Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РИСКА ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГЛАУКОМЫ

Изобретение относится к офтальмологии и предназначено для определения риска прогрессирования глаукомы с помощью оценки упругих свойств роговицы и склеры глаза.

Современный взгляд на проблему глаукомы предусматривает участие биомеханических факторов в ее патогенезе [Иомдина Е.Н., Бауэр С.М., Котляр К.Е. Биомеханика глаза: теоретические аспекты и клинические приложения. Москва: Реальное время. 2015, 208 с.]. Одним из таких факторов считают нарушение механических свойств корнеосклеральной оболочки глаза, особенно в области решетчатой пластинки склеры и диска зрительного нерва (ДЗН), что способствует его глаукомной экскавации. Кроме того, изменение биомеханических свойств роговицы, склеры и корнеосклеральной оболочки в целом, с одной стороны, влияет на точность определения внутриглазного давления (ВГД), а с другой, нарушает гидродинамику внутриглазной жидкости и предрасполагает к прогрессированию глаукомного процесса. Недавно полученные данные о структурных особенностях склеральной ткани глаукомных глаз дают основание полагать, что изменения структурно-биомеханических свойств склеры могут быть не только следствием длительно существующего повышенного ВГД и затем по механизму отрицательной обратной связи способствовать прогрессированию глаукомного процесса, но и служить одной из причин повышения ВГД и развития глаукомного поражения в случае исходно имеющихся структурных нарушений [Иомдина Е.Н., Игнатьева Н.Ю., Арутюнян Л.Л. и др. Изучение коллагеновых и эластических структур склеры глаз при глаукоме с помощью нелинейно-оптической (мультифотонной) микроскопии и гистологии (предварительное сообщение). Российский офтальмологический журнал. 2015; 8 (1): 50-56]. В то же время биомеханические свойства склеры и роговицы значительно различаются между собой, и их нарушение может давать разный вклад в биомеханическую составляющую глаукомного поражения, связанную с состоянием корнеосклеральной оболочки глаза [Иомдина Е.Н., Бауэр С.М., Котляр К.Е. Биомеханика глаза: теоретические аспекты и клинические приложения. Москва: Реальное время. 2015, 208 с.].

В связи с этим, клиническая оценка механических свойств как корнеосклеральной капсулы в целом, так роговицы и склеры по отдельности с помощью доступных и широко известных клиницистам-офтальмологам тонометрических методов может иметь несомненную диагностическую значимость.

Известно использование тонометрии по Маклакову, Шиотцу и др. для клинической оценки ригидности корнеосклеральной оболочки глаза. С этой целью глаз нагружают двумя или несколькими грузами разного веса и измеряют соответствующие им тонометрические давления.

При эластотонометрии, базирующейся на тонометрии по Маклакову, упругие свойства глазного яблока обычно характеризуются эластоподъемом, т.е. разностью двух измерений ВГД (р₂-р₁) при разных весах, причем сами эти веса G2 и G1 фиксированы (например, 15 и 5 г) [Нестеров А.П. Глаукома. М., Медицина. 1995. 255 с.]. Эта методика используется редко ввиду того, что приводит к неоднозначно интерпретируемым результатам: величина эластоподъема не рассматривается в качестве надежного диагностического критерия при глаукоме.

В офтальмологической практике более широкое распространение получила оценка ригидности корнеосклеральной оболочки глаза по Фриденвальду - методом дифференциальной тонометрии с помощью тонометра Шиотца. Фриденвальд разработал эмпирическую теорию [Friedenwald J.S. Contribution to the theory and practice of tonometry. Am. J. Ophthalmol. 1937; 20: 985-1024], связав данные дифференциальной тонометрии с зависимостями ВГД от объема глазного яблока, получаемыми при введении в глаз жидкости, и полагая эту зависимость экспоненциальной. Предложенная им характеристика ригидности α, базирующаяся на этой теории, является не упругой константой в обычном механическом смысле, а коэффициентом в показателе степени, входящем в аппроксимированную показательной функцией зависимость давления от так называемого смещенного объема ΔV, характеризующего степень деформации роговицы под нагрузкой, p=p₀10^αΔV, где р₀ - начальное значение давления. Многочисленные измерения, выполненные для нормальных глаз взрослых людей, привели Фриденвальда к среднему значению введенного им коэффициента ригидности α=0.0215 мкл^-1 при весьма значительном индивидуальном разбросе.

Имеются и другие способы определения ригидности, однако любым образом определенная ригидность есть некоторая интегральная характеристика системы (глазного яблока), а не тканей, ее составляющих [Штейн А.А. О понятии ригидности глаза. IV Российский общенациональный офтальмологический форум. Сб. трудов научно-практической конференции с международным участием. Москва. 2011. Т. 2: 257-61]. Она не может быть однозначно связана с механическими характеристиками этих тканей, определяемыми, например, в опытах на выделенных образцах этих тканей [Иомдина Е.Н., Бауэр С.М., Котляр К.Е. Биомеханика глаза: теоретические аспекты и клинические приложения. Москва: Реальное время. 2015, 208 с.]. Кроме того, многие исследователи показали, что тем или иным способом определенная ригидность может зависеть от уровня ВГД в ненагруженном глазу («истинного» ВГД), т.е. не является однозначной характеристикой обследуемого глаза [Штейн А.А. О понятии ригидности глаза. IV Российский общенациональный офтальмологический форум. Сб. трудов научно-практической конференции с международным участием. Москва. 2011. Т. 2: 257-61]. Попытки описать упругие свойства глаза одной константой исходят из явно не формулируемого предположения, что распределение упругих свойств в различных элементах глазного яблока всегда подобно, что не соответствует действительности.

В опубликованных нами ранее расчетах для каждого типа тонометра определена функция p(G), показывающая зависимость тонометрического давления p от веса груза G [Моисеева И.Н., Штейн А.А. Анализ зависимости давление - объем для глазного яблока, нагруженного плоским штампом, на основе двухсегментной упругой модели. Известия РАН. Мех. жидк. и газа. 2011; 5: 3-15; Любимов Г.А., Моисеева И.Н., Штейн А.А. Исследование свойств двухкомпонентной механической модели глазного яблока и возможности ее использования при практической оценке механических свойств глаза человека. Известия РАН. Мех. жидк. и газа. 2014; 6: 5-16]. В широком диапазоне физиологических значений параметров эти функции близки к линейным, поэтому возможно ввести некоторый коэффициент γ, названный нами коэффициентом эластоподъема [Моисеева И.Н., Штейн А.А. Анализ зависимости давление - объем для глазного яблока, нагруженного плоским штампом, на основе двухсегментной упругой модели. Известия РАН. Мех. жидк. и газа. 2011; 5: 3-15] и определяемый по двум измерениям тонометрического давления р₁ и р₂ при двух разных грузах G₁ и G₂ по формуле γ=(p₂-p₁)/(G₂-G₁). (1)

Показано, что коэффициент эластоподъема, хотя и зависит от истинного ВГД, но незначительно и таким образом оказывается в первую очередь характеристикой упругих свойств объекта [Моисеева И.Н., Штейн А.А. Анализ зависимости давление - объем для глазного яблока, нагруженного плоским штампом, на основе двухсегментной упругой модели. Известия РАН. Мех. жидк. и газа. 2011; 5: 3-15; Иомдина Е.Н., Любимов Г.А., Моисеева И.Н., Штейн А.А., Киселева О.А., Арчаков А.Ю. Возможности клинической оценки механических свойств корнеосклеральной капсулы при глаукоме с помощью тонометрических методов. VIII Российский общенациональный офтальмологический форум. Сборник научных трудов. Москва, 2015, Т. 2, с. 678-687]. Однако вычисленные для разных типов тонометров коэффициенты эластоподъема для одного и того же глаза получаются разными и не выражаются один через другой, что связано с их разной зависимостью от двух структурных упругих параметров: жесткости роговицы (E_c) и жесткости склеры (E_s). В частности, коэффициент эластоподъема γ_s, определенный по данным тонометра Шиотца, как показали наши предыдущие расчеты, оказался относительно мало зависящим от роговичной жесткости и, таким образом, может служить характеристикой жесткости склеральной области E_s. При этом он не совпадает с ригидностью по Фриденвальду, также определяемой при тонометрии по Шиотцу, отличаясь от нее способом вычисления, размерностью и отчетливым физическим смыслом. С другой стороны, подобный коэффициент γ_м, полученный по результатам тонометрии разными грузами по Маклакову, оказывается существенно зависящим от обеих структурных жесткостей E_c и E_s, но в большей степени от жесткости роговицы [Моисеева И.Н., Штейн А.А. Анализ зависимости давление - объем для глазного яблока, нагруженного плоским штампом, на основе двухсегментной упругой модели. Известия РАН. Мех. жидк. и газа. 2011; 5: 3-15].

Эти модельные расчеты послужили основой для данного изобретения, сущность которого состоит в определении относительного вклада изменений упругих свойств роговицы и упругих свойств склеры в биомеханическую составляющую глаукомного поражения, связанную с состоянием корнеосклеральной оболочки глаза, и оценке на этой основе риска прогрессирования глаукомного процесса.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ прогнозирования риска развития и прогрессирования глаукомы, основанный на определении корнеального гистерезиса (КГ) и центральной толщины роговицы (ЦТР) с помощью анализатора глазного ответа Ocular Response Analyzer (ORA, Reichert, USA) [Арутюнян Л.Л. «Способ прогнозирования риска развития и прогрессирования глаукомы», патент RU 2354287, 10.05.2009]. В основе способа лежит оценка риска прогрессирования глаукомы с использованием значений биомеханического коэффициента роговицы. По технологии определяют КГ и ЦТР, затем по формуле рассчитывают биомеханический коэффициент роговицы БК=КГ/ЦТР·50, и при его значении менее 0,82 прогнозируют риск развития и прогрессирования глаукомы.

Однако толщина роговицы и ее биомеханические свойства не связаны прямой корреляцией, а КГ является интегральным показателем, отражающим не только биомеханические свойства роговицы, но суммарный биомеханический статус всей корнеосклеральной оболочки глаза [Иомдина Е.Н., Бауэр С.М., Котляр К.Е. Биомеханика глаза: теоретические аспекты и клинические приложения. Москва: Реальное время. 2015, 208 с.]. Известно, что изменение КГ при глаукоме в целом (в среднем по большой группе обследуемых) отражает тенденцию течения глаукомного процесса, но при этом данный показатель не обладает достаточной индивидуальной специфичностью, по-видимому, в силу его зависимости от индивидуального уровня ВГД и от совокупных свойств корнеосклеральной оболочки, при этом изменения свойств роговицы и склеры могут носить разнонаправленный характер, что может приводить к ошибочной интерпретации полученных данных. В связи с вышесказанным, способ, основанный на использовании двух недостаточно адекватных показателей с точки зрения заявленной цели, не может характеризоваться достаточной индивидуальной точностью.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка нового способа определения риска прогрессирования глаукомы, основанного на более адекватной оценке биомеханических свойств корнеосклеральной оболочки глаза.

Техническим результатом предлагаемого способа является возможность исключения высокого риска ошибки в определении внутриглазного давления, определение возможности развития экскавации ДЗН на основе более точной оценки риска развития глаукомного поражения, связанного с биомеханическими особенностями корнеосклеральной оболочки глаза, и определение тактики дальнейшего лечения.

Технический результат достигается за счет определения коэффициента эластоподъема при дифференциальной тонометрии по Шиотцу и при эластотонометрии по Маклакову с вычислением их отношения.

Предлагаемый способ дает возможность раздельного определения вклада нарушенных биомеханических свойств роговицы и склеры и по их соотношению оценивать риск развития глаукомы. При выявлении нарушения свойств роговицы клиницисту необходимо иметь в виду высокий риск ошибки в определении внутриглазного давления, а при выявлении нарушения свойств склеры необходимо иметь в виду возможность развития экскавации ДЗН, несмотря на нормальный уровень ВГД в силу измененных биомеханических свойств склеры в области заднего полюса глаза.

Согласно предлагаемому способу, для одного и того же глаза последовательно выполняют дифференциальную тонометрию по Шиотцу с определением коэффициента эластоподъема и эластотонометрию по Маклакову с определением коэффициента эластоподъема, а затем рассчитывают их отношение K, по которому судят о распределении упругих свойств между роговой и склеральной оболочками глаза. В случае превышения верхнего предела этого отношения - К>2,4, распределение является патологическим и расценивается как фактор риска прогрессирования глаукомы.

Нами проведено исследование по определению значения коэффициента K у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) и лиц без офтальмопатологии.

Эффективность и адекватность предложенного способа подтверждена результатами обследования 25 человек в возрасте от 55 до 72 лет (в среднем М±m: 64,1±1,4 лет), в том числе 16 пациентов с различными стадиями ПОУГ и 9 человек без офтальмопатологии (кроме начальной катаракты), составивших группу контроля.

Значения коэффициента эластоподъема γ_м, определенные по данным эластотонометрии по Маклакову, в группе контроля варьировали в пределах от 0,7 до 1,1 мм рт.ст./Г, составляя в среднем 0,86±0,07 мм рт.ст./г.

При 1-й стадии ПОУГ среднее значение этого коэффициента составило 0,88±0,2 мм рт.ст./г, при 2-й стадии - 0,80±0,04 мм рт.ст./г, при 3-й стадии - 0,63±0,03 мм рт.ст./г. Статистически значимые отличия данного коэффициента от нормы определяются только при 3-й стадии ПОУГ (p<0,05).

Значения коэффициента эластоподъема γ_S, определенные по данным эластотонометрии по Шиотцу, в контрольной группе варьировали в пределах от 0.8 до 1,7 мм рт.ст./г, составляя в среднем 1,47±0,10 мм рт.ст./г. В то же время при ПОУГ значения этого коэффициента были другими: при 1-й стадии - 1,65±0,25 мм рт.ст./г, при 2-й стадии - 1,88±0,13 мм рт.ст./г, при 3-й 1,97±0,14 мм рт.ст./г. При этом отличия этого показателя от нормы при 2-й и 3-й стадии ПОУГ оказались статистически достоверными (p<0,05).

Полученные нами результаты определения коэффициента эластоподъема γ_S сравнивали с индивидуальными значениями ригидности по Фриденвальду α, которые были определены в режиме дифференциальной тонометрии тонографа GlauTest 60. В среднем в глаукомной группе параметр α=0.0231 мкл¹, что выше нормального по Фриденвальду значения 0.0215. Однако если среднее превышение коэффициента эластоподъема γ_S при ПОУГ по сравнению с контролем составило около 27%, то значения ригидности по Фриденвальду в этой же группе пациентов оказались выше нормальных лишь на 7%, что существенно менее значимо.

Однако куда более существенная разница заметна не в средних, а в индивидуальных значениях показателей. При оценке по Фриденвальду в глаукомной группе оказалось лишь 7 (33%) пациентов со значительным превышением (от 25 до 134%) ригидности над нормой, а также 5 (24%) пациентов с ригидностью значительно ниже (от 25 до 80%) нормы. У остальных пациентов ригидность была близка к норме. При сравнении же по коэффициенту эластоподъема γ_S этот показатель оказался существенно выше (от 20 до 65%), чем в группе контроля, у 10 (48%) пациентов. Из них у 5 (24%) превышение составило 40% и выше. Лишь у двоих (9.5%) обследованных коэффициент эластоподъема γ_S был незначительно ниже нормального уровня (не более 10%). В контрольной группе только у одного обследованного (11%) показатель оказался заметно выше среднего для этой группы значения, а у двоих (22%) он был очень низким.

Таким образом, сравнение информативности предложенного нами коэффициента эластоподъема γ_S и показателя ригидности по Фриденвальду выявило существенное диагностическое преимущество γ_S при обследовании пациентов с ПОУГ.

Однако наибольшую диагностическую и прогностическую ценность имеет предложенный нами показатель K=γ_S/γ_M. Расчет отношения γ_S/γ_M в норме (в группе контроля), показал, что этот показатель варьирует в пределах от 1,4 до 2,4, составляя в среднем K=1,9±0,22.

При глаукоме значения отношения γ_S/γ_M были другими: при 1-й стадии K=2,15±0,75; при 2-й стадии K=2,38±0,17; при 3-й стадии K=3,31±0,18. Отличия данного показателя при 2 и 3 стадии от нормы, а также различия по этому показателю между 2 и 3 стадией достоверны (p<0,05).

На основании полученных данных был сделан вывод о правомочности использования отношения коэффициентов эластоподъема, полученных при дифференциальной тонометрии по Шиотцу и при эластотонометрии по Маклакову, для определения риска прогрессирования глаукомы и о том, что предложенный нами способ дает возможность оценивать риск развития глаукомы, связанный с биомеханическим состоянием корнеосклеральной капсулы глаза, в частности с соотношением упругих свойств роговицы и склеры.

Способ осуществляют следующим образом. Пациенту проводят эластотонометрию по Маклакову с грузами 7.5 Г (G₁), 10 Г (G₂) и 15 (G₃) Г. С помощью линейки Поляка определяют соответствующие тонометрические давления р₁, р₂ и p₃. Затем вычисляют коэффициент эластоподъема γ_M как среднее арифметическое двух значений γ_М1, и γ_M2, определенных по формуле: γ_M1=(p₂-p₁)/(G₂-G₁) и γ_M2=(p₃-p₂)/(G₃-G₂).

Сразу же после этого на том же глазу проводят дифференциальную тонометрию по Шиотцу с использованием тонографа GlauTest 60 с грузами 5.5 Г и 7.5 Г. При этом для определения значений тонометрического давления используют не показания тонографа для разных грузов (как при стандартной дифференциальной тонометрии), а графические зависимости, получаемые в режиме GlauTest 60 «Дифференциальная тонометрия» и предназначенные для определении коэффициента ригидности Е. По ним определяют «заглубления» датчика тонографа и пересчитывают в значения тонометрического давления р₁ и р₂ ([Моисеева И.Н., Штейн А.А. Оценка корректности стандартной методики расчета внутриглазного давления при тонометрии по Шиотцу. Росс. журн. биомех. 2015; 19 (3): 243-257] и фиг. 1), затем рассчитывают коэффициент эластоподъема по формуле γ_S=(p₂-p₁)/(G₂-G₁).

После этого определяют значение K=γ_S/γ_M, и при K>2,4 определяют высокий риск прогрессирования глаукомы.

Способ иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Клинический пример 1

Пациент X., 55 лет, наблюдается с диагнозом ПОУГ стадия IIа (развитая, компенсированная). Находится на гипотензивном режиме, инсталляции капель 2 раза в день утром и вечером. Острота зрения с коррекцией 0,9. ВГД по данным 2-х последних измерений 18-19 мм рт.ст. по Маклакову. По данным периметрии имеются относительные скотомы в центральном поле зрения и абсолютная скотома на периферии. При обследовании предложенным способом значения γ_Μ=0,76 оказались немного ниже средней нормы, хотя и находились в диапазоне нормальных колебаний, что свидетельствует о возможной погрешности определения ВГД в сторону занижения, а значения γ_S=2,1 оказались несколько выше средней нормы и несколько выше верхней границы нормальных колебаний, что может свидетельствовать о повышенной жесткости склеры и риске развития глаукомной экскавации ДЗН. В целом отношение Κ=γ_S/γ_Μ=2,1/0,76=2,8 оказалось выше нормы. Через 6 месяцев при контрольном осмотре на фоне компенсированного ВГД отмечено незначительное прогрессирование глаукомного процесса: HRT-исследование выявило небольшое расширение глаукомной экскавации ДЗН, при периметрии отмечено расширение относительной центральной скотомы. Таким образом, отношение K=γ_S/γ_M=2,8 (выше нормы), соответствующее риску прогрессирования глаукомного процесса, подтверждено результатами повторного обследования. При таком значении K необходимо усиление гипотензивного режима, несмотря на соответствие ВГД среднестатистической норме.

Клинический пример 2

Пациентка Г., 61 г., наблюдается с диагнозом ПОУГ стадия I-IIв (развитая некомпенсированная). Находится на гипотензивном режиме, инсталляции капель 2 раза в день - утром и вечером. На момент обследования ВГД на монотерапии не компенсировано - 25 мм рт.ст. по Маклакову, назначен дополнительный гипотензивный препарат, на новом режиме через 2 недели ВГД 19 мм рт.ст. Острота зрения с коррекцией 0,7. По данным периметрии выявлены относительные скотомы на периферии поля зрения. При обследовании предложенным способом значение γ_M=0,67 оказалось значительно ниже средней нормы и ниже границы нормальных индивидуальных колебаний, что свидетельствует о погрешности определения ВГД в сторону занижения, а значение γ_S=2,3 оказалось выше средней нормы и значительно выше верхней границы диапазона нормальных колебаний, что свидетельствует о повышенной жесткости склеры и риске развития глаукомной экскавации ДЗН. В целом, отношение K=γ_S/γ_M=2,3/0,67=3,4 оказалось значительно выше нормы. Через 6 мес при контрольном осмотре отмечено значительное прогрессирование глаукомного процесса: расширение экскавации ДЗН по результатам HRT-исследования, появление абсолютных скотом на периферии и относительных скотом в центральном поле зрения, что соответствует II-й продвинутой стадии ПОУГ. Таким образом, отношение K=γ_S/γ_M=2,3/0,67=3,4 (значительно выше нормы), соответствующее значительному риску прогрессирования глаукомного процесса, подтверждено результатами повторного обследования. При таком значении K необходимо существенное усиление гипотензивного режима или проведение антиглаукомного хирургического вмешательства.

Клинический пример 3

Пациент З., 60 лет, наблюдается с диагнозом ПОУГ стадия IIа (развитая, компенсированная). Острота зрения с коррекцией 0,8. Находится на гипотензивном режиме, инсталляции капель 1 раз в сутки на ночь. ВГД 18 мм рт.ст. По данным периметрии выявлены относительные скотомы на периферии поля зрения. При обследовании предложенным способом значения γ_Μ=0,9 соответствуют норме, а значения γ_S=2,0 оказались незначительно выше нормы. В целом, отношение K=γ_S/γ_M=2,0/0,9=2,2 укладывается в диапазон нормальных значений этого показателя. Через 6 мес при контрольном осмотре ВГД компенсировано, гипотензивный режим оставлен тот же, отрицательной динамики зрительных функций и состояния ДЗН не отмечено. Таким образом, отношение K=γ_S/γ_M=2,2 (норма), соответствующее стабильному течению глаукомного процесса и отсутствию риска прогрессирования, подтверждено результатами повторного обследования. При таком значении K нет необходимости менять гипотензивный режим.

Таким образом, предложенный способ позволяет прогнозировать риск прогрессирования глаукомы на основании состояния биомеханических свойств корнеосклеральной капсулы и определять тактику дальнейшего лечения.