углеводородов, способ его получения и способ дегидрирования углеводородов с использованием этого катализатора

Изобретение относится к способу получения алюмохромового катализатора для процессов дегидрирования парафиновых углеводородов до соответствующих непредельных углеводородов, к катализатору и к способу дегидрирования. Описан катализатор, содержащий в своём составе оксиды хрома, калий и/или натрий,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002622035
Дата охранного документа: 09.06.2017
26.08.2017
№217.015.da22

Способ регистрации планктона

Способ регистрации планктона включает в себя формирование изучаемого объема среды путем передачи в выбранном направлении импульсного оптического излучения и регистрацию теневого изображения в виде цифровой осевой голограммы Габора. Затем восстанавливают с голограммы послойно изображение объема...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002623984
Дата охранного документа: 29.06.2017
Showing 81-90 of 136 items.
25.08.2017
№217.015.c271

Реакционный аппарат для получения простых эфиров целлюлозы

Изобретение относится к области химического машиностроения, а именно к реакционному аппарату для получения простых эфиров целлюлозы, в том числе смешанных и гидрофобно-модифицированных эфиров, в частности высокозамещенных марок полианионной целлюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и ее солей,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002617765
Дата охранного документа: 26.04.2017
25.08.2017
№217.015.c659

Импульсно-периодический лазер на парах химических элементов

Изобретение относится к лазерной технике. Лазер содержит помещенную в резонатор газоразрядную трубку, источник импульсной накачки, задающий генератор и дополнительный источник питания. Газоразрядная трубка состоит из вакуумноплотной оболочки, разрядного канала, электродов – катода и анода,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002618477
Дата охранного документа: 03.05.2017
25.08.2017
№217.015.c8a6

Способ получения биологически активных веществ в клеточной культуре conium maculatum l. (болиголова пятнистого)

Изобретение относится к области биотехнологии. Изобретение представляет собой способ получения биологически активных веществ в клеточной культуре болиголова пятнистого (Conium maculatum L), включающий культивирование на питательной среде МС каллусной культуры болиголова пятнистого в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619182
Дата охранного документа: 12.05.2017
25.08.2017
№217.015.c94e

Способ определения роданида

Изобретение относится к области аналитической химии и касается способа определения роданида. Способ включает реакцию роданида с железом (III) и образование красного окрашивания. Реакцию проводят в полиметакрилатной матрице с иммобилизованным железом (III). Определение роданида осуществляют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002619442
Дата охранного документа: 15.05.2017
25.08.2017
№217.015.cb56

Способ получения защитного покрытия на магнии и его сплавах

Изобретение относится к области гальванотехники и может быть использовано в машиностроении, приборостроении и аэрокосмической технике. Способ включает три этапа: на первом этапе на подложке формируют первичное покрытие толщиной не менее 15 мкм, которое получают МДО подложки в водном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002620224
Дата охранного документа: 23.05.2017
25.08.2017
№217.015.cefa

Способ количественного определения флуоресцеина натрия

Изобретение относится к области аналитической химии и касается способа количественного определения флуоресцеина натрия. Сущность способа заключается в том, что прозрачную полиметакрилатную матрицу выдерживают в анализируемом растворе при встряхивании в течение 15 минут, при этом в анализируемый...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002621158
Дата охранного документа: 31.05.2017
25.08.2017
№217.015.d057

Приемник вакуумного камерного реактора синтеза гликолида и лактида

Изобретение относится к устройству промышленного синтеза мономеров гликолида и лактида, применяемых в качестве сырья для получения биоразлагаемых полимеров различного состава. Приемник вакуумного камерного реактора синтеза гликолида и лактида представляет собой емкость с тремя контурами...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002621342
Дата охранного документа: 02.06.2017
25.08.2017
№217.015.d152

Катализатор дегидрирования парафиновых углеводородов, способ его получения и способ дегидрирования углеводородов с использованием этого катализатора

Изобретение относится к способу получения алюмохромового катализатора для процессов дегидрирования парафиновых углеводородов до соответствующих непредельных углеводородов, к катализатору и к способу дегидрирования. Описан катализатор, содержащий в своём составе оксиды хрома, калий и/или натрий,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002622035
Дата охранного документа: 09.06.2017
26.08.2017
№217.015.da22

Способ регистрации планктона

Способ регистрации планктона включает в себя формирование изучаемого объема среды путем передачи в выбранном направлении импульсного оптического излучения и регистрацию теневого изображения в виде цифровой осевой голограммы Габора. Затем восстанавливают с голограммы послойно изображение объема...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002623984
Дата охранного документа: 29.06.2017
26.08.2017
№217.015.da6e

Способ прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных раком молочной железы

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов прогнозирования безрецидивной выживаемости у больных раком молочной железы. Сущность способа: определяют уровень экспрессии YKL-39 по технологии ТaqMan с помощью специфичных праймеров и пробы Sense...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002623869
Дата охранного документа: 29.06.2017
+ добавить свой РИД