Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАДИОИЗОТОПА ТЕРБИЙ-149

Изобретение относится к технологии получения радионуклидов для ядерной медицины на ускорителях заряженных частиц.

В настоящее время для целей радиоиммунотерапии рассматривается достаточно широкий спектр радионуклидов, которые могут быть конъюгированы с моноклональными антителами или пептидами и использованы в качестве терапевтических агентов в препаратах адресной доставки при лечении онкологических заболеваний. В частности, для указанных целей в литературе упоминаются β-излучающие радионуклиды: ⁹⁰Y, ¹⁷⁷Lu и α-излучатели: короткоживущие ²¹²Bi (период полураспада Т_1|2=46 минут) и ²¹³Bi (Т_1|2=61 минута); а также ²²⁵Ас (Т_1|2=10 дней), обеспечивающий каскад α-частиц с учетом цепочки дочерних радионуклидов; ²¹¹At (Т_1|2=7.21 часа) и долгоживущий генератор ²¹²Pb/²¹²Bi (Т_1|2=10.64 часа).

Благодаря физическим свойствам α-частиц: относительно короткому пробегу и высокой линейной потере энергии (по сравнению с β-частицами), препараты адресной доставки с α-излучателями должны быть более эффективны при терапии микрометастазов, особенно в послеоперационный период, оказывая щадящее воздействие на здоровые ткани.

Короткоживущие α-эмиттеры ²¹²Bi (Т_1|2=46 минут) и ²¹³Bi (Т_1|2=61 минута) не удобны для практического использования, как с точки зрения времени, необходимого на приготовление радиофармпрепарата (РФП), так и с точки зрения времени терапевтического воздействия.

При распаде ²²⁵Ас (либо дочерних продуктов его распада), а также ²¹²Pb образующиеся ядра отдачи могут приобретать энергию, достаточную для разрушения химической связи радионуклида в конъюгате (РФП). В результате в экспериментах in vivo радионуклид может быть не доставлен целевым образом к раковой клетке, а будет хаотично двигаться по кровотоку.

Что касается ²¹¹At, несмотря на удобные для использования физические свойства, основным препятствием его широкого практического применения является in vivo нестабильность связи астата с ароматическими углеводородами.

В последние несколько лет главным образом за рубежом активно проводятся исследования по получению и применению для целей радиоиммунотерапии α-эмиттера ¹⁴⁹Tb. Радионуклид ¹⁴⁹Tb имеет удобный период полураспада (Т_1|2=4.15 часа), выход α-частиц с энергией Е_α=3,97 МэВ по разным источникам составляет 16.7 20%. В отличие от ²²⁵Ас или ²¹²Pb при использовании ¹⁴⁹Tb в качестве терапевтического агента отсутствует риск потери конъюгатом α-излучающего радионуклида из-за разрушения химической связи в результате распада предшественника. Тербий-149 имеет удобную для регистрации стандартными γ- камерами линию с Ε_γ=165 кэВ и выходом 28.1%, что дает возможность применять его в методе однофотонной спектроскопии. Тербий-149 имеет аннигиляционную линию с Ε_γ=511 кэВ, что позволяет применять его в методе позитронно-эмиссионной томографии. Являясь трехвалентным металлом, тербий легко образует прочные связи с хелаторами DOTA и DTPA и, тем самым, дает возможность встраивать его в конъюгаты, специфичные к раковым клеткам. Перечень указанных свойств дает основания для применения ¹⁴⁹Tb в тераностике: в радиоиммунотерапии с одновременной визуализацией распределения ¹⁴⁹Tb и, соответственно, раковых клеток в организме пациента.

Единственным фактором, сдерживающим в настоящее время широкое применение ¹⁴⁹Tb в качестве терапевтического агента, является сложность его получения.

В настоящее время ¹⁴⁹Tb получают по реакциям скалывания (spallation), облучая мишени протонами с энергией ~1.4 ГэВ, либо путем облучения мишеней тяжелыми ионами с энергией более 100 МэВ на дорогих, уникальных ускорителях высоких энергий, предназначенных, главным образом, для фундаментальных исследований. Поскольку спектр радионуклидов, получаемый в результате указанных реакций, достаточно широк, для выделения ¹⁴⁹Tb необходимо дополнительно использовать электромагнитный сепаратор.

Известны методы получения ¹⁴⁹Tb облучением протонами или ядрами ³Не(⁴Не) изотопа ¹⁵²Gd по реакциям ¹⁵²Gd(p,4n) ¹⁴⁹Tb; ¹⁵²Gd(³He,6n)¹⁴⁹Dy→¹⁴⁹Tb и ¹⁵²Gd(⁴He,7n) ¹⁴⁹Dy→¹⁴⁹Tb. Основным недостатком указанных методов является высокая цена и сложность получения материала мишени (изотопа ¹⁵²Gd, содержание которого в природной смеси изотопов составляет всего 0.2%).

Настоящее изобретение позволяет получать ¹⁴⁹Tb более простым и дешевым способом, по сравнению с перечисленными выше, в объемах, достаточных, как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого применения. При этом в качестве мишени используют европий (или его соединения) природного изотопного состава (¹⁵¹Eu - 47.81%, ¹⁵³Eu - 52.19%), а ¹⁴⁹Tb нарабатывают на ускорителе средних энергий по реакциям ¹⁵¹Eu(³He,5n)¹⁴⁹Tb и(или) ¹⁵³Eu(³He,7n)¹⁴⁹Tb (либо соответственно ¹⁵¹Eu(⁴He,6n)¹⁴⁹Tb и(или) ¹⁵³Eu(⁴He,8n)¹⁴⁹Tb). Поскольку порог реакции ¹⁵¹Eu(³He,5n)¹⁴⁹Tb составляет всего 29 МэВ, ¹⁴⁹Tb можно нарабатывать на компактных ускорителях с энергией ядер ³Не до 50 МэВ.

Для извлечения тербия из мишени может быть использован простой и дешевый способ экстракционной хроматографии. Получаемый указанным способом ¹⁴⁹Tb практически не будет иметь долгоживущих радионуклидных примесей, кроме ряда короткоживущих радиоизотопов тербия, которые, являясь +β и(или) ^-β-эмиттерами, могут одновременно с ¹⁴⁹Tb использоваться для терапии и диагностики микрометастазов.

Предшествующий уровень техники

В настоящее время радионуклид ¹⁴⁹Tb получают либо по реакциям скалывания (spallation), облучая танталовую мишень протонами с энергией ~1.4 ГэВ, либо в результате иных реакций неупругого рассеяния, облучая широкий спектр мишеней тяжелыми ионами, либо облучением протонами или ядрами ³Не(⁴Не) изотопа ¹⁵²Gd по реакциям ¹⁵²Gd(p,4n)¹⁴⁹Tb; ¹⁵²Gd(³He,6n)¹⁴⁹Dy→¹⁴⁹Tb и ¹⁵²Gd(⁴He,7n)¹⁴⁹Dy→¹⁴⁹Tb.

Известен способ получения ¹⁴⁹Tb по реакции Ta(p,spallation) (, С.; Zhemosekov, К.; , U.; Johnston, К.; Dorrer, H.; Hohn, Α.; van der Walt, N.T.; , Α.; Schibli, R. A unique matched quadruplet of terbium radioisotopes for PET and SPECT and for α- and β--radionuclide therapy: An in vivo proof-of-concept study with a new receptor-targeted folate derivative. J. Nucl. Med. 2012, 53, 1951-1959). Мишень из металлического тантала (50 г/см²) облучали протонами высокой энергии ~1.4 ГэВ. После испарения продуктов реакции из нагретой до 2000°С мишени они были ионизованы с помощью лазера, извлечены из ионного источника, ускорены до 50 кэВ и разделены в магнитном поле электромагнитного сепаратора по массам. Продукты с массой 149 были высажены на покрытую золотом цинковую пластинку площадью 70 мм² и затем направлены на радиохимическую очистку.

Этот способ имеет существенные недостатки, заключающиеся в следующем:

- для получения ¹⁴⁹Tb используется уникальный дорогостоящий ускоритель протонов высоких энергий: ISOLDE (CERN, Geneva, Switzerland), в основном предназначенный для фундаментальных исследований;

- в результате реакции скалывания образуется широкий спектр осколков и, как следствие, возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 149 использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе.

Известен способ получения ¹⁴⁹Tb по реакции Nd(¹²C,5n) ¹⁴⁹Dy→¹⁴⁹Tb (G.J. Beyer, J.J. , M. , D. Soloviev, C. Tamburella, E. , B. Allan, S.N. Dmitriev, N.G. Zaitseva, G.Ya. Starodub, L.G. Molokanova, S., M.Miederer Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application - Radiochimica Acta 90 (5) 247 -, 2002). Облучение проводили на циклотроне тяжелых ионов U-200 (Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна). Энергия ионов ¹²С составляла 108 МэВ. Мишень из ^natNd₂O₃ толщиной 12 мг/см² облучали в течение 1,25 часа. Через 20 минут после окончания облучения в мишени было зарегистрировано 1.2 МБк ¹⁴⁹Tb. Так же, как и в предыдущем примере, для выделения ¹⁴⁹Tb из продуктов неупругих реакций использовали электромагнитный сепаратор с последующей радиохимической очисткой.

К недостаткам данного способа можно отнести:

- необходимость использования уникального дорогостоящего циклотрона тяжелых ионов U-200 (Объединенный институт ядерных исследований, г. Дубна);

- как и в предыдущем способе, из-за наличия в мишени после облучения широкого спектра продуктов неупругих реакций возникает необходимость для выделения изотопов с атомным номером 149, использовать достаточно дорогую и энергоемкую технологическую операцию электромагнитного разделения изотопов на электромагнитном сепараторе с последующей радиохимической очисткой.

В качестве прототипа выбран способ получения ¹⁴⁹Tb по реакции ¹⁵²Gd(p,4n)¹⁴⁹Tb, описанный в упомянутой выше работе (G.J. Beyer, J.J. , M. , D. Soloviev, C. Tamburella, E. Hageb_⌀, B. Allan, S.N. Dmitriev, N.G. Zaitseva, G.Ya. Starodub, L.G. Molokanova, S., M.Miederer Production routes of the alpha emitting 149Tb for medical application - Radiochimica Acta 90 (5) 247, 2002). В этом способе предлагается нарабатывать ¹⁴⁹Tb облучением изотопа ¹⁵²Gd протонами с энергией ≥50 МэВ. В работе по программе ALICE 91 проведены расчеты функций возбуждения с выходом ¹⁴⁹Tb для нескольких ядерных реакций. Показано, что реакция ¹⁵²Gd(p,4n)¹⁴⁹Tb наиболее удобна как с точки зрения возможности реализации (относительно невысокая энергия протонов), так и с точки зрения величины выхода ¹⁴⁹Tb. Отмечается также, что получение ¹⁴⁹Tb без носителя (выделение ¹⁴⁹Tb из Gd мишени) можно реализовать за приемлемое (с точки зрения последующего использования ¹⁴⁹Tb) время. Основным недостатком прототипа следует считать необходимость использования в качестве мишени изотопа ¹⁵²Gd, содержание которого в природной смеси составляет всего 0.2%. Обогащенный по изотопу ¹⁵²Gd гадолиний получают энергоемким методом электромагнитного разделения изотопов. Вследствие этого цена на ¹⁵²Gd весьма высока. Использование природного Gd сопряжено с существенным снижением выхода ¹⁴⁹Tb и появлением широкого спектра нежелательных долгоживущих радиоактивных примесей.

Раскрытие изобретения

Техническими результатами предлагаемого способа получения ¹⁴⁹Tb, нарабатываемого по реакциям ¹⁵¹Eu(³He,5n)¹⁴⁹Tb и (или) ¹⁵³Eu(³He,7n)¹⁴⁹Tb (либо соответственно ¹⁵¹Eu(⁴He,6n)¹⁴⁹Tb и(или) ¹⁵³Eu(⁴He,8n)¹⁴⁹Tb), следует считать:

1) Возможность использования в качестве материала мишени дешевого сырья: металлического европия или его соединений природного изотопного состава.

2) Возможность использования для наработки ¹⁴⁹Tb относительно дешевых в эксплуатации ускорителей ⁴Не и ³Не средних энергий.

3) Возможность выделять ¹⁴⁹Tb без носителя известным, хорошо отработанным и широко применяемым методом экстракционной хроматографии.

4) Возможность обеспечить выход ¹⁴⁹Tb, приемлемый как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого использования.

Для достижения указанных результатов предложен способ получения радионуклида тербий-149 (¹⁴⁹Tb), включающий облучение мишени на ускорителе заряженных частиц ядрами ³Не или ⁴Не и выделение ¹⁴⁹Tb из облученной мишени, при этом в качестве мишени используют металлический европий или его химические соединения и получают целевой изотоп ¹⁴⁹Tb при облучении мишени в результате ядерных реакций ¹⁵¹Eu(³He,5n)¹⁴⁹Tb и/или ¹⁵³Eu(³He,7n)¹⁴⁹Tb или ¹⁵¹Eu(⁴He,6n)¹⁴⁹Tb и/или ¹⁵³Eu(⁴He,8n)¹⁴⁹Tb.

Кроме того,

- выделяют ¹⁴⁹Tb из облученной мишени методом электромагнитного разделения изотопов.

- выделяют ¹⁴⁹Tb из облученной мишени методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Способ осуществляют следующим образом.

Мишень в виде диска из металлического европия или порошкообразного соединения европия герметично упаковывают в тонкостенную металлическую капсулу (например, из алюминия). При этом европий может использоваться как природного изотопного состава, так и с обогащением одного (из двух) изотопов. Капсулу помещают в мишенное устройство, обеспечивая надлежащий отвод тепла с помощью газового или водяного теплоносителя, и облучают пучком ³Не или ⁴Не с энергией пучка заряженных частиц ³Не(⁴Не) (30÷100) МэВ. В результате облучения в мишени по реакциям ¹⁵¹Eu(³Не,5n)¹⁴⁹Tb и(или) ¹⁵³Eu(³He,7n)¹⁴⁹Tb (либо соответственно ¹⁵¹Eu(⁴He,6n)¹⁴⁹Tb, и(или) ¹⁵³Eu(⁴He,8n)¹⁴⁹Tb) нарабатывают радионуклид ¹⁴⁹Tb, который после облучения выделяют из мишени одним из известных способов: радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии), либо методом электромагнитного разделения изотопов (электромагнитной сепарации). Метод позволяет выделить ¹⁴⁹Tb (без носителя) (в совокупности с иными радионуклидами тербия) из исходной мишени. Метод электромагнитного разделения изотопов (электромагнитной сепарации) позволяет выделить изотопы с атомным номером 149, отделив тем самым ¹⁴⁹Tb не только от исходного материала мишени (Eu), но и от широкого спектра сопутствующих радионуклидов тербия.

Примеры осуществления изобретения

Пример 1. Тербий-149 нарабатывали в образце металлического европия природного изотопного состава (¹⁵¹Eu - 47.81%, ¹⁵³Eu - 52.19%), облучая его ядрами ³Не с начальной энергией 70 МэВ на циклотроне У-150 НИЦ «Курчатовский институт».

Образец европия имел форму диска диаметром 18 мм и толщиной 1.3 мм. Плотность образца европия соответствовала теоретической плотности, равной 5.24 [г/см³]. Пробег ядер ³Не с начальной энергией 70 МэВ в металлическом европии предварительно рассчитывался по программе SRIM. Согласно проведенным расчетам толщина образца металлического европия, равная 1.3 мм, обеспечивала сброс энергии ядер ³Не с 70 МэВ до 29 МэВ. Теоретический порог реакции ¹⁵¹Eu(³He,5n)¹⁴⁹Tb равен 29.2 МэВ. Кроме указанной реакции наработка ¹⁴⁹Tb осуществлялась по реакции ¹⁵³Eu(³He,7n)¹⁴⁹Tb, имеющей более высокий порог - 44.4 МэВ. Следовательно, облучаемый образец металлического европия толщиной 1.3 мм для цели наработки тербия-149 можно считать «толстой» мишенью.

Облучение образца европия проводили на пучке ядер ³Не при токе ~0.1 мкА в течение 470 секунд. Интегральный поток ядер ³Не на образец за время облучения составил 1.125×10¹⁴ ядер ³Не (3605 импульсов). Средняя мощность энерговыделения в образце составляла ~ 4 Вт. Охлаждение образца во время облучения осуществлялось потоком ⁴Не. Наличие в облученном образце ¹⁴⁹Tb и иных сопутствующих радионуклидов тербия определяли активационным методом с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом ~100 см³ из сверхчистого германия.

В Таблице 1 представлены активности радионуклидов тербия (приведенные к концу облучения), полученные путем облучения «толстой» (для реакций с выходом ¹⁴⁹Tb) мишени из металлического европия природного изотопного состава ядрами ³Не с начальной энергией 70 МэВ.

Последующее выделение радионуклида ¹⁴⁹Tb без носителя (в совокупности с иными радионуклидами тербия) осуществляют известным радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Пример 2. Тербий-149 нарабатывали в мишени из Eu₂O₃ толщиной 4 мм, диаметром 16 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см³. Мишень располагалась в тонкостенной капсуле из алюминия. Обогащение по изотопу ¹⁵¹Eu составляло 97.5%. Мишень облучали пучком ³Не с энергией 55 МэВ (на входе в окись европия) на циклотроне У-150 НИЦ «Курчатовский институт».

Пробег ядер ³Не с начальной энергией 55 МэВ в Eu₂O₃ предварительно рассчитывался по программе SRIM. Согласно проведенным расчетам толщина мишени из Eu₂O₃, равная 4 мм, обеспечивала сброс энергии ядер ³Не с 55 МэВ в область ниже порога реакций, приводящих к образованию ¹⁴⁹Tb. Следовательно, мишень из Eu₂O₃ толщиной 4 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см³ для цели наработки тербия-149 можно также, как и в примере №1, считать «толстой» мишенью.

Облучение проводили на пучке ядер ³Не при токе ~0.15 мкА в течение 338 секунд. Интегральный поток ядер ³Не на образец за время облучения составил 1.56×10¹⁴ ядер ³Не (5000 импульсов). Средняя мощность энерговыделения в мишени составляла ~ 4 Вт. Охлаждение образца во время облучения осуществлялось потоком ⁴Не. Наличие в мишени ¹⁴⁹Tb и иных сопутствующих радионуклидов тербия определяли активационным методом с помощью γ-спектрометра фирмы ORTEC с кристаллом ~100 см³ из сверхчистого германия.

В Таблице 2 представлены активности радионуклидов тербия (приведенные к концу облучения), полученные путем облучения мишени из Eu₂O₃ толщиной 4 мм с насыпной плотностью 1.541 г/см³, обогащенной по изотопу ¹⁵¹Eu до 97.5% ядрами ³Не с энергией 55 МэВ (на входе в окись европия).

Последующее выделение радионуклида ¹⁴⁹Tb без носителя (в совокупности с иными радионуклидами тербия) также осуществляют радиохимическим методом твердотельной экстракции (экстракционной хроматографии).

Таким образом, показана возможность получения ¹⁴⁹Tb более простым и дешевым способом, по сравнению с перечисленными выше, в объемах, достаточных как для проведения доклинических и клинических исследований, так и для коммерческого применения.