Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАНОКАПСУЛ ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИДА В АЛЬГИНАТЕ НАТРИЯ

Изобретение относится к области нанотехнологии, медицины, фармакологии и ветеринарной медицины.

Ранее были известны способы получения микрокапсул лекарственных препаратов. Так, в пат. 2092155 МПК A61K 047/02, A61K 009/16, опубликован 10.10.1997, Российская Федерация, предложен метод микрокапсулирования лекарственных средств, основанный на применении специального оборудования с использованием облучения ультрафиолетовыми лучами.

Недостатками данного способа являются длительность процесса и применение ультрафиолетового излучения, что может оказывать влияние на процесс образования микрокапсул.

В пат. 2095055 МПК A61K 9/52, A61K 9/16, A61K 9/10, Российская Федерация, опубликован 10.11.1997, предложен способ получения твердых непористых микросфер, включающий расплавление фармацевтически неактивного вещества-носителя, диспергирование фармацевтически активного вещества в расплаве в инертной атмосфере, распыление полученной дисперсии в виде тумана в замораживающей камере под давлением, в инертной атмосфере, при температуре от - 15 до - 50°С и разделение полученных микросфер на фракции по размерам. Суспензия, предназначенная для введения путем парентеральной инъекции, содержит эффективное количество указанных микросфер, распределенных в фармацевтически приемлемом жидком векторе, причем фармацевтически активное вещество микросферы нерастворимо в указанной жидкой среде.

Недостатки предложенного способа: сложность и длительность процесса, применение специального оборудования.

В пат. 2076765 МПК B01D 9/02, Российская Федерация, опубликован 10.04.1997, предложен способ получения дисперсных частиц растворимых соединений в микрокапсулах посредством кристаллизации из раствора, отличающийся тем, что раствор диспергируют в инертной матрице, охлаждают и, изменяя температуру, получают дисперсные частицы.

Недостатком данного способа является сложность исполнения: получение микрокапсул путем диспергирования с последующим изменением температур, что замедляет процесс.

В пат. 2101010 МПК A61K 9/52, A61K 9/50, A61K 9/22, A61K 9/20, A61K 31/19, Российская Федерация, опубликован 10.01.1998, предложена жевательная форма лекарственного препарата со вкусовой маскировкой, обладающая свойствами контролируемого высвобождения лекарственного препарата, содержит микрокапсулы размером 100-800 мкм в диаметре и состоит из фармацевтического ядра с кристаллическим ибупрофеном и полимерного покрытия, включающего пластификатор, достаточно эластичный, чтобы противостоять жеванию. Полимерное покрытие представляет собой сополимер на основе метакриловой кислоты.

Недостатки изобретения: использование сополимера на основе метакриловой кислоты, так как данные полимерные покрытия способны вызывать раковые опухоли; получение микрокапсул методом суспензионной полимеризации; сложность исполнения; длительность процесса.

В пат. 2139046 МПК A61K 9/50, A61K 49/00, A61K 51/00, Российская Федерация, опубликован 10.10.1999, предложен способ получения микрокапсул следующим образом. Эмульсию масло-в-воде готовят из органического раствора, содержащего растворенный моно-, ди-, триглицерид, предпочтительно трипальмитин или тристеарин, и возможно, терапевтически активное вещество, и водного раствора, содержащего поверхностно-активное вещество, возможно выпаривают часть растворителя, добавляют редиспергирующий агент и смесь подвергают сушке вымораживанием. Подвергнутую сушке вымораживанием смесь затем снова диспергируют в водном носителе для отделения микрокапсул от остатков органических веществ и полусферические или сферические микрокапсулы высушивают.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использования высушивания вымораживанием, что занимает много времени и замедляет процесс получения микрокапсул.

В пат. 2159037 МПК A01N 25/28, A01N 25/30, Российская Федерация, опубликован 20.11.2000, предложен способ получения микрокапсул реакцией полимеризации на границе раздела фаз, содержащие твердый агрохимический материал 0,1-55 мас. %, суспендированный в перемешивающейся с водой органической жидкости, 0,01-10 мас. % неионного диспергатора, активного на границе раздела фаз и не действующего как эмульгатор.

Недостатки предложенного метода: сложность, длительность, использование высокосдвигового смесителя.

В статье «Разраработка микрокапсулированных и гелеобразных продуктов и материалов для различных отраслей промышленности», Российский химический журнал, 2001, т. XLV, №5-6, с. 125-135 описан способ получения микрокапсул лекарственных препаратов методом газофазной полимеризации, так как авторы статьи считают непригодным метод химической коацервации из водных сред для микрокапсулирования лекарственных препаратов вследствие того, что большинство из них являются водорастворимыми. Процесс микрокапсулирования по методу газофазной полимеризации с использованием n-ксилилена включает следующие основные стадии: испарение димера n-ксилилена (170°С), термическое разложение его в пиролизной печи (650°С при остаточном давлении 0,5 мм рт. ст.), перенос продуктов реакции в «холодную» камеру полимеризации (20°С, остаточное давление 0,1 мм рт. ст.), осаждение и полимеризация на поверхности защищаемого объекта. Камера полимеризации выполнена в виде вращающегося барабана, оптимальная скорость для покрытия порошка 30 об/мин. Толщина оболочки регулируется временем нанесения покрытия. Этот метод пригоден для капсулирования любых твердых веществ (за исключением склонных к интенсивной сублимации). Получаемый поли-n-ксилилен высококристаллический полимер, отличающийся высокой ориентацией и плотной упаковкой, обеспечивает конформное покрытие.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса, использование метода газофазной полимеризации, что делает способ неприменимым для получения микрокапсул лекарственных препаратов в полимерах белковой природы вследствие денатурации белков при высоких температурах.

В пат. WO/2010/076360 ES МПК B01J 13/00; A61K 9/14; A61K 9/10; A61K 9/12, опубликован 08.07.2010, предложен новый способ получения твердых микро- и наночастиц с однородной структурой с размером частиц менее 10 мкм, где обработанные твердые соединения имеют естественное кристаллическое, аморфное, полиморфное и другие состояния, связанные с исходным соединением. Метод позволяет получить твердые микро- и наночастицы с существенно сфероидальной морфологией.

Недостатком предложенного способа является сложность и длительность процесса.

В пат. WO/2010/119041 ЕР МПК A23L 1/00, опубликован 21.10.2010, предложен способ получения микрошариков, сожержащих активный компонент, инкапсулированный в гель-матрице сывороточного протеина, включающего денатурированный белок, сыворотку и активные компоненты. Изобретение относится к способу получения микрошариков, которые содержат такие компоненты, как пробиотические бактерии. Способ получения микрошариков включает стадию производства микрошариков в соответствии с методом изобретения и последующее отверждение микрошариков в растворе анионный полисахарид с pH 4,6 и ниже в течение не менее 10, 30, 60, 90, 120, 180 минут. Примеры подходящих анионных полисахаридов: пектины, альгинаты, каррагинаны. В идеале, сывороточный протеин является тепло-денатурирующим, хотя и другие методы денатурации также применимы, например денатурация индуцированным давлением. В предпочтительном варианте сывороточный белок денатурирует при температуре от 75°С до 80°С, надлежащим образом в течение от 30 минут до 50 минут. Как правило, сывороточный протеин перемешивают при тепловой денатурации. Соответственно, концентрация сывороточного белка составляет от 5 до 15%, предпочтительно от 7 до 12%, а в идеале от 9 до 11% (вес / объем). Как правило, продукт подлежит фильтрации, которая осуществляется через множество фильтров с постепенным снижением размера пор. В идеале, фильтр тонкой очистки имеет субмикронные размеры пор, например от 0,1 до 0,9 микрон. Предпочтительным способом получения микрошариков является способ с применением вибрационных инкапсуляторов (Inotech, Швейцария) и машин производства Nisco Engineering AG,. Как правило, форсунки имеют отверстия 100 и 600 мкм, а в идеале около 150 микрон.

Недостатком данного способа является применение специального оборудования (вибрационных инкапсуляторов (Inotech, Швейцария)), получение микрокапсул посредством денатурации белка, сложность выделения полученных данным способом микрокапсул - фильтрация с применением множества фильтров, что делает процесс длительным.

В пат. WO/2011/003805 ЕР МПК B01J 13/18; B65D 83/14; C08G 18/00, опубликован 13.01.2011, описан способ получения микрокапсул, которые подходят для использования в композициях, образующих герметики, пены, покрытия или клеи.

Недостатком предложенного способа является применение центрифугирования для отделения от технологической жидкости, длительность процесса, а также применение данного способа не в фармацевтической промышленности.

В пат. 20110223314 МПК B05D 7/00 20060101 B05D 007/00, В05С 3/02 20060101 В05С 003/02; В05С 11/00 20060101 В05С 011/00; B05D 1/18 20060101 B05D 001/18; B05D 3/02 20060101 B05D 003/02; B05D 3/06 20060101 B05D 003/06 от 10.03.2011 US описан способ получения микрокапсул методом суспензионной полимеризации, относящийся к группе химических методов с применением нового устройства и ультрафиолетового облучения.

Недостатком данного способа являются сложность и длительность процесса, применение специального оборудования, использование ультрафиолетового облучения.

В пат. WO/2011/150138 US МПК C11D 3/37; B01J 3/08; C11D 17/00, опубликован 01.12.2011, описан способ получения микрокапсул твердых растворимых в воде агентов методом полимеризации.

Недостатками данного способа являются сложность исполнения и длительность процесса.

В пат. WO/2011/104526 GB МПК B01J 3/00; B01J 13/14; С09В 67/00; C09D 11/02, опубликован 01.09.2011, предложен способ получения дисперсии инкапсулированных твердых частиц в жидкой среде, включающий: а) измельчение композиции, включающей твердые, жидкие среды и полиуретановые диспергаторы с кислотным числом от 0,55 до 3,5 ммоль на грамм диспергатора, указанная композиция включает от 5 до 40 частей полиуретанового диспергатора на 100 частей твердых изделий, по весу; и б) сшивание полиуретанового диспергатора при наличии твердой и жидкой среды, так как для инкапсуляции твердых частиц, которой полиуретановый диспергатор содержит менее 10% от веса повторяющихся элементов из полимерных спиртов.

Недостатками предложенного способа являются сложность и длительность процесса получения микрокапсул, а также то, что инкапсулированные частицы предложенным способом полезны в качестве красителей в чернилах, особенно чернил струйной печати, для фармацевтической промышленности данная методика неприменима.

В пат. WO/2011/056935 US МПК C11D 17/00; A61K 8/11; B01J 13/02; C11D 3/50, опубликован 12.05.2011, описан способ получения микрокапсул размером от 15 микрон. В качестве материала оболочки предложены полимеры группы, состоящей из полиэтилена, полиамидов, полистиролов, полиизопренов, поликарбонаты, полиэфиры, полиакрилатов, полимочевины, полиуретанов, полиолефинов, полисахаридов, эпоксидных смол, виниловых полимеров и их смеси. Предложенные полимерные оболочки являются достаточно непроницаемыми для материала сердечника и материалов в окружающей среде, в которой инкапсулируются агенты, выгода будет использоваться, чтобы обеспечивать выгоды, которые будут получены. Ядро инкапсулированных агентов может включать в себя духи, силиконовые масла, воски, углеводороды, высшие жирные кислоты, эфирные масла, липиды, охлаждающие кожу жидкости, витамины, солнцезащитные средства, антиоксиданты, глицерин, катализаторы, отбеливающие частицы, частицы диоксида кремния и др.

Недостатками предложенного способа являются сложность, длительность процесса, использование в качестве оболочек микрокапсул полимеров синтетического происхождения и их смесей.

В пат. WO/2011/160733 ЕР МПК B01J 13/16, опубликован 29.12.2011, описан способ получения микрокапсул, которые содержат оболочки и ядра нерастворимых в воде материалов. Водный раствор защитного коллоида и раствор смеси по меньшей мере двух структурно различных бифункциональных диизоцианатов (А) и (В) нерастворимых в воде собираются вместе до образования эмульсии, затем добавляется к смеси бифункциональных аминов и нагревается до температуры не менее 60°С до формирования микрокапсул.

Недостатками предложенного способа являются сложность, длительность процесса, использование в качестве оболочек микрокапсул полимеров синтетического происхождения и их смесей.

Наиболее близким методом является способ, предложенный в пат. 2134967 МПК A01N 53/00, A01N 25/28, опубликован 27.08.1999, Российская Федерация (1999). В воде диспергируют раствор смеси природных липидов и пиретроидного инсектицида в весовом отношении 2-4:1 в органическом растворителе, что приводит к упрощению способа микрокапсулирования.

Недостатком метода является диспергирование в водной среде, что делает предложенный способ неприменимым для получения микрокапсул водорастворимых препаратов в водорастворимых полимерах.

Техническая задача - упрощение и ускорение процесса получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия, уменьшение потерь при получении нанокапсул (увеличение выхода по массе).

Решение технической задачи достигается способом получения нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида, отличающийся тем, что в качестве оболочки нанокапсул используется альгинат натрия, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя - бутилхлорида.

Отличительной особенностью предлагаемого метода является использование в качестве оболочки нанокапсул антибиотиков альгината натрия, а также получение нанокапсул физико-химическим способом осаждения нерастворителем с использованием осадителя - бутилхлорида.

Результатом предлагаемого метода являются получение нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида, в альгинате натрия при 25°С в течение 15 минут. Выход нанокапсул составляет 100%.

ПРИМЕР 1

Получение нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия, соотношение ядро:оболочка 1:3

В суспензию 1,5 г альгината натрия в бензоле и 0,01 г препарата Е472с (сложный эфир глицерина с одной-двумя молекулами пищевых жирных кислот и одной-двумя молекулами лимонной кислоты, причем лимонная кислота, как трехосновная, может быть этерифицирована другими глицеридами и как оксокислота - другими жирными кислотами. Свободные кислотные группы могут быть нейтрализованы натрием) в качестве поверхностно-активного вещества, небольшими порциями добавляют 0,5 г порошка ципрофлоксацина гидрохлорида. Затем по каплям добавляют 5 мл бутилхлорида. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 2 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 2

Получение нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия, соотношение ядро:оболочка 1:1

В суспензию 0,5 г альгината натрия в бензоле и 0,01 г препарата в качестве поверхностно-активного вещества добавляют 0,5 г порошка ципрофлоксацина гидрохлорида. Затем по каплям добавляют 5 мл бутилхлорида. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 1 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 3

Получение нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия, соотношение ядро:оболочка 1:5

В суспензию 1,5 г альгината натрия в бензоле и 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют 0,3 г порошка ципрофлоксацина гидрохлорида. Затем по каплям добавляют 5 мл бутилхлорида. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 1,8 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 4

Получение нанокапсул ципрофлоксацина гидрохлорида в альгинате натрия, соотношение ядро:оболочка 5:1

В суспензию 0,5 г альгината натрия в бензоле и 0,01 г препарата Е472с в качестве поверхностно-активного вещества, добавляют 2,5 г порошка ципрофлоксацина гидрохлорида. Затем по каплям добавляют 5 мл бутилхлорида. Полученную суспензию нанокапсул отфильтровывают и сушат.

Получено 3 г белого порошка. Выход составил 100%.

ПРИМЕР 5

Определение размеров нанокапсул методом NTA.

Измерения проводили на мультипараметрическом анализаторе наночастиц Nanosight LM0 производства Nanosight Ltd (Великобритания) в конфигурации HS-BF (высокочувствительная видеокамера Andor Luca, полупроводниковый лазер с длиной волны 405 нм и мощностью 45 мВт). Прибор основан на методе анализа траекторий наночастиц (Nanoparticle Tracking Analysis, NTA), описанном в ASTM E2834.

Оптимальным разведением для разведения было выбрано 1:100. Для измерения были выбраны параметры прибора: Camera Level = 16, Detection Threshold = 10 (multi), Min Track Length: Auto, Min Expected Size: Auto, длительность единичного измерения 215s, использование шприцевого насоса.