×
13.01.2017
217.015.7438

Результат интеллектуальной деятельности: ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ КЛАССА 1,3,4-ТИАДИАЗИНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО АЛЛОКСАНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА

Вид РИД

Изобретение

Аннотация: Изобретение относится к области медицины, в частности к экспериментальной фармакологии, новым биологически активным соединениям общей формулы I, представляющим собой 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-17); 2-морфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-31), или общей формулы II: 2-аминопропилморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, дигидробромид (L-14); 2-аминопропилморфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, дигидробромид (L-91) в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета. Технический результат: вышеперечисленные соединения при внутримышечном введении в дозе 40 мг/кг обладают противодиабетическим действием при развитии аллоксанового сахарного диабета у крыс. 2 ил., 1 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к экспериментальной фармакологии (новым биологически активным соединениям).

Широкая распространенность сахарного диабета (СД) диктует необходимость поиска новых средств патогенетической терапии данного заболевания. Существующие подходы к терапии СД сводятся к заместительной инсулинотерапии в случае абсолютного дефицита инсулина при СД 1 типа, либо к назначению средств, стимулирующих секрецию инсулина и повышающих чувствительность к нему клеток-мишеней, при СД 2 типа [1, 2, 3]. Известны синтетические противодиабетические препараты в основном в классах азот- и серосодержащих органических соединений, таких как производные сульфонилмочевины, бигуаниды, тиазолидиндионы и др. [1, 2, 3]. Тем не менее, существующие подходы к лечению СД не могут обеспечить полной нормализации показателей нарушенного обмена веществ и предотвращения хронических осложнений заболевания - диабетических ангиопатий и нейропатии. В прогрессировании этих осложнений отводят ведущую роль двум взаимосвязанным биохимическим нарушениям - активации неферментативного гликозилирования белков и оксидативному стрессу [1, 4].

Неферментативное гликозилирование белков активируется при СД вследствие длительной и выраженной гипергликемии. Реакция гликозилирования протекает в три этапа: образование начальных продуктов процесса - шиффовых оснований и фруктозамина; деструктивное окисление начальных продуктов до карбонильных интермедиатов (глиоксаля, метилглиоксаля и др.); образование разнообразных конечных продуктов гликозилирования, необратимо повреждающих структуру белка (см. рис. 1).

Оксидативный стресс при СД связан с повышением образования свободных радикалов при гипергликемии, инактивацией антиоксидантных ферментов при их гликозилировании, истощением запасов низкомолекулярных антиоксидантов, в том числе тиолов, а также витаминов Е и С. Однако практическая медицина не располагает средствами лечения СД, сочетающими свойства антиоксидантов и блокаторов неферментативного глкозилирования белков.

В терапии сахарного диабета (в эксперименте и клинике) известно применение препаратов липоевой кислоты [3-5]. В механизме действия липоевой кислоты при СД прослеживается ее способность к трансформации в тиольную форму - дигидролипоевую кислоту в результате ферментативного восстановления in vivo дисульфидной связи в дитиолановом цикле. Дигидролипоевая кислота при пероральном и внутривенном введении проявляет свойства антиоксиданта и блокатора неферментивного гликозилрования белков.

В научном поиске новых эффективных противодиабетических средств мы обратили внимание на оригинальные синтетические соединения класса 1,3,4-тиадиазина, которые, в зависимости от природы его заместителей, обладают отличительным свойством - способностью к раскрытию и сужению гетерокольца с образованием их различных тиольных производных [6]. За последние 15 лет в этом классе были получены новые соединения с уникальным комплексом антиоксидантного, гипотермического, гипометаболического действия [7]. Были также найдены соединения, которые влияют на гемостаз [8] и обладают противовоспалительным эффектом [8]. Однако применения соединений класса 1,3,4-тиадиазина для коррекции экспериментального СД не было зарегистрировано.

В результате широкого скрининга различных групп 1,3,4-тиадиазинов были выявлены в эксперименте in vitro 4 соединения общей формулы I и II, содержащие в качестве заместителей в положении-2 тиадиазинового кольца остатки морфолина(I) и 1-аминопропилморфолина(II), проявившие ярко выраженные противодиабетические свойства:

Общей формулы I: 2-морфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-17); 2-морфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (L-31)

Общей формулы II: 2-Аминопропилморфолино-5-фенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, дигидробромид (L-14); 2-Аминопропилморфолино-5-(4′-фторфенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, дигидробромид (L-91)

Для заявляемых соединений класса 1,3,4-тиадиазина I и II, в экспериментах in vitro, а затем и in vivo, была показана их высокая способность ингибировать неферментативное гликозилирование белков, а также их дозозависимая способность к снижению скорости окисления аскорбиновой кислоты кислородом воздуха (см. рис. 2).

Механизм ингибирования соединениями класса 1,3,4-тиадиазинов реакции неферментативного гликозилирования белков и окисления аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой кислоты кислородом воздуха мы связываем с вероятным образованием SH-замещенных производных 1,3,4-тиадиазинов (схема), подобно тому, как это наблюдается на примере их химической трансформации в кислых и щелочных средах [6].

Тиольные производные 1,3,4-тиадиазинов могут связывать глюкозу и карбонильные интермедиаты неферментативного гликозилирования белков и восстанавливать дегидроаскорбиновую кислоту до аскорбиновой кислоты (схема)

В результате поиска в научной литературе соединений, корригирующих метаболические нарушения при экспериментальном аллоксановом сахарном диабете, в статье [9] были найдены данные по комплексному соединению - производному 1,3,4-тиадиазола - бис{3-фенил-1-[2-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато} кадмию,

для которого была выявлена при тестировании гипогликемическая активность. Однако в этой публикации отсутствуют сведения об антиоксидантной активности этого соединения и его способности блокировать неферментативное гликозилирование белков.

Метод и результаты исследования

Эксперименты проведены на белых крысах-самцах линии Wistar массой 200-300 г.Для исследования способности соединений 1,3,4-тиадиазина корригировать течение экспериментального СД, моделировали аллоксановый СД путем трехкратного внутрибрюшинного введения аллоксана в суммарной дозе 300 мг/кг массы животного.

Эксперимент:

Одновременно с индукцией СД вводили внутримышечно раствор одного из соединений в дистиллированной воде (L-14, L-17, L-31 и L-92) в фармакологической дозе - 40 мг/кг массы животного с периодичностью 3 раза в неделю в течение 4 недель.

По окончании эксперимента в крови животных определяли концентрацию глюкозы и общего белка. Для характеристики активности процесса неферментативного гликозилирования белков (НГБ) у животных определяли концентрацию фруктозамина (ФА) плазмы и гликозилированного гемоглобина (HbA1c) крови, концентрацию ФА в гомогенатах органов. Активность свободно-радикального окисления липидов оценивали по концентрации малонового диальдегида (МДА) плазмы крови.

Согласно данным таблицы, введение аллоксана приводило к стойкой и выраженной гипергликемии, накоплению гликозилированных белков в крови и органах животных. Гипергликемия и активация неферментативного гликозилирования белков могли служить триггером оксидативного стресса, приводя к накоплению МДА в крови. Исследованные соединения 1,3,4-тиадиазина также обладали способностью частично корректировать метаболические нарушения при развитии аллоксанового СД. Так производные 1,3,4-тиадиазина вызывали снижение гипергликемии и концентрации HbA1c в крови, а также ФА в почках и печени животных.

Способность производных 1,3,4-тиадиазина ослаблять метаболические нарушения при развивающемся аллоксановом СД связываются, прежде всего, с защитой β-клеток островков Лангерганса от индуцированного аллоксаном оксидативного стресса, приводящего к гибели панкреатических эндокриноцитов. В качестве биохимического механизма такого влияния может рассматриваться способность производных 1,3,4-тиадиазина трансформироваться в тиольные производные (см. схему), увеличивающие эффективность антиоксидантной защиты β-клеток.

Техническим результатом данного изобретения является ранее неизвестное применение для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета соединений класса 1,3,4-тиадиазина.

Этот факт позволяет расширить и методологию поиска такого рода препаратов среди синтетических химических соединений, способных к трансформации в различные тиольные соединения и, таким образом, связывать глюкозу и карбонильные интермедиаты неферментативного гликозилирования белков.

Заявляемые соединения класса 1,3,4-тиадиазина перспективны для их углубленного изучения с целью создания эффективного лекарственного препарата для коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета.

Список литературы

1. Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика. Под ред. И.И. Дедова и М.В. Шестаковой. М., 2011. - 808 с.

2. Спасов А.А., Петров В.И., Чепляева Н.И., Ленская К.В. Фундаментальные основы поиска лекарственных средств для терапии сахарного диабета 2-го типа // Вестник РАМН. - 2013 - №2. - С. 43-49.

3. Аметов А.С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 704 с.

4. Балаболкин М.И. Роль окислительного стресса в патогенезе диабетической нейропатии и возможность его коррекции препаратами α-липоевой кислоты / М.И. Балаболкин, В.М. Креминская, Е.М. Клебанова // Пробл. эндокринол. - 2005. - Т. 51, №3. - С. 22-33.

5. Нейрозащита α-липоевой кислотой при стрептозотоцин-индуцированном диабете / Г. Байдас, Е. Дондер, М. Килибоз, Е. Сонкая, М. Тузку, А. Язар, B.C. Недзветский // Биохимия. - 2004. - Т. 69, вып. 9. - С. 1233-1238.

6. Сидорова Л.П., Перова Н.М., Егорова Л.Г., Новикова А.П. Изучение реакционной способности 1,3,4-тиадиазинов в кислой и щелочной средах при трансформации в пиразолы // Тезисы I Всесоюзной конференции по теоретической органической химии. Волгоград, 29.09-05.10 1991 г. С. 232.

7. О.Н. Чупахин, Л.П. Сидорова, Э.А. Тарахтий, А.П. Новикова, Н.М. Перова и др., Патент РФ №2152943 (2000).

8. О.Н. Чупахин, Л.П. Сидорова, Н.М. Перова и др. Патент РФ №2456284 (2012).

9. Н.А. Пулина, В.В. Юшков, Т.А. Юшкова, П.А. Мокин, Е.А. Голышева, В.В. Залесов. Патент РФ №2364591 (2008).

Применение соединения формулы (I) или формулы (II) в качестве средства коррекции экспериментального аллоксанового сахарного диабета.
ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ КЛАССА 1,3,4-ТИАДИАЗИНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО АЛЛОКСАНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ КЛАССА 1,3,4-ТИАДИАЗИНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО АЛЛОКСАНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ КЛАССА 1,3,4-ТИАДИАЗИНА В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА КОРРЕКЦИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО АЛЛОКСАНОВОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 131-140 of 252 items.
28.09.2018
№218.016.8caa

Реагент для обнаружения катионов металлов на основе 2,2’-бипиридина и способ его получения

Группа изобретений относится к области органической и аналитической химии, а именно к реагенту для обнаружения катионов Zn и Сd в виде 2-(5-фенил-2,2'-бипиридин-6-ил)-25,26,27,28-тетраметоксикаликс[4]арена, а также к способу его получения, включающему проведение реакции аза-Дильса-Альдера между...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668133
Дата охранного документа: 26.09.2018
03.10.2018
№218.016.8ccb

Солнечный опреснитель с параболоцилиндрическими отражателями

Изобретение относится к устройствам для дистилляции минерализованных, загрязненных или морских вод посредством использования только солнечной энергии для нагрева воды. Солнечный опреснитель содержит концентратор солнца на параболоцилиндрических отражателях, оснащенных консолями с отверстиями, в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668249
Дата охранного документа: 27.09.2018
04.10.2018
№218.016.8e6c

Способ прокатки рельсов

Изобретение относится к области прокатки рельсов. Способ включает прокатку в реверсивных клетях дуо чернового рельсового раската и дальнейшую его прокатку в непрерывно-реверсивной группе клетей, состоящей из двух универсальных четырехвалковых клетей, расположенной между ними вспомогательной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002668626
Дата охранного документа: 02.10.2018
11.10.2018
№218.016.904d

Устройство для получения пленок

Изобретение относится к области ионно-плазменного напыления многослойных пленок, в частности к устройству для получения многослойных пленок. Устройство содержит экранированную катод-мишень и подложкодержатель, расположенный в горизонтальном магнитном поле. При распылении центр подложки...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002669259
Дата охранного документа: 09.10.2018
27.10.2018
№218.016.9750

Мобильный гелиоопреснитель

Изобретение относится к устройствам для дистилляции морских, загрязненных или минерализованных вод посредством использования только солнечной энергии. В корпусе опреснителя установлено последовательно несколько пар металлических листов с образованием зон конденсации, между листами в каждой паре...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002670928
Дата охранного документа: 25.10.2018
04.12.2018
№218.016.a31e

Способ производства пористых имплантатов на основе металлических материалов

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ производства пористых имплантатов на основе титана или сплава титана ВТ6, включающий подготовку модели ячеистых структур и изготовление ячеистой структуры при воздействии на плавкий материал источником...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002673795
Дата охранного документа: 30.11.2018
13.12.2018
№218.016.a692

Способ получения концентрата скандия из скандийсодержащего раствора

Изобретение относится к технологии извлечения скандия из продуктивных растворов, образующихся при переработке урановых руд, при их добыче методом подземного выщелачивания. Получение концентрата скандия из скандийсодержащего раствора проводят сорбцией скандия из скандийсодержащего раствора на...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002674717
Дата охранного документа: 12.12.2018
19.12.2018
№218.016.a856

Способ извлечения металлов из растворов

Изобретение относится к металлургии цветных металлов, в частности к извлечению благородных металлов из цианистых растворов цинком или алюминием. Способ включает контактирование растворов с электроотрицательным металлом, загруженным в донную конусную часть цементатора. Раствор подают снизу...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002675135
Дата охранного документа: 17.12.2018
30.12.2019
№218.016.adb5

Имитатор радиолокационной цели

Изобретение относится к радиотехнике, а именно к радиолокации, и может быть использовано для настройки технических параметров радиолокационных станций (РЛС) на заводе-изготовителе и их проверки при регламентных работах в течение всего срока эксплуатации. Наиболее предпочтительно его...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002676469
Дата охранного документа: 29.12.2018
18.01.2019
№219.016.b134

Способ изготовления труб

Изобретение относится к металлургии, к изготовлению стальных горячедеформированных труб и может использоваться при производстве труб горячей прокаткой на трубопрокатных агрегатах. Способ включает нагрев и прошивку заготовки с получением толстостенной гильзы, деформацию гильзы на оправке с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002677404
Дата охранного документа: 16.01.2019
Showing 131-134 of 134 items.
12.04.2023
№223.018.444f

Способы селективного введения защитных групп в производные резорцина

Изобретение относится к области органического синтеза, в частности к способу селективного введения защитной группы в соединение формулы (I). Способ включает взаимодействие соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в инертном апротонном растворителе в присутствии основания с получением...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002738408
Дата охранного документа: 11.12.2020
12.04.2023
№223.018.447d

Способ получения промежуточных продуктов для синтеза каланолидов и их аналогов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соединения 5, соединение общей формулы (II) , соединение общей формулы (IV) , где R, в каждом случае независимо, представляет собой С алкил. Технический результат: получен улучшенный способ получения промежуточных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002733731
Дата охранного документа: 06.10.2020
10.05.2023
№223.018.53b4

Применение 2-(пирен-1-ил)нафто[1,2-d]оксазолил-5-сульфокислоты в качестве мономолекулярного агента для фотодинамической терапии

Изобретение относится к области биологически активных соединений, а именно к применению 2-(пирен-1-ил)нафто[1,2-d]оксазолил-5-сульфокислоты. Технический результат: применение 2-(пирен-1-ил)нафто[1,2-d]оксазолил-5-сульфокислоты в качестве мономолекулярного агента для генерирования радикальных...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002795221
Дата охранного документа: 02.05.2023
06.06.2023
№223.018.785a

3-циано-4-гидрокси-1,4-дигидро-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,2,4]триазин, соединение, обладающее антигликирующей и антигликоксидационной активностями

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 3-циано-4-гидрокси-[1,2,4]триазоло[5,1-с][1,2,4]триазину формулы 1, который обладающей антигликирующей и антигликоксидационной активностями. Технический результат: обеспечение антигликирующей и антигликоксидационной активностей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002775567
Дата охранного документа: 04.07.2022
+ добавить свой РИД