ПРОТИВОВИРУСНОЕ И ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству противовирусных и иммуностимулирующих лекарственных средств.

Изобретение представляет собой противовирусное и иммуностимулирующее лекарственное средство в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, состоящее из активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), вспомогательных веществ таблетки-ядра и пленочной оболочки.

Изобретение может быть использовано:

- для профилактики и лечения у взрослых и детей: гриппа А и В, ОРВИ (в том числе осложненные бронхитом, пневмонией, за исключением атипичной пневмонией), вторичных иммунодефицитных состояний;

- в комплексной терапии хронического бронхита, пневмонии (за исключением атипичной пневмонии) и рецидивирующей герпетической инфекции;

- для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений и нормализации иммунного статуса у взрослых.

Вирусные заболевания - это заболевания человека, возникающие в связи с проникновением в клетки человеческого организма и развитием в них различных вирусов, которые представляют собой мельчайшие формы жизни. Вирус размножается, питаясь содержимым клетки, в результате чего клетка разрушается и погибает.

Вирусы могут поражать клетки различных органов человека, в связи с этим различают вирусные заболевания кожи, половой сферы (венерические заболевания), дыхательных путей, органов дыхания, вирусные заболевания кишечника, печени, заболевания слизистой оболочки полости рта (герпес), глаз и др [1].

В настоящее время острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), в том числе грипп, занимают первое место в мире по массовости поражения людей.

В связи с этим разработка лекарственных средств для лечения таких заболеваний является актуальной задачей.

В настоящее время для предотвращения эпидемий, вызванных ОРВИ, применяется вакцинация населения. Для лечения уже заболевших людей используются лекарственные препараты. Так, из уровня техники известны различные лекарственные препараты для лечения вирусных заболеваний в зависимости от механизма воздействия на вирусы: ингибиторы нейраминидазы (озельтамивир, занамавир), ингибиторы М-2 каналов (амантадин, римантадин).

Отечественное лекарственное средство метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир (умифеновир) - противовирусное средство, оказывает иммуномодулирующее и противогриппозное действие, специфически подавляет вирусы гриппа А и В, тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС). Препятствует контакту и проникновению вирусов в клетку, подавляя слияние липидной оболочки вируса с клеточными мембранами. Обладает интерферониндуцирующим действием, стимулирует гуморальные и клеточные реакции иммунитета, фагоцитарную функцию макрофагов, повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям. Снижает частоту развития осложнений, связанных с вирусной инфекцией, а также обострений хронических бактериальных заболеваний. Терапевтическая эффективность при вирусных инфекциях проявляется в снижении выраженности общей интоксикации и клинических явлений, сокращении продолжительности болезни, снижения риска развития осложнений [2].

Из уровня техники известны лекарственные препараты на основе умифеновира в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой («Арбидол», «Арпефлю») и в форме капсул («Арбидол», «ОРВИтол»).

Наиболее близким аналогом-прототипом изобретения является лекарственный препарат «Арпефлю» в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, со следующим составом [3]:

- активное вещество: метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир;

- вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный (крахмал-1500), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный (аэросил), повидон (поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 12600±2700).

В данном лекарственном препарате лактоза и микрокристаллическая целлюлоза выполняют функцию наполнителя, крахмал прежеланитизированный - дезинтегрант, магния стеарат - смазывающее вещество, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - скользящее вещество, повидон - связующее вещество.

Целью настоящего изобретения является разработка нового противовирусного и иммуностимулирующего лекарственного средства с активным веществом - умифеновир в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, с улучшенными свойствами.

Техническим результатом изобретения является повышение стабильности лекарственного средства с активным веществом - умифеновир в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, при хранении.

Технический результат изобретения достигается оптимальными комбинациями вспомогательных веществ, подобранными экспериментальным путем. Разработаны 3 группы составов лекарственного средства.

Первая группа составов лекарственного средства представляет собой противовирусное и иммуностимулирующее лекарственное средство в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, состоящее из активного вещества - метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), вспомогательных веществ таблетки-ядра, пленочной оболочки, отличающееся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, % масс.:

- активное вещество:

метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир (умифеновир) - 25-35,

- вспомогательные вещества таблетки-ядра:

наполнитель (наполнители) - 55,5-68;

связующее вещество - 1-3,5;

кросповидон - 0,5-5;

смазывающее вещество - 0,5-1;

Итого - 100% масс.

Оболочка - 2-6% масс, от таблетки-ядра.

В качестве наполнителя в лекарственном средстве может использоваться любой фармацевтически приемлемый наполнитель, предпочтительно, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кальция гидрофосфата дигидрат, но не ограничиваясь этими веществами.

В качестве связующего вещества может использоваться любое фармацевтически приемлемое связующее вещество, предпочтительно, поливинилпирролидон среднемолекулярный, поливинилпирролидон высокомолекулярный, гидроксипропилметилцеллюлоза, но не ограничиваясь этими веществами.

Смазывающим веществом является любое фармацевтически приемлемое смазывающее вещество, предпочтительно, магния стеарат, кальция стеарат, но не ограничиваясь этими веществами.

В указанном лекарственном средстве используется кросповидон, который выполняет функцию дезинтегранта, то есть вещества, улучшающего распадаемость таблетки в среде желудочно-кишечного тракта и высвобождение активного вещества с оказанием необходимого терапевтического эффекта.

Оболочка наносится на таблетки-ядра распылением суспензии, приготовленной из готовой смеси, обычно применяемой для производства таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В качестве готовой смеси могут использоваться Опадрай II, Vivacoat, ReadiLycoat, но не ограничиваясь ими.

Способ получения лекарственного средства включает просеивание активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), смешение активного вещества с наполнителем (наполнителями), связующим веществом, опудривание кросповидоном и смазывающим веществом, таблетирование, приготовление суспензии для покрытия пленочной оболочкой, покрытие полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой.

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами 1.1-1.3, представленными в таблице 1, но не ограничивается ими.

Разработано лекарственное средство, отличающееся тем, что дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный (аэросил) в дозировке 0,5-5% масс. (таблица 1.2).

Кремния диоксид коллоидный (аэросил) выполняет функцию скользящего вещества.

Способ получения лекарственного средства включает просеивание активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), смешение активного вещества с наполнителем (наполнителями), связующим веществом, опудривание кросповидоном, кремния диоксидом коллоидным (аэросилом), смазывающим веществом, таблетирование, приготовление суспензии для покрытия пленочной оболочкой, покрытие полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой.

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примером 1.4, представленным в таблице 1.2, но не ограничивается им.

Вторая группа составов представляет собой противовирусное и иммуностимулирующее лекарственное средство в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, состоящее из активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), вспомогательных веществ таблетки-ядра, пленочной оболочки, отличающееся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, % масс.:

- активное вещество:

метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир (умифеновир) - 25-35;

- вспомогательные вещества таблетки-ядра:

наполнитель (наполнители) - 55,5-68;

связующее вещество - 1-3,5;

карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 0,5-5;

смазывающее вещество - 0,5-1;

Итого - 100% масс.

Оболочка - 2-6% масс, от таблетки-ядра.

В качестве наполнителя в лекарственном средстве может использоваться любой фармацевтически приемлемый наполнитель, предпочтительно, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кальция гидрофосфата дигидрат, но не ограничиваясь этими веществами.

В качестве связующего вещества может использоваться любое фармацевтически приемлемое связующее вещество, предпочтительно, поливинилпирролидон среднемолекулярный, поливинилпирролидон высокомолекулярный, гидроксипропилметилцеллюлоза, но не ограничиваясь этими веществами.

Смазывающим веществом является любое фармацевтически приемлемое смазывающее вещество, предпочтительно, магния стеарат, кальция стеарат, но не ограничиваясь этими веществами.

В указанном лекарственном средстве используется карбоксиметилкрахмал натрия (примогель), который выполняет функцию дезинтегранта, то есть вещества, улучшающего распадаемость таблетки в среде желудочно-кишечного тракта и высвобождение активного вещества с оказанием необходимого терапевтического эффекта.

Оболочка наносится на таблетки-ядра распылением суспензии, приготовленной из готовой смеси, обычно применяемой для производства таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В качестве готовой смеси могут использоваться Опадрай II, Vivacoat, ReadiLycoat, но не ограничиваясь ими.

Способ получения лекарственного средства (второй группы составов) включает просеивание активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), смешение активного вещества с наполнителем (наполнителями), приготовление раствора связующего вещества, увлажнение раствором связующего смеси активного вещества с наполнителем, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание карбоксиметилкрахмалом натрия (примогелем), смазывающим веществом, таблетирование, приготовление суспензии для покрытия пленочной оболочкой, покрытие полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой.

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами 2.1-2.3, представленными в таблице 2.1, но не ограничивается ими.

Разработано лекарственное средство, отличающееся тем, что дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный (аэросил) в дозировке 0,5-5% масс. (таблица 2.2).

Кремния диоксид коллоидный (аэросил) выполняет функцию скользящего вещества.

Способ получения лекарственного средства включает просеивание активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), смешение активного вещества с наполнителем (наполнителями), приготовление раствора связующего вещества, увлажнение раствором связующего смеси активного вещества с наполнителем, влажное гранулирование, сушку, сухое гранулирование, опудривание карбоксиметилкрахмалом натрия (примогелем), кремния диоксидом коллоидным (аэросилом), смазывающим веществом, таблетирование, приготовление суспензии для покрытия пленочной оболочкой, покрытие полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой.

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примером 2.4, представленным в таблице 2.2, но не ограничивается им.

Третья группа составов лекарственного средства представляет собой противовирусное и иммуностимулирующее лекарственное средство в форме таблетки, покрытой пленочной оболочкой, состоящее из активного вещества - метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), вспомогательных веществ таблетки-ядра, пленочной оболочки, отличающееся тем, что содержит компоненты в следующих дозировках, % масс.:

- активное вещество:

метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир (умифеновир) - 25-40;

- вспомогательные вещества таблетки-ядра:

лудипресс - 54-69;

дезинтегрант - 0,5-5;

смазывающее вещество - 0,5-1;

Итого - 100% масс.

Оболочка - 2-6% масс, от таблетки-ядра.

Данная группа составов лекарственного средства изготавливается методом прямого прессования.

Способ получения фармацевтической композиции включает просеивание активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), смешение активного вещества с лудипрессом, опудривание дезинтегрантом, смазывающим веществом, таблетирование, приготовление суспензии для покрытия пленочной оболочкой, покрытие полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой.

Лудипресс - это вспомогательное вещество, предназначенное для прямого прессования. Лудипресс состоит из лактозы (наполнителя), коллидона 30 (связующего) и коллидона CL (дезинтегранта).

В качестве смазывающего вещества может использоваться любое фармацевтически приемлемое смазывающее вещество, предпочтительно магния стеарат, кальция стеарат, но не ограничиваясь ими.

Несмотря на то, что в составе лудипресса уже есть дезинтегрант, дополнительное введение дезинтегранта лишь улучшает растворение таблетки. В качестве дезинтегранта может использоваться любой фармацевтически приемлемый дезинтегрант, предпочтительно кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель), но не ограничиваясь ими.

Оболочка наносится на таблетки-ядра распылением суспензии, приготовленной из готовой смеси, обычно применяемой для производства таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В качестве готовой смеси могут использоваться Опадрай II, Vivacoat, ReadiLycoat, но не ограничиваясь ими.

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами 3.1-3.2, представленными в таблице 3.1, но не ограничивается ими.

Разработано лекарственное средство, отличающееся тем, что дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный (аэросил) в дозировке 0,5-5% масс. (таблица 3.2).

Кремния диоксид коллоидный (аэросил) выполняет функцию скользящего вещества.

Способ получения лекарственного средства включает просеивание активного вещества метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (умифеновира), смешение активного вещества с лудипрессом, опудривание дезинтегрантом, кремния диоксидом коллоидным (аэросилом), смазывающим веществом, таблетирование, приготовление суспензии для покрытия пленочной оболочкой, покрытие полученных таблеток-ядер пленочной оболочкой.

Возможность осуществления изобретения иллюстрируется примерами 3.3-3.4, представленными в таблице 3.2, но не ограничивается ими.

Проанализированы физико-химические свойства разработанных лекарственных средств в сравнении с прототипом - лекарственным препаратом «Арпефлю». Для сопоставимости результатов, анализы проводили при одинаковом сроке хранения лекарственных препаратов - 3 месяца при температуре 25±2°С (на приобретенном в аптеке лекарственном препарате «Арпефлю» указана дата изготовления, исходя из которой можно рассчитать срок хранения на дату покупки). Результаты анализов представлены в таблице 4.1.

Интервал количественного содержания активного вещества в таблетках, указанный в проекте фармакопейной статьи предприятия (ФСП), разработанном ОАО «Татхимфармпрепараты», рассчитан исходя из предельного значения отклонения количественного содержания активного вещества в таблетках ±7,5%, установленного ГФ XI (том 2. Общие статьи на лекарственные формы, таблетки). Количественное определение проводили спектрофотометрическим методом.

Результаты анализов показали, что количественное содержание активного вещества во всех разработанных составах лекарственного средства и у прототипа - лекарственного препарата «Арпефлю» находится в пределах нормы, однако неожиданно обнаружено, что отклонение (0,049-0,051 г) от заявляемого значения активного вещества (0,05 г на 1 таблетку) у разработанных составов лекарственного средства меньше по сравнению с прототипом (0,048 г).

Посторонние примеси в лекарственных средствах определяли методом ТСХ (ГФ XI, том 1). Содержание примесей данным методом может быть определено полуколичественно, о степени чистоты анализируемого вещества судят по величине интенсивности окраски обнаруживаемых на хроматограмме пятен примесей. Согласно проекту ФСП, пятно любой посторонней примеси на хроматограмме по совокупности величины и интенсивности поглощения не превышает пятно стандартного образца (СО) метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этилового эфира (не более 0,5%). Суммарное содержание примесей не превышает 1% у всех разработанных составов и у прототипа - лекарственного препарата «Арпефлю».

Тест «Растворение», характеризующий скорость высвобождения активного вещества из лекарственного средства в среде, приближенной к среде желудочно-кишечного тракта, проводили в соответствии с ОФС 42-0003-04. Тест «Растворение» показал, что высвобождение активного вещества в среде, приближенной к среде желудочно-кишечного тракта, находится примерно на одном уровне с прототипом - лекарственным препаратом «Арпефлю».

Для исследования показателей в динамике проанализированы аналогичные физико-химические свойства при хранении в течение 1 года при температуре 25±2°С. Результаты анализов представлены в таблице 4.2.

Анализ количественного определения содержания активного вещества неожиданно показал, что разработанное лекарственное средство обладает лучшей стабильностью при хранении: количественное содержание активного вещества при хранении в течение 1 года у разработанных составов лекарственного средства имеет меньшее отклонение (0,047-0,050 г) от заявляемого значения активного вещества по сравнению с прототипом (0,046 г). Следовательно, технический результат изобретения достигается.

Разработанные составы лекарственных средств позволяют расширить арсенал лекарственных средств для лечения вирусных заболеваний.

Список использованной литературы

1. Информация с сайта http://webclinika.ru

2. Инструкция по применению лекарственного препарата «Арбидол» (таблетки, покрытые пленочной оболочкой).

3. Инструкция по применению лекарственного препарата «Арпефлю».