Результат интеллектуальной деятельности: ИНГИБИТОРЫ КАТЕХОЛ-О-МЕТИЛТРАНСФЕРАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ЛЕЧЕНИИ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ
Вид РИД
Изобретение
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Симптомы шизофрении обычно делят на три категории: позитивные, негативные и когнитивные. Позитивные симптомы включают галлюцинации, бред и дезорганизованное поведение, в то время как негативные симптомы характеризуются снижением способности получать удовольствие и/или интерес к жизни. Когнитивный дефицит включает трудности в организации мышления и в установлении приоритетов задач. Пациенты с биполярным расстройством обычно показывают циклические изменения настроения в пределах от тяжелой депрессии до тяжелой мании с психотическими симптомами или без них.
Шизофрения и биполярное расстройство находятся в числе самых тяжелых форм психических расстройств, вызывающих перекрывающиеся когнитивные дефициты (Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Second Edition, Volume 1, 2003, pp254-272; и Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, 7 ed., Vol. 1, 2005, Philadelphia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272 и 1330-1395) и они имеют тенденцию быть хроническими/прогрессивными. В отличие от позитивных симптомов, негативные и когнитивные симптомы шизофрении, как полагают, оказывают более значительный эффект на долговременное нарушение функций, исход лечения и функциональное восстановление (Addington and Addington, 1993; Green, 1996). Неудовлетворенность терапией объясняют недостаточной ее эффективностью или непереносимыми и недопустимыми побочными аффектами. Побочные эффекты были связаны со значительными метаболическими, экстрапирамидальными, пролактическими и кардиологическими нежелательными явлениями. Смотри Lieberman et al., N. Engl. J. Med. (2005) 353:1209-1223.
Несмотря на то что различные пути, как полагают, вовлечены в патогенез шизофрении, приводящей к негативным и когнитивным симптомам, значительное внимание сосредоточили на пониженной нейротрансмиссии дофамина в префронтальной коре (Weinberger, 1987; Weinberger et al., 1988; Akil et al., 1999). Факты пониженной дофаминовой нейротрансмиссии в префронтальной коре подтверждаются пониженным региональным мозговым кровотоком или гипоактивацией дорсолатеральной коры у больных, страдающих шизофренией (Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002). Связанный с шизофренией префронтальный дефицит, независимый от лечения или психического состояния, связали со слабыми показателями в задачах исполнительной деятельности (например, задача n-назад или Висконсинский тест сортировки карточек), которые оценивают на вовлеченность предлобной коры (Weinberger et al., 1986, 1988; Carter et al, 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001). Помимо дефицитов исполнительной функции, пониженная дофаминовая нейротрансмиссия в префронтальной коре вовлечена в несколько активностей головного мозга, включая внимание, гедонические активности, естественные удовольствия и биологические действия, такие как передача сигналов клетки. Соответственно, соединение, которое селективно усиливает нейротрансмиссию дофамина в префронтальной коре, может иметь терапевтический потенциал для лечения когнитивных и негативных симптомов.
Уровни дофамина в головном мозге определяются биосинтезом и выбросом, а так же скоростью его проникновения, обратного захвата и распада. Катехол-O-метилтрансфераза (COMT) является важным ферментом, участвующим в распаде дофамина в коре головного мозга. COMT преобразует дофамин в 3-метокситирамин и метаболит дофамина дигидроксифенилуксусную кислоту (DOPAC) в гомованилиновую кислоту (HVA) (Boulton and Eisenhofer, 1998). Фактически, COMT действует на множество биогенных катехоламинов так же, как катехолэстрогены, пищевые фитохимикалии и аскорбиновая кислота. В субкортикальных структурах (например, стриатум), дофаминергическая передача сигналов, прежде всего, регулируется удалением дофамина из синаптической щели посредством быстрого захвата дофаминовым транспортером (DAT) и/или норадренолиновым транспортером (NET). Регулирование дофаминовой трансмиссии в префронтальной коре заметно отличается. DAT с меньшей плотностью экспрессирован в синапсах в пределах префронтальной коры, где дофамин удаляется захватом с помощью NET, диффузии или метаболизма посредством COMT и моноаминоксидазы (Mazei et al., 2002; Moron et al., 2002; Lewis et al., 2001; Sesack et al. 1998; Smiley et al., 1994). Следовательно, для селективного усиления передачи кортикальных дофаминергичесих сигналов и соответственно улучшения когнитивной функции могут быть теоретически найдены ингибиторы COMT.
Ген COMT локализован на участке хромосомы 22q11.21, который был связан с шизофрений, биполярным расстройством, ADHD и наркозависимостью (Williams, et al. 2003 and Takahashi et al., 2003). Существуют две основные изоформы COMT. Мембраносвязанная COMT (MB-COMT) является доминирующей формой, вовлеченной в деградацию синаптического дофамина в лобной доле мозга человека (Lachman et al., Pharmacogenetics (1996). 6(3):243-250). Другой формой является растворимая COMT (S-COMT), которая считывается с иного промоутера, чем MB-COMT, или же идентична человеческому MB-COMT минус 50 аминокислот на N-конце белка. У человека активность COMT модулируется полиморфизмом единичных нуклеотидов на Val 158Met (MB-COMT). Из-за различий ферментной термостабильности, гомозиготные носители Met обладают более низкой активностью COMT, гетерозиготы показывают промежуточную активность, а гомозиготные носители Val обладают более высокой ферментной активностью (Chen et al., 2004). Несмотря на различия, наблюдаемые в активности, основанной на генотипе, посредством метаанализа была продемонстрирована лишь незначительная взаимосвязь между генотипом Val 158Met и познавательной деятельностью у нормальных субъектов, в то же время не наблюдали никакого эффекта при шизофрении. Исходя из обратной U-взаимосвязи, которая, как полагают, существовала между активацией рецептора дофамина и функционированием префронтальной коры, эти полученные данные могли бы быть согласованы с фактом того, что болезненное состояние, наряду со множественными факторами окружающей среды и генетическими факторами, обеспечивает префронтальную эффективность и уровни дофамина (рассмотрено в Tunbridge et al., Biol Psych, 2006).
Хотя клозапин, зипрекса, риспердал и другие антипсихотические средства применяли для лечения позитивных и, возможно, негативных симптомов шизофрении и биполярного расстройства, они не были лишены побочных эффектов, таких как агранулоцитоз, седативный эффект, увеличение веса, гиперлипидемия и гипергликемия, каждый из которых ограничивает их применение (Tasman et al., 2003; Sadock and Sadock 2005). Таким образом, сохраняется потребность в лекарственных средствах, которые эффективно лечат негативные симптомы и когнитивное расстройство, не имеют существенных побочных эффектов, и эффективны при лечении шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, наркозависимости и ADD/ADHD и т.д. Такие лекарственные средства могли бы также применяться для уменьшения таких симптомов, в случае, когда они возникают как часть другого психиатрического синдрома или когда они характерны для неврологического расстройства.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соединениям пиримидинона, которые являются ингибиторами фермента катехол-O-метилтрансферазы (COMT) и применяются в лечении и профилактике неврологических и психических расстройств и заболеваний, в которые вовлечена COMT.
Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и применению этих соединений и композиций в профилактике или лечении таких заболеваний, в которые вовлечен фермент COMT.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения симптомов, связанных с психическим расстройством, включающим введение пациенту фармакологически эффективной дозы композиции, содержащей пиримидиноновый ингибитор COMT или его фармацевтически приемлемую соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к устранению негативных симптомов и когнитивного дефицита, связанных с шизофренией, аугментации эффектов антипсихотических средств при лечении позитивных симптомов шизофрении, при лечении большой депрессии, депрессивной фазы биполярного расстройства, заболеваний, связанных с дефицитом DA, таких как ADD/ADHD, и зависимости от веществ (борьба с пристрастиями, связанными с и/или склонностями к злоупотреблению алкоголем, опиатами, кокаином, марихуаной, амфетаминами, табаком). Настоящее изобретение также относится к способу лечения табакозависимости и увеличения веса/чувства голода, связанного с отказом от курения или применения антипсихотических средств.
Настоящее изобретение также относится к способу усиления процесса познания у больных с травмой головы и страдающих слабоумием.
Эти и другие аспекты изобретения будут поняты после более тщательного рассмотрения описания в целом.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам COMT формулы I
включая их таутомеры или фармацевтически приемлемые соли и отдельные энантиомеры и диастереомеры, где:
A представляет водород или C1-6алкил, где указанный алкил необязательно замещен 1-3 группами галогена, OH или Oалкила;
X представляет водород, OH, галоген, C1-6алкил, OC1-6алкил, NR2R3 , (CH2)nC6-10арил, (CH2)nC5-10гетероциклил, где указанный алкил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Ra;
R1 представляет (CH2)nC6-10арил или (CH2)nC5-10гетероциклил, где указанный арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Ra;
R2 и R3 независимо представляют H, OH, C1-6алкил, N(CH3)2, (CH2)nC5-10гетероциклил, (CH2)nC6-10арил, где указанный арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Ra;
R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-10 членное кольцо, которое необязательно замещено 1-3 группами галогена, OH, C2-6алкенила, (CH2)nC5-10 гетероциклила или (CH2)nC6-10арила;
Ra представляет C1-6 алкил, галоген, гидроксил, C2-4алкинил, (CH2)nCF3, OCHF2, OCF3, C3-6циклоалкил, O(CH2)nC3-6циклоалкил, NR2C(O)R2, C(O)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(O)R2, NO2, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, SO2R2, NHSO2R2, OR2, (CH2)nC5-10гетероциклил, NH(CH2)nC5-10гетероциклил, (CH2)nC6-10арил, O(CH2)nC6-10арил или O(CH2)nC5-10гетероциклил, где указанный алкил, алкинил, циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно замещен 1-3 группами Rb;
Rb представляет собой C1-6алкил, OC1-6алкил, галоген, CHF2, OCHF2, -O-, N(R2)2, CH2OH, S(O)2NR2R3 , (CH2)nC6-10арил, (CH2)nC5-10гетероциклил, C(O)(CH2)nC5-10гетероциклил, NH(CH2)nC5-10гетероциклил, C(O)NHC3-6циклоалкил, OR2, C3-6циклоалкил, (CH2)nCF3, или CN, где указанный гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими C1-6 алкилом; и
n равно 0-5.
В одном из вариантов осуществления A представляет собой водород или метил, а все другие переменные являются такими, как описано выше. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения A представляет собой водород. В другом субварианте осуществления настоящего изобретения А представляет собой метил.
В еще одном варианте осуществления X представляет собой водород, а все другие переменные являются такими, как описано выше.
В другом варианте осуществления R1 представляет собой фенил или пиридил, где оба необязательно замещены 1-3 группами Ra, и все другие переменные являются такими, как описано выше. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой фенил. В другом субварианте осуществления настоящего изобретения R1 представляет собой пиридил.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения заместитель Ra на R1 выбран из группы, содержащей H, NHSO2R2, галоген, CN, (CH2)nC6-10арил, C5-10гетероциклил, C2-4алкинил, OC1-6алкил и OC6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Rb.
В еще одном варианте осуществления заместитель Rb на Ra в R1 выбран из группы, содержащей галоген, (CH2)nC6-10арил, (CH2)nC5-10гетероциклил, C1-6алкил, OC1-6алкил, OCHF2 и CF3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения заместитель Ra на R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rb.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы I:
или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где A, X и R1 являются такими, как описано выше.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы Ia:
или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где A, X и Ra являются такими, как описано выше. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения A и X ,оба, представляют собой водород, и Ra выбран из группы, содержащей NHSO2R2, галоген, CN, (CH2)nC6-10арил, C5-10гетероциклил, C2-4алкинил, OC1-6алкил и OC6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Rb, R2 является таким, как описано выше, и Rb выбран из группы, содержащей галоген, (CH2)nC6-10арил, (CH2)nC5-10гетероциклил, C1-6алкил, OC1-6алкил, OCHF2 и CF3. Другой субвариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы Ia, где заместитель Ra на R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rb.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы Ib:
или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где A, X и Ra являются такими, как описано выше, и один из Y1, Υ2, Y3 и Υ4 представляет собой N, тогда как другие представляют собой CH. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения Υ2 представляет собой N, и Y1, Υ3 и Υ4 представляют собой, все, CH. В другом субварианте осуществления настоящего изобретения A и X, оба, представляют собой водород, и Ra выбран из группы, содержащей NHSO2R2, галоген, CN, (CH2)nC6-10арил, C5-10гетероциклил, C2-4алкинил, OC1-6алкил и OC6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Rb, R2 является таким, как описано выше, и Rb выбран из группы, содержащей галоген, (CH2)nC6-10арил, (CH2)nC5-10гетероциклил, C1-6алкил, OC1-6алкил, OCHF2 и CF3. Другой субвариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы Ib, где заместитель Ra на R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rb.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению формулы II:
или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам.
Другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к соединению структурной формулы IIa
или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где Ra является таким, как описано выше. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения Ra выбран из группы, содержащей NHSO2R2, галоген, CN, (CH2)nC6-10арил, C5-10гетероциклил, C2-4алкинил, OC1-6алкил и OC6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Rb, R2 является таким, как описано выше, и Rb выбран из группы, содержащей галоген, (CH2)nC6-10арил, (CH2)nC5-10гетероциклил, C1-6алкил, OC1-6алкил, OCHF2 и CF3. Другой субвариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы IIa, где заместитель Ra на R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rb.
Еще один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению формулы IIb:
или его фармацевтически приемлемым солям и отдельным энантиомерам и диастереомерам, где Ra является таким, как описано выше, и один из Y1, Υ2, Y3 и Υ4 представляет собой N, тогда как другие представляют собой CH. В одном из субвариантов осуществления настоящего изобретения Υ2 представляет собой N, и Y1, Υ3 и Y4 представляют собой, все, CH. В другом субварианте осуществления настоящего изобретения Ra выбран из группы, содержащей NHSO2R2, галоген, CN, (CH2)nC6-10арил, C5-10гетероциклил, C2-4 лкинил, OC1-6алкил, и OC6-10арил, где указанный алкил, алкинил, арил и гетероциклил необязательно замещен 1-3 группами Rb, R2 является таким, как описано выше, и Rb выбран из группы, содержащей галоген, (CH2)nC6-10арил, (CH2)nC5-10гетероциклил, C1-6алкил, OC1-6алкил, OCHF2 и CF3.
Другой субвариант осуществления изобретения относится к соединению структурной формулы IIb, где заместитель Ra на R1 представляет собой гетероциклил, выбранный из группы, содержащей пиридил, бензофуранил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил, пиразолил, пирролопиридил, индолил и бензимидазолил, каждый из которых необязательно замещен 1-3 группами Rb.
Примеры соединений по настоящему изобретению представлены в таблице 1:
|
|
|
|
|
|
|
или его фармацевтически приемлемые соли и отдельные энантиомеры и диастереомеры.
Когда любая переменная (например, арил, гетероцикл, R1, R3 и так далее) встречается чаще, чем один раз в любой составляющей, ее определение в каждом случае является независимым во всех других случаях. Кроме того, сочетания заместителей/или переменных возможны, если только такие сочетания дают стабильные соединения.
Кроме того, соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в виде таутомеров, и обе таутомерные формы включены в объем изобретения, даже если показана только одна таутомерная структура. Например, подразумевается, что любой пункт формулы изобретения, заявляющий соединение A или A' ниже, включает таутомерную структуру B или B', и наоборот, а также их смеси.
В случае, когда Rb представляет собой -O- и присоединен к атому углерода, он обозначается как карбонильная группа, и в случае, когда он присоединен к атому азота (например, атом азота на пиридильной группе) или серы, он обозначается как N-оксидная и сульфоксидная группа, соответственно.
Используемый в настоящем документе "алкил" включает группы, имеющие приставку "алк", такие как, например, алкокси, алканоил, алкенил и алкинил, и обозначает углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными или их сочетания. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил и гептил. "Алкенил" относится к углеводородному прямому, разветвленному или циклическому радикалу, содержащему от 2 до 10 атомов углерода и, по крайней мере, одну углерод-углерод двойную связь. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил, пропенил, бутенил и циклогексенил. Предпочтительно, алкенил представляет собой C2-C6алкенил. Предпочтительные алкинилы представляют собой C2-C6алкинил.
"Алкенил", "алкинил" и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие, по крайней мере, одну ненасыщенную связь C-C.
Используемый в настоящем документе "фторалкил" относится к алкильной группе, как используется в настоящем документе, содержащей, по крайней мере, один заместитель фтора.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенному углеводороду, содержащему одно кольцо, имеющее определенное количество атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин "C1-6" включает алкилы, содержащие 6, 5, 4, 3, 2 или 1 атом углерода.
Термин "алкокси", используемый в настоящем документе, самостоятельно или в сочетании, включает алкильную группу, связанную с атомом, связывающим окси. Термин "алкокси" также включает алкил эфирные группы, где термин 'алкил' определен выше, а термин 'эфир' обозначает две алкильные группы с атомом кислорода между ними. Примеры подходящих алкокси групп включают метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, метоксиметан (также называется 'диметиловым эфиром') и метоксиэтан (также называется 'этилметиловым эфиром').
Используемый в настоящем документе термин "арил" обозначает любое стабильное моноциклическое или бициклическое углеродное кольцо, включающее до 7 членов в каждом кольце, где, по крайней мере, одно кольцо является ароматическим. Примеры таких арильных элементов включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил или бифенил.
Термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклический, как используется в настоящем документе, представляет собой стабильное 5-7-членное моноциклическое или стабильное 8-11-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое является или насыщенным или ненасыщенным, и которое состоит из атомов углерода и из одного-четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, O, и S, и, включая любую бициклическую группу, в которой любое из вышеуказанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Термин гетероцикл или гетероциклический включает гетероарильные группы. Примеры таких гетероциклических элементов включают, но ими не ограничиваются, азепинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензофуразанил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиенил, бензоксазолил, хроманил, циннолинил, дигидробензофурил, дигидробензотиенил, дигидробензотиопиранил, дигидробензотиопиранил сульфон, 1,3-диоксоланил, фурил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, индолинил, индолил, изохроманил, изоиндолинил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, морфолинил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопипердинил, 2-оксопирролидинил, пиперидил, пиперазинил, пиридил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетрагидрофурил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сульфоксид, тиазолил, тиазолинил, тиенофурил, тиенотиенил, тиенил и триазолил.
В некоторых других вариантах осуществления гетероциклическая группа конденсирована с арильной или гетероарильной группой. Примеры таких конденсированных гетероциклов включают, без ограничения, тетрагидрохинолинил и дигидробензофуранил.
Термин "гетероарил", используемый в настоящем документе, за исключением случаев там, где указано, обозначает стабильную 5-7-членную моноциклическую- или стабильную 9-10-членную конденсированную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит ароматическое кольцо, которое может быть насыщенным, например, пиперидинил, частично насыщенным или ненасыщенным, таким как пиридинил, и которое состоит из атомов углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, содержащей N, O и S, и где гетероатомы азота и серы могут необязательно быть окислены, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизован, и включая любую бициклическую группу, в которой любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено на любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к образованию стабильной структуры. Примеры таких гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются, бензимидазол, бензизотиазол, бензизоксазол, бензофуран, бензотиазол, бензотиофен, бензотриазол, бензоксазол, карболин, циннолин, фуран, фуразан, имидазол, индазол, индол, индолизин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, хиназолин, хинолин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазин, триазол и их N-оксиды.
Примеры гетероциклоалкилов включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидрофуранил, имидазолинил, пиролидин-2-он, пиперидин-2-он и тиоморфолинил.
Термин "гетероатом" обозначает O, S или N, выбранный на независимой основе.
Группа, которая является замещенной, является группой, в которой один или несколько атомов водорода были независимо заменены на другой химический заместитель. В качестве примера, неограничивающего объем изобретения, замещенные фенилы включают 2-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3-хлор-4-фтор-фенил, 2,4фтор-3-пропилфенил. В качестве другого неограничивающего примера, замещенные н-октилы включают 2,4 диметил-5-этил-октил и 3-циклопентилоктил. В это определение включены метилены (-CH2-), замещенные кислородом с образованием карбонила (-CO-).
Если не указано иное, как используется в настоящем документе, когда группа (например, циклоалкил, гидрокарбил, арил, алкил, гетероарил, гетероциклический, мочевина и так далее) описана как "необязательно замещенная", это подразумевает, что группа необязательно имеет от одного до четырех, предпочтительно от одного до трех, более предпочтительно один или два, неводородных заместителей. Подходящие заместители включают, без ограничения, галоген, гидрокси, оксо (например, кольцевой -CH-, замещенный оксо, представляет собой -C(O)-), нитро, галогенгидрокарбил, гидрокарбил, арил, аралкил, алкокси, арилокси, амино, ациламино, алкилкарбамоил, арилкарбамоил, аминоалкил, ацил, карбокси, гидроксиалкил, алкансульфонил, аренсульфонил, алкансульфонамидо, аренсульфонамидо, аралкилсульфонамидо, алкилкарбонил, ацилокси, циано и уреидо группы. Предпочтительные заместители, которые сами не являются дополнительно замещенными (если явно не определено иное), представляют собой:
(a) галоген, циано, оксо, карбокси, формил, нитро, амино, амидино, гуанидино и
(b) С1-C6алкил или алкенил или арилалкил имино, карбамоил, азидо, карбоксамидо, меркапто, гидрокси, гидроксиалкил, алкиларил, арилалкил, C1-C8алкил, SO2CF3, CF3, SO2Me, C1-C8алкенил, C1-C8алкокси, C1-C8алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C2-C8ацил, C2-C8ациламино, C1-C8алкилтио, арилалкилтио, арилтио, C1-C8алкилсульфинил, арилалкилсульфинил, арилсульфинил, C1-C8алкилсульфонил, арилалкилсульфонил, арилсульфонил, C0-C6-N-алкилкарбамоил, C2-C15-N,N диалкилкарбамоил, C3-C7 циклоалкил, ароил, арилокси, арилалкиловый эфир, арил, арил, конденсированный с циклоалкилом или гетероциклом или другим арильным кольцом, C3-C7гетероцикл, или любое из этих колец конденсировано или спиро-конденсировано с циклоалкилом, гетероциклилом или арилом, где каждое из вышеуказанных соединений является дополнительно необязательно замещенным одной или несколькими группами, перечисленными в (a), выше.
"Галоген" или "Гало" относится ко фтору, хлору, брому и йоду.
Термин "млекопитающее" или "млекопитающие" включает человека, а также животных, таких как собаки, кошки, лошади, свиньи и рогатый скот.
Все патенты, патентные заявки и публикации, приведенные в настоящем документе, или ниже или выше, включены таким образом посредством ссылки полностью и рассматриваются как типичные для существующего уровня техники.
Используемые в настоящем описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения формы существительного в единственном числе включают ссылки на формы множественного числа, если в содержании ясно не указано иное. Таким образом, например, ссылка на "праймер" включает два или более таких праймеров, ссылка на "аминокислоту" включает более чем одну такую аминокислоту, и так далее.
Фразы "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" обозначают концентрацию модулятора комплекса фермента COMT, достаточную для ингибирования или усиления эффекта комплекса фермента COMT.
"Лечить" или "лечение" болезненного состояния включает: 1) профилактику заболевания, то есть предупреждение развития клинических симптомов заболевания у субъекта, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но еще не испытывает или у которого отсутствуют проявления симптомов заболевания; 2) подавление заболевания, то есть, угнетение развития заболевания или его клинических симптомов; 3) или ослабление заболевания, то есть вызывание временной или необратимой регрессии заболевания или его клинических симптомов.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать одну или несколько двойных связей и могут таким образом приводить к образованию цис/трансизомеров, а также других конформационных изомеров. Настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также смеси таких изомеров, если конкретно не указано иное.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или несколько центров асимметрии и могут таким образом встречаться в виде рацематов, рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров.
В соединениях общей формулы I атомы могут показать свой природный изотопный состав, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены конкретным изотопом, имеющим такое же атомное число, но атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, наиболее распространенного в природе. Настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы I. Например, различные изотопные формы водорода (H) включают протий (1H) и дейтерий (2H). Протий является наиболее распространенным в природе изотопом водорода. Обогащение дейтерием может дать определенные терапевтические преимущества, такие как увеличение in vivo времени полужизни или снижение требований дозировки, или может предоставить соединение, используемое в качестве стандарта для исследования биологических образцов.
Изотопно-обогащенные соединения в общей формуле I могут быть получены без проведения дополнительных экспериментов, используя обычные методы, известные специалисту в данной области, или способы, аналогичные представленным на схемах и в примерах настоящего изобретения, используя соответствующие изотопно-обогащенные реагенты и/или промежуточные соединения.
Будет понятно, что используемые в настоящем документе ссылки на соединения структурной формулы I также включают фармацевтически приемлемые соли, а также соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, в случае, когда их используют в качестве исходных веществ, для свободных соединений или в других манипуляциях синтеза.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли. Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот. Когда соединение по настоящему изобретению является кислотным, его соответствующая соль может быть обычно получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включая неорганические основания и органические основания. Соли, полученные из таких неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (одновалентной и двухвалентной), трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца (трехвалентного и двухвалентного), калия, натрия, цинка и подобные соли. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов и замещенных аминов, таких как природные и синтезированные замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, из которых могут быть получены соли, включают ионобменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин.
Когда соединение по настоящему изобретению является основным, его соответствующая соль может обычно быть получена из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включая неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислота и так далее.
В конкретном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения шизофрении или душевного расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Руководство по диагностике и статистике психических расстройств (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) обеспечивает средство диагностики, которое включает параноидальную, гебефреническую, кататоническую или недифференцированную шизофрению и индуцированные химическими веществами психические расстройства. Используемый в настоящем документе термин "шизофрения или психоз" включает диагноз и классификацию этих психических расстройств, как описано в DSM-IV-TR, и этот термин включает аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и состояния, описанные в настоящем документе, включают, но ими не ограничиваются, состояния или заболевания, такие как шизофрения или психоз, включая шизофрению (параноидальную, гебефреническую, кататоническую, недифференцированную или остаточного типа), шизофреноформное расстройство, шизоаффективное расстройство, например, бредового типа или депрессивного типа, бредовое расстройство, психическое расстройство, кратковременное психическое расстройство, индуцированное психическое расстройство, психическое расстройство, вследствие соматического заболевания и индуцированное химическими веществами или индуцированное лекарственными препаратами (например, психоз, индуцированный приемом алкоголя, амфетамина, марихуаны, кокаина, галлюциногенных средств, ингаляторов, опиоидов, фенциклидина, кетамина и других диссоциативных анестезирующих средств, и других психостимуляторов), психоз/психическое расстройство, душевное расстройство, связанное с аффективными расстройствами, кратковременный реактивный психоз, шизоаффективный психоз, расстройства "шизофренического спектра", такие как шизоидные или шизотипичные расстройства личности, расстройство личности параноидального типа, расстройство личности шизоидного типа, заболевание, связанное с душевным расстройством (например, большая депрессия, маниакально-депрессивное (биполярное) расстройство, болезнь Альцгеймера и посттравматический стрессовый синдром), включая как позитивные, так и негативные симптомы шизофрении, и другие душевные расстройства.
В другом конкретном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения когнитивных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. DSM-IV-TR также обеспечивают средство диагностики, которое включает когнитивные расстройства, включая деменцию, делирий, амнестические расстройства и возрастное когнитивное хроническое прогрессирующее расстройство. Используемый в настоящем документе термин "когнитивные расстройства" включает диагноз и классификацию этих расстройств, описанных в DSM-IV-TR, и термин включает аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и состояния, описанные в настоящем документе, включают, но ими не ограничиваются, расстройства, имеющие в качестве симптома дефицит внимания и/или познавательной способности, такие как деменция (связанная с болезнью Альцгеймера, ишемией, мультиинфарктной деменцией, травмой, внутричерепными опухолями, черепно-мозговой травмой, сосудистыми нарушениями или инсультом, деменцией, связанной с употреблением алкоголя, или другой связанной с употреблением лекарственных средств деменцией, СПИДом, ВИЧ-заболеванием, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Крейтцфельдта-Якоба, перинатальной гипоксией, другими соматическими состояниями или наркотической зависимостью и токсикоманией), болезнь Альцгеймера, мультиинфарктная деменция, деменция, связанная со СПИДом, и деменция, вызванная деградацией лобной доли головного мозга, делирий, амнестические расстройства или возрастное когнитивное хроническое прогрессирующее расстройство.
В другом конкретном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения тревожных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. DSM-IV-TR также обеспечивает средство диагностики, которое включает тревожные расстройства в виде генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства и приступ панического расстройства. Используемый в настоящем документе термин "тревожные расстройства" включает диагноз и классификацию этих психических расстройств, описанных в DSM-IV-TR, и термин включает аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и состояния, описанные в настоящем документе, включают, но ими не ограничиваются, тревожные расстройства, такие как острое стрессовое расстройство, агорафобия, генерализованное тревожное расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, приступ панического расстройства, паническое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, социофобия, специфическая фобия, индуцированные химическими веществами тревожное расстройство и тревожное состояние, вследствие соматического заболевания.
В другом конкретном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения расстройств, связанных с употреблением веществ, и склонностей к употреблению наркотических средств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. DSM-IV-TR также обеспечивает средство диагностики, которое включает персистирующую деменцию, персистирующее амнестическое расстройство, психическое расстройство или тревожное расстройство, индуцированное наркотической зависимостью и токсикоманией, и переносимость, зависимость от или синдром отмены употребления алкоголя и наркотических средств. Используемый в настоящем документе термин "расстройства, связанные с употреблением веществ, и склонность к употреблению наркотических средств" включает диагноз и классификацию этих психических расстройств, описанных в DSM-IV-TR, и термин включает аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и состояния, описанные в настоящем документе, включают, но ими не ограничиваются, расстройства, связанные с употреблением веществ, и склонность к употреблению наркотических средств, такие как индуцированный химическими веществами делирий, персистирующая деменция, персистирующее амнестическое расстройство, психическое расстройство или тревожное расстройство, наркозависимость, переносимость и зависимость или синдром отмены употребления веществ, включая алкоголь, амфетамины, марихуану, кокаин, галлюциногенные средства, ингаляторы, никотин, опиоиды, фенилциклидин, седативные средства, снотворные средства или транквилизаторы.
В другом конкретном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения ожирения или расстройств пищевого поведения, связанных с избыточным потреблением пищевых продуктов, и связанных с этим осложнений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. В настоящее время ожирение включено в десятое издание Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем (ICD-10) (1992 World Health Organization) в качестве соматического заболевания. DSM-IV-TR также обеспечивает средство диагностики, которое включает ожирение в присутствии психологических факторов, оказывающих влияние на медицинское состояние. Используемый в настоящем документе термин "ожирение или расстройства пищевого поведения, связанные с избыточным потреблением пищевых продуктов" включает диагноз и классификацию этих медицинских состояний и расстройств, описанных в ICD-10 и DSM-IV-TR, и термин включает аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и состояния, описанные в настоящем документе, включают, но ими не ограничиваются, ожирение, нейрогенную булемию и компульсивные расстройства пищевого поведения.
В другом конкретном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения расстройств настроения и депрессивных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Используемый в настоящем документе термин "расстройства настроения и депрессивные расстройства" включает диагноз и классификацию этих медицинских состояний и расстройств, описанных в DSM-IV-TR, и термин включает аналогичные расстройства, описанные в других источниках. Расстройства и состояния, описанные в настоящем документе, включают, но ими не ограничиваются, биполярные расстройства, расстройства настроения, включая депрессивные расстройства, тяжелый депрессивный эпизод мягкого, умеренного или тяжелого типа, маниакальный или смешанный аффективный эпизод, гипоманиакальный аффективный эпизод, депрессивный эпизод с атипичными симптомами, депрессивный эпизод с меланхолическими симптомами, депрессивный эпизод с кататоническими симптомами, постнатальный аффективный эпизод, постинсультную депрессию; большое депрессивное расстройство, дистимическое расстройство, малое депрессивное расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, постпсихотическую депрессию при шизофрении, большое депрессивное расстройство, наложенное на психическое расстройство, такое как бредовое расстройство или шизофрения, биполярное расстройство, например, биполярное расстройство I типа, биполярное расстройство II типа, циклотимическое расстройство, депрессию, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструальный синдром (PMS) и предменструальное дисфорическое расстройство (PDD), расстройства настроения, вследствие соматического заболевания, и расстройства настроения, индуцированные химическими веществами. В другом конкретном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения боли, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по настоящему изобретению. Конкретными примерами боли являются боль в костях и суставах (остеоартрит), боль при повторяющихся движениях, зубная боль, боль при злокачественной опухоли, миофасциальный болевой синдром (мышечная травма, фибромиалгия), интраоперационная боль (общая хирургия, гинекологическая), хроническая боль и нейропатическая боль. В других конкретных вариантах осуществления, соединения по изобретению обеспечивают способы лечения других типов расстройств, связанных с когнитивным, обучающим и интеллектуальными процессами, включая, но ими не ограничиваясь, расстройства обучения, такие как специфическое расстройство чтения, специфическое расстройство навыков счета или расстройство экспрессивного письма, нарушение активности и внимания, возрастное когнитивное хроническое прогрессирующее расстройство, общее расстройство развития, включая аутистическое расстройство, расстройства внимания, такие как расстройство дефицита внимания с гиперактивностью (ADHD) и расстройство поведения; расстройство, связанное с рецептором NMDA, такое как аутизм, депрессивный синдром, легкую форму забывчивости, расстройства, связанные с обучением, у детей, и закрытую травму головы; нейродегенеративное расстройство или состояние, такое как нейродегенерация, связанная с черепно-мозговой травмой, инсультом, церебральным инфарктом, эпилептическим приступом, отравлением нейротоксинами, или индуцированную гипогликемией нейродегенерацию; мультисистемную атрофию; нарушения движений, такие как акинезия и акинетические судорожные синдромы (включая болезнь Паркинсона, индуцированный лекарственными препаратами паркинсонизм, постэнцефалитический паркинсонизм, прогрессирующий надъядерный паралич, множественную системную атрофию, кортикобазальную дегенерацию, слабоумие при комплексе паркинсонизм-склероз ALS и кальцинацию базальных ганглий), индуцированный лекарственными средствами паркинсонизм, (такой как вызываемый нейролептиками паркинсонизм, нейролептический злокачественный синдром, вызываемый нейролептиками острую дистонию, вызываемый нейролептиками острую акатизию, вызываемый нейролептиками остаточную дискинезию и вызываемый лекарственными средствами постуральный тремор), болезнь Хантингтона, дискинезию, связанную с терапией дофаминовыми агонистами, синдром Жиля де ла Туретта, эпилепсию, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечными спазмами или слабостью, включая тремор; дискинезии, включая тремор, (такой как тремор покоя, постуральный тремор и интенциональный тремор), синдром усталых ног, хорею (такую как хорею Сиденгама, болезнь Хантингтона, доброкачественную наследственную хорею, нейроакантоцитоз, симптоматическую хорею, индуцированную лекарственными препаратами хорею и гемибализм), миоклонус (включая общий миоклонус и фокальный миоклонус), тики (включая простые тики, комплексные тики и симптоматические тики) и дистонию (включая общую дистонию, идиопатическую дистонию, индуцированную лекарственными средствами дистонию, симптоматическую дистонию, пароксимальную дистонию и фокальную дистонию, (такую как блефароспазм, оромандибулярную дистонию, спазматическую дистонию, спазматическую кривошею, аксиальную дистонию, гемиплегическую дистонию и дистонический графоспазм)); недержание мочи; повреждение нейронов, (включая повреждения глаза, ретинопатию или макулярную дегенерацию глаза, шум в ушах, ослабление и потерю слуха, и отек мозга); рвоту; и расстройства сна, включая инсомнию и нарколепсию.
Среди расстройств, приведенных выше, лечение шизофрении, биполярного расстройства, депрессии, включая униполярную депрессию, сезонную депрессию и послеродовую депрессию, предменструального синдрома (PMS) и предменструального дисфорического расстройства (PDD), расстройств, связанных с обучением, первазивного расстройства развития, включая аутическое расстройство, расстройств внимания, включая дефицит внимания/гиперактивности, аутизм, расстройств тика, включая расстройство Туретта, тревожных расстройств, включая фобию и посттравматический стресс, когнитивных расстройств, связанных со слабоумием, слабоумия при СПИД, болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, спазмов, миоклонуса, мышечного спазма, шума в ушах, и ослабления и потери слуха, являются особенно важными.
Кроме того, рассматриваемые соединения используют в способе профилактики, лечения, контролирования, ослабления или снижения риска заболеваний, расстройств и состояний, описанных в настоящем документе.
В другом конкретном варианте осуществления, соединения по настоящему изобретению обеспечивают способ лечения болезни Паркинсона при совместном введении с L-DOPA, с или без ингибитора карбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC), такого как карбидопа, предотвращая COMT-опосредованный метаболизм L-DOPA.
Соединения по настоящему изобретению также используют в способе профилактики, лечения, контроля, ослабления или снижения риска вышеописанных заболеваний, расстройств и состояний в сочетании с другими агентами. Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении, профилактике, контроле, ослаблении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых могут применяться соединения по настоящему изобретению или другие лекарственные средства, где комбинация лекарственных средств вместе является более безопасной или более эффективной, чем любое лекарственное средство само по себе. Такое другое лекарственное средство (лекарственные средства) может вводиться посредством способа и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно с соединением по настоящему изобретению или последовательно с ним. В случае, когда соединение по настоящему изобретению применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными препаратами, фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащей эти другие лекарственные средства и соединение по настоящему изобретению, может быть желательной. Однако комбинированная терапия может также включать виды терапии, при которых соединение по настоящему изобретению, и одно или несколько других лекарственных средств, вводят на основе различных перекрывающихся временных режимов. Однако комбинированная терапия может также включать виды терапии, при которых соединение по настоящему изобретению, и одно или несколько других лекарственных средств, вводят на основе различных перекрывающихся временных режимов. Предполагается также, что при использовании в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами соединения по настоящему изобретению и другие активные ингредиенты могут использоваться при более низких дозах, чем при использовании каждого из них в отдельности. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают те, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов, в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Указанные выше комбинации включают комбинации соединения по настоящему изобретению не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями. Аналогичным образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами, которые применяют при профилактике, лечении, контроле, ослаблении или снижении риска заболеваний или состояний, для которых соединения по настоящему изобретению являются эффективными. Такие другие лекарственные средства могут вводиться с помощью способа и в количестве, обычно используемом для этого, одновременно или последовательно с соединением по настоящему изобретению. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые также содержат один или несколько других активных ингредиентов, в дополнение к соединению по настоящему изобретению. Массовое отношение соединения по настоящему изобретению ко второму активному ингредиенту может изменяться, и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Как правило, будет использоваться эффективная доза каждого из них. Таким образом, например, когда соединение по настоящему изобретению объединяется с другим агентом, массовое отношение соединения по настоящему изобретению к другому агенту будет, как правило, находиться в пределах от примерно 1000:1 до примерно 1:1000, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 1:200. Комбинации соединений по настоящему изобретению и других активных ингредиентов будет, как правило, также находиться в указанном выше диапазоне, но в каждом случае должна использоваться эффективная доза каждого активного ингредиента.
В таких комбинациях соединения по настоящему изобретению и другие активные агенты могут вводиться по отдельности или в сочетании. В дополнение к этому, введение одного агента может осуществляться до введения другого агента(ов), одновременно с ним или после него.
Соответственно, рассматриваемые соединения могут использоваться по отдельности или в комбинации с другими агентами, которые, как известно, являются полезными при рассматриваемых показаниях, или с другими лекарственными средствами, которые влияют на рецепторы или ферменты, которые либо увеличивают эффективность, безопасность, удобство, либо понижают нежелательные побочные эффекты или токсичность соединений по настоящему изобретению. Рассматриваемое соединение и другой агент могут вводиться совместно, либо при одновременной терапии, либо в фиксированной комбинации.
В одном из вариантов осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с агентами против болезни Альцгеймера, ингибиторами бета-секретазы, ингибиторами гамма-секретазы, ингибиторами HMG-CoA редуктазы, NSAID (нестероидные противовоспалительные лекарственные средства), включая ибупрофен, витамин E и антиамилоидные антитела.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с седативными, гипнотическими, анксиолитическими, антипсихотическими агентами, агентами против тревожного состояния, циклопирролонами, имидазопиридинами, пиразолпиримидинами, малыми транквилизаторами, агонистами и антагонистами мелатонина, мелатонергическими агентами, бензодиазепинами, барбитуратами, антагонистами 5HT-2 и т.п., такими как адиназолам, аллобарбитал, алонимид, альпразолам, амисульприд, амитриптилин, амобарбитал, амоксапин, арипипразол, атипичные антипсихотические средства, бентазепам, бензоктамин, бротизолам, бупропион, бусприон, бутабарбитал, буталбитал, капурид, карбоклорал, хлорал бетаин, хлорал гидрат, кломипрамин, клоназепам, клоперидон, клоразепат, хлордиазепоксид, клоретат, хлорпромазин, клозапин, ципразепам, дезипрамин, декскламол, диазепам, дихлоральфеназон, дивалпроекс, дифенгидрамин, доксепин, эстазолам, этхлорвинол, этомидат, фенобам, флунитразепам, флупентиксол, флуфеназин, флуразепам, флувоксамин, флуоксетин, фосазепам, глутетимид, галазепам, галоперидол, гидроксизин, имипрамин, литий, лоразепам, лорметазепам, мапротилин, меклоквалон, мелатонин, мефобарбитал, мепробамат, метаквалон, мидафлур, мидазолам, нефазодон, низобамат, нитразепам, нортриптилин, оланзапин, оксазепам, паральдегид, пароксетин, пентобарбитал, перлапин, перфеназин, фенелзин, фенобарбитал, празепам, прометазин, пропофол, протриптилин, квазепам, кветиапин, реклазепам, рисперидон, ролетамид, секобарбитал, сертралин, супроклон, темазепам, тиоридазин, тиотиксен, траказолат, транилципромаин, тразодон, триазолам, трепипам, трицетамид, триклофос, трифлуоперазин, триметозин, тримипрамин, ульдазепам, венлафаксин, залеплон, зипразидон, золазепам, золпидем и их соли, и их комбинации, и т.п., или рассматриваемое соединение может вводиться в комбинации с использованием физических способов, таких как светотерапия или электрическая стимуляция.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с леводопа (с селективным экстрацеребральным ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, или без него), антихолинергиками, такими как бипериден (необязательно, в виде его гидрохлоридной или лактатной соли) и тригексифенидил (бензгексол) гидрохлорид, ингибиторами COMT, такими как энтакапон, ингибиторами MOA-B, антиоксидантами, антагонистами рецептора A2a аденозина, холинергическими агонистами, антагонистами рецептора NMDA, антагонистами рецептора серотонина и агонистами рецептора дофамина, такими как алентемол, бромокриптин, фенолдопам, лизурид, наксаголид, перголид и прамипексол. Будет понятно, что агонист дофамина может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли, например, алентемол гидробромида, бромокриптин мезилата, фенолдопам мезилата, наксаголид гидрохлорида и перголид мезилата. Лизурид и прамипексол обычно используются в несолевой форме.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с соединением из фенотиазинового, тиоксантенового, гетероциклического дибензазепинового, бутирофенонового, дифенилбутилпиперидинового и индолонового классов нейролептических агентов. Соответствующие примеры фенотиазинов включают хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, флуфеназин, перфеназин и трифлуоперазин. Соответствующие примеры тиоксантенов включают хлорпротиксен и тиотиксен. Пример дибензазепина представляет собой клозапин. Пример бутирофенона представляет собой галоперидол. Пример дифенилбутилпиперидина представляет собой пимозид. Пример индолона представляет собой молиндолон. Другие нейролептические агенты включают локсапин, сульпирид и рисперидон. Будет понятно, что нейролептические агенты, когда используются в комбинации с рассматриваемым соединением, могут находиться в форме фармацевтически приемлемой соли, например, хлорпромазин гидрохлорида, мезоридазин бесилата, тиоридазин гидрохлорида, ацетофеназин малеата, флуфеназин гидрохлорида, флурфеназин энатата, флуфеназин деканоата, трифлуоперазин гидрохлорида, тиотиксен гидрохлорида, галоперидол деканоата, локсапин сукцината и молиндон гидрохлорида. Перфеназин, хлорпротиксен, клозапин, галоперидол, пимозид и рисперидон обычно используются в несолевой форме. Таким образом, рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с ацетофеназином, алентемолом, арипипразолом, амисульпридом, бензгексолом, бромокриптином, бипериденом, хлорпромазином, хлорпротиксеном, клозапином, диазепамом, фенолдопамом, флуфеназином, галоперидолом, леводопа, леводопа с бенсеразидом, леводопа с карбидопа, лисуридом, локсапином, мезоридазином, молиндолоном, наксаголидом, оланзапином, перголидом, перфеназином, пимозидом, прамипексолом, кветиапином, рисперидоном, сульпиридом, тетрабеназином, тригексифенидилом, тиоридазином, тиотиксеном, трифлуоперазином или зипразидоном.
В другом варианте осуществления рассматриваемое соединение может использоваться в комбинации с антидепрессантом или агентом против тревожного состояния, включая ингибиторы обратного захвата норэпинефрина (включая трициклические соединения третичных аминов и трициклические соединения вторичных аминов), селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (SSRI), ингибиторами моноаминоксидазы (MAOI); обратимыми ингибиторами моноаминоксидазы (RIMA), ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), антагонистами фактора высвобождения кортикотропина (CRF), антагонистами - α-адренорецепторов, антагонистами рецептора нейрокинина-1, атипичными антидепрессантами, бензодиазепинами, агонистами или антагонистами 5-HT1A, в частности, частичными агонистами 5-HT1A, и антагонистами фактора высвобождения кортикотропина (CRF). Конкретные агенты включают: амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин и тримипрамин; амоксапин, дезипрамин, мапротилин, нортриптилин и протриптилин; флуоксетин, флувоксамин, пароксетин и сертралин; изокарбоксазид, фенелзин, транилципромин и селегилин; моклобемид; венлафаксин; дулоксетин; апрепитант; бупропион, литий, нефазодон, тразодон и вилоксазин; альпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, хлоразепат, диазепам, галазепам, лоразепам, оксазепам и празепам; буспирон, флезиноксан, гепирон и ипсапирон, и их фармацевтически приемлемые соли.
Лекарственные средства - ингибиторы COMT оказывают благоприятный эффект на больных субъектов, если основная или неосновная причина заболевания обусловлена гиподофаминергией в лобной доли, вызванной различными причинами, включая, но этим не ограничиваясь, гиперактивность COMT. Ингибиторы COMT, как ожидают, будут более эффективны у субъектов с гипо-метилированным промотором MB-COMT и/или генотипом Val/Val и Val/Met, чем у носителей генотипа Met/Met.
Лекарственные продукты, применяемые в лечении этих заболеваний, содержат лекарственные средства - ингибиторы COMT или ингибиторы MB-COMT или их фармацевтическую соль, либо в чистом виде, либо в форме композиции, в которой это средство объединено с любым другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Эти лекарственные продукты могут использоваться перорально, местно, парентерально или ректально.
Кроме приматов, в частности людей, много других млекопитающих может лечиться в соответствии со способом по настоящему изобретению. Например, можно подвергать лечению млекопитающих, включая, но ими не ограничиваясь, коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, морских свинок или других видов рогатого скота, овец/коз, лошадей, собак, кошек или грызунов, таких как мышь. Однако способ может также быть применен в отношении других видов, например, птиц (например, цыплят).
Соединения по настоящему изобретению могут вводиться посредством перорального, парентерального (например, внутримышечно, внутрибрюшинно, внутривенно, ICV (через церебральные вены) способа, интрацистернальной инъекции или вливания, подкожной инъекции или импланта), посредством ингаляции спрея, назального, вагинального, ректального, сублингвального или местного способа введения и могут быть составлены по отдельности или вместе, в соответствующих препаратах единичных дозированных форм, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, вспомогательные вещества и разбавители, соответствующие каждому способу введения. В дополнение к лечению теплокровных животных, таких как мыши, крысы, лошади, козы, овцы, собаки, кошки, обезьяны и т.п., соединения по настоящему изобретению являются эффективными для использования на людях. Термины "введение" и/или "вводимое" соединение должны пониматься как обозначающие доставку соединения по настоящему изобретению или пролекарства соединения по настоящему изобретению индивидууму, нуждающемуся в лечении.
Кроме того, подразумевается, что соединения по настоящему изобретению могут быть введены в профилактически эффективных уровнях доз для предотвращения вышеуказанных состояний и расстройств, а также для предотвращения других состояний и расстройств, связанных с активностью кальциевого канала.
Используемый в настоящем документе термин "композиция" охватывает продукт, содержащий указанные ингредиенты в заданных количествах или пропорциях, а также любой продукт, который возникает, непосредственно или опосредованно, от объединения указанных ингредиентов в указанных количествах. Этот термин, относительно фармацевтической композиции, охватывает продукт, содержащий один или несколько активных ингредиентов и один или несколько инертных ингредиентов, образующих носитель, а также любой продукт, который возникает, непосредственно или опосредованно, от объединения, комплексообразования или агрегации любых двух или более ингредиентов или от диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или от других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают посредством однородного и тесного приведения активного ингредиента в ассоциацию с жидким носителем или мелкодисперсным твердым носителем, или с обоими, а затем, если это необходимо, формования продукта в виде желаемого препарата. В фармацевтическую композицию активное рассматриваемое соединение включено в количестве, достаточном для оказания желаемого эффекта на ход или состояние заболеваний. Соответственно, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, полученную смешиванием соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены в соответствии с любым способом, известным в области получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, выбранных из группы, содержащей подслащивающие вещества, ароматизирующие вещества, красящие вещества и консервирующие вещества, с получением фармацевтически элегантных и имеющих привлекательный вкус препаратов. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются пригодными для производства таблеток. Для замедления разложения и всасывания в желудочном тракте, таблетки могут не иметь покрытия или они могут иметь покрытие, наносимое с помощью известных технологий, и тем самым, обеспечивая непрерывное действие в течение более длительного периода времени. Композиции для перорального применения могут также быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, где активные ингредиенты смешиваются с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивается с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом. Водные суспензии, масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии масло-в-воде и стерильная водная или масляная суспензия для инъекций могут быть получены стандартными способами, известными в данной области. Под "фармацевтически приемлемый" понимается, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не оказывать вредного воздействия на реципиента.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению используют в способе профилактики, лечения, контроля, ослабления или снижения риска заболеваний, расстройств и состояний, описанных в настоящем документе. Доза активного ингредиента в композициях по настоящему изобретению может изменяться, однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получить подходящую лекарственную форму. Активный ингредиент может быть введен пациентам (животным и человеку), нуждающимся в таком лечении, в дозах, которые будут обеспечивать оптимальный фармацевический эффект. Выбор дозы зависит от желаемого терапевтического эффекта, пути введения, и продолжительности лечения. У разных пациентов доза будет изменяться в зависимости от природы и тяжести заболевания, веса пациента, специальных диет, назначаемых при этом пациенту, сопутствующего лечения и других факторов, которые определит специалист в данной области. Обычно, пациенту, например, людям и пожилым людям, ежедневно вводят уровни доз в пределах от 0,001 до 10 мг на кг массы тела пациента. Диапазон дозы будет обычно составлять от около 0,5 мг до 1,0 г на пациента в день, которые могут быть введены в одной или во множестве доз. В одном из вариантов осуществления, диапазон доз будет составлять от около 0,5 мг до 500 мг на пациента в день; в другом варианте осуществления от около 0,5 мг до 200 мг на пациента в день; и в еще одном варианте осуществления от около 5 мг до 50 мг на пациента в день. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть получены в виде твердой дозированной формы, например, содержащей от около 0,5 мг до 500 мг активного ингредиента, или содержащей от около 1 мг до 250 мг активного ингредиента. Фармацевтическая композиция может быть получена в твердой дозированной форме, содержащей около 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 250 мг активного ингредиента. Для перорального введения, композиции могут быть получены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграмм активного ингредиента, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 и 1000 миллиграмм активного ингредиента для симптоматического подбора дозы, для пациента, подвергаемого лечению. Соединения могут вводиться в режиме от 1 до 4 раз в день, например, один раз или дважды в день.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения могут быть получены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть включено поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Дисперсии могут также быть получены в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, для предотвращения вредного роста микроорганизмов может быть включен консервант.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, пригодные для применения в инъекциях, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Кроме того, композиции могут находиться в форме стерильных порошков для последующего получения таких стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях, конечная форма для инъекции должна быть стерильной и должна быть эффективно текучей для простого набирания в шприц. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях производства и хранения; таким образом, предпочтительно, они должны консервироваться против загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или диспергирующую среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и соответствующие их смеси.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме, пригодной для местного применения, такой, например, как аэрозоль, крем, мазь, лосьон и пудра. Кроме того, композиции могут находиться в форме, пригодной для применения в трансдермальных устройствах. Эти композиции могут быть получены с использованием соединения, предложенного в изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли, посредством обычных способов обработки. В качестве одного из примеров, крем или мазь получают посредством смешивания гидрофильного вещества и воды вместе примерно с около 5% мас. до около 10% мас. соединения, с получением крема или мази, имеющей желаемую консистенцию.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут находиться в форме, пригодной для ректального введения, в которой носитель представляет собой твердое вещество, например, в которой смесь формирует суппозитории с единичной дозой. Пригодные для использования носители включают масло какао и другие вещества, обычно используемые в данной области. Суппозитории удобно формировать путем, сначала, смешивания композиции с размягченным или расплавленным носителем (носителями), с последующим охлаждением и формированием в формы.
В дополнение к указанным выше ингредиентам носителей, фармацевтические композиции, описанные выше, могут содержать, при необходимости, один или несколько дополнительных ингредиентов носителей, таких как разбавители, буферы, ароматизирующие вещества, связующие вещества, поверхностно-активные вещества, загустители, лубриканты и консерванты (включая антиоксиданты). Кроме того, могут включаться другие вспомогательные вещества, чтобы сделать препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента.
Композиции, содержащие соединение по изобретению, или их фармацевтически приемлемые соли, также могут быть получены в форме порошка или жидкого концентрата.
Сокращения, используемые в настоящем документе, имеют следующие значения (сокращения, не показанные в настоящем документе, имеют свои обычно используемые значения, если конкретно не указано иное): Ac (ацетил), Bn (бензил), Boc (трет-бутилоксикарбонил), реагент Bop гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония, DBU (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен), LHMDS (гексаметилдисилиламид лития), ДМСО (метилсульфоксид), PPTS (пиридиний п-толуолсульфонат), PD/C (палладий на угле), МСВР масс-спектрометрия высокого разрешения, DCM (дихлорметан), LDA (диизопропиламид лития), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) DIPEA (диизопропилэтиламин), DMAP (4-(диметиламино)пиридин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс); DMF (N,N-диметилформамид), EDC (гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), Et3N (триэтиламин), GST (глутатион трансфераза), HOBt (1-гидроксибензотриазол), LAH (гидрид лития и алюминия), Ms (метансульфонил; мезил; или SO2Me), MsO (метансульфонат или мезилат), NaHMDS (гексаметилдисилазан натрия), NBS (N-бромсукцинимид), NCS (N-хлорсукцинимид), NSAID (нестероидное противовоспалительное средство), PDE (фосфодиэстераза), Ph (фенил), к.т. (комнатная температура), Rac (рацемический), SAM (аминосульфонил; сульфонамид или SO2NH2), SPA (сцинтилляционный анализ сближения), Th (2- или 3-тиенил), TFA (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран), TLC (тонкослойная хроматография), Tr или тритил (N-трифенилметил), C3H5 (аллил), Me (метил), Et (этил), n-Pr (нормальный пропил), i-Pr (изопропил), n-Bu (нормальный бутил), i-Butyl (изобутил), s-Bu (вторичный бутил), t-Bu (третичный бутил), c-Pr (циклопропил), c-Bu (циклобутил), c-Pen (циклопентил), c-Hex (циклогексил).
Предложенные соединения могут быть получены в соответствии со способами, описанными в примерах. Следующие примеры дополнительно описывают, но не ограничивают, объем изобретения.
Если конкретно не указано иное, экспериментальные методики выполняли в следующих условиях: все операции осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды; то есть при температуре в пределах 18-25°C. В случае, когда реагенты или промежуточные соединения были воздухо- и влагочувствительными, в качестве защиты использовали инертный газ. Упаривание растворителя выполняли, используя роторный испаритель при пониженном давлении (600-4000 паскаль: 4,5-30 мм рт.ст.) при температуре бани до 60°C. Ход реакций отслеживали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) или высокоэффективной жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС), и время реакции приводили только для иллюстрации. Структуру и чистоту всех конечных продуктов подтверждали с помощью, по меньшей мере, одного из следующих методов: ТСХ, масс спектрометрия, спектрометрия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или данные микроанализа. В случае, когда они приводятся, значения выхода предназначены только для иллюстрации. Когда они приводятся, данные ЯМР имеют форму значений дельта (δ) для главных диагностических протонов, и приводят в миллионных долях (м.д.) по отношению к тетраметилсилану (TMS), в качестве внутреннего стандарта, определенных при 300 МГц, 400 МГц или 500 МГц, с использованием указанного растворителя. Обычные сокращения, используемые для формы сигнала, представляют собой: с. синглет; д. дублет; т. триплет; м. мультиплет; уш. уширенный и тому подобное. В дополнение к этому, "Ar" обозначает ароматический сигнал. Химические символы имеют их обычные значения; используются следующие сокращения: объем (объем), масс (масс), т.к. (температура кипения), т.пл. (температура плавления), л (литр (литры)), мл (миллилитры), г (грамм (граммы)), мг (миллиграмм (миллиграммы)), моль (моли), ммоль (миллимоли), экв. (эквивалент (эквиваленты)).
Способы получения соединений, приведенные в данном описании, могут включать одну или несколько стадий манипуляций с защитными группами и очистки, таких как перекристаллизация, перегонка, колоночная хроматография, флэш-хроматография, тонкослойная хроматография (ТСХ), радиальная хроматография и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Продукты могут характеризоваться с использованием различных методов, хорошо известных в области химии, включая ядерный магнитный резонанс протонов и углерода-13 (1H и 13C ЯМР), инфракрасную и ультрафиолетовую спектроскопию (ИК и УФ), рентгеноструктурный анализ, элементный анализ и ВЭЖХ, и масс спектрометрию (ВЭЖХ-МС). Способы манипуляций с защитными группами, очистки, идентификации структуры и количественного определения хорошо известны специалистам в области химического синтеза.
Соответствующие растворители представляют собой растворители, которые будут, по меньшей мере, частично растворять одни или все реагенты, и не будут отрицательно взаимодействовать либо с реагентами, либо с продуктом. Подходящие для использования растворители представляют собой ароматические углеводороды (например, толуол, ксилол), галогенированные растворители (например, метиленхлорид, хлороформ, карбонтетрахлорид, четыреххлористый углерод, хлорбензолы), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диглим, тетрагидрофуран, диоксан, анизол), нитрилы (например, ацетонитрил, пропионитрил), кетоны (например, 2-бутанон, диэтилкетон, трет-бутилметилкетон), спирты (например, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол), NN-диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО) и воду. Также могут использоваться смеси двух или более растворителей. Пригодные для использования основания представляют собой, обычно, гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид бария и гидроксид кальция; гидриды щелочных металлов и гидриды щелочноземельных металлов, такие как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и гидрид кальция; амиды щелочных металлов, такие как амид лития, амид натрия и амид калия; карбонаты щелочных металлов и карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат натрия и бикарбонат цезия; алкоксиды щелочных металлов и алкоксиды щелочноземельных металлов, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и этоксид магния; алкилы щелочных металлов, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий, фениллитий, алкилгалогениды магния, органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, триизопропиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиперидин, N-метилпиперидин, морфолин, N-метилморфолин, пиридин, коллидины, лютидины и 4-диметиламинопиридин; и бициклические амины, такие как DBU и DABCO.
Подразумевается, что функциональные группы, присутствующие в соединениях, приведенных на схемах ниже, могут подвергаться дополнительным манипуляциям, если это необходимо, с использованием стандартных методов преобразования функциональных групп, доступных для специалистов в данной области, для создания желаемых соединений, описанных в настоящем изобретении.
Также подразумевается, что соединения по настоящему изобретению содержат один или несколько стереоцентров, и могут быть получены в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров или в виде смесей, содержащих два или несколько энантиомеров или диастереомеров в любой пропорции.
Другие варианты или модификации, которые будут очевидны специалистам в данной области, охвачены объемом и идеей настоящего изобретения. Настоящее изобретение не должно ограничиваться, за исключением приведенных далее пунктов формулы изобретения.
В следующих схемах и примерах показаны несколько способов получения соединений по настоящему изобретению. Исходные вещества получены в соответствии со способами, известными в данной области, или способами, показанными в настоящем документе.
СХЕМЫ РЕАКЦИЙ
Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены в соответствии со следующими схемами и конкретными примерам или их модификациями, используя легкодоступные исходные вещества, реагенты и обычно применяемые способы синтеза. В этих взаимодействиях также возможно использовать варианты, которые известны специалисту в данной области, но не описаны более подробно. После рассмотрения следующих схем, общие способы получения соединений, заявленных в этом изобретении, могут быть легко понятны, и приняты во внимание специалистом в данной области.
ОБЩИЕ СХЕМЫ РЕАКЦИЙ
Схема 1
Соединения по изобретению могут быть получены способом, представленным на схеме 1. Дихлорпиримидин 1 преобразуют в аллиловый эфир 2 и затем удаляют защитную аллильную группу с участием Pd и подвергают N-алкилированию с введением заместителя A и получением пиримидинонов 4. Соединения 4 подвергают перекрестному сочетанию для введения арильных и гетероарильных заместителей, и полученные биарилы обрабатывают BBr3 для осуществления удаления защитной метиловой эфирной группы и получения целевых соединений 5. Соединения 5 могут быть далее преобразованы путем введения R1 (в случае, когда R1 = галоген) обработкой N-галогенсукцинамидами с получением целевых соединений 6. Альтернативно, соединения 4, после введения защитной группы, перекрестно сочетают для введения замещенных ароматических групп, несущих гидроксильный заместитель, как в соединениях 8. Эти фенолы преобразуют в биариловые эфиры обработкой галогенированными ароматическими соединениями и катализаторами на основе Cu. Кислотное отщепление защитной группы PMB дает целевые соединения 9. Альтернативно, соединение 1 преобразуют в метиловый эфир 10 и затем подвергают перекрестному сочетанию с введением арильных и гетероарильных групп и отщеплением метилового эфира с получением целевых соединений 11. Соединения на схеме 1 могут быть дополнительно преобразованы путем обработки групп заместителей общими способами, известными в данной области, включая (но ими не ограничиваясь) перекрестное сочетание, окисление, восстановление, дезалкилирование, алкилирование, ацилирование и тому подобное, и это преобразование может происходить до или после удаления защитных групп.
Схема 2
Соединения по изобретению могут быть получены способом, представленным на схеме 2. Конденсация этилметоксиацетата 12 с диэтилоксалатом с последующей циклизацией с мочевиной и расширением кольца в основных условиях дает диоксотетрагидропиримидин 15. Преобразование в метиловый эфир, хлорирование и обработка метанолом дают диметоксипиримидин 18, который перекрестно сочетают с замещенными ароматическими соединениями в присутствии катализатора Pd с получением соединений 19. Обработка анионом реагентов замещенного амидоксима дает 1,2,4-оксадиазолы 20, которые после удаления защитных групп метилового эфира дают целевые соединения 21. Соединения схемы 2 могут быть дополнительно преобразованы путем обработки групп заместителей общими способами, известными в данной области, включая (но ими не ограничиваясь) перекрестное сочетание, окисление, восстановление, дезалкилирование, алкилирование, ацилирование и тому подобное, и это преобразование может происходить до или после удаления защитных групп.
Схема 3
Соединения по изобретению могут быть получены способом, представленным на схеме 3. Замещенные арилнитрилы 22 преобразуют в соответствующие амидины 23. Отдельно, этилбромацетат преобразуют в бензиловый эфир 25 и формилируют с последующим конденсированием с амидинами 23. Полученные пиримидиноны 27 подвергают N-алкилированию с введением заместителя A с получением 28. Отщепление бензилового эфира дает целевые соединения 29. Соединения, представленные на схеме 3, могут быть дополнительно преобразованы путем обработки групп заместителей общими способами, известными в данной области, включая (но ими не ограничиваясь) перекрестное сочетание, окисление, восстановление, дезалкилирование, алкилирование, ацилирование и тому подобное, и это преобразование может происходить до или после удаления защитных групп.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры приведены с целью более полного понимания изобретения. Эти примеры являются только иллюстративными, и не должны истолковываться как ограничивающие изобретение, каким либо образом.
Пример 1
2-[4-хлор-3-{трифторметил)фенил)-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он (1)
2-хлор-5-метокси-4-(проп-2-ен-1-илокси)пиримидин
Смесь 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (85 г, 475 ммоль) и K2CO3 (78,8 г, 570 ммоль) в аллиловом спирте (320 мл, 4,75 моль) нагревали до 70°C в течение 5 часов перед охлаждением до комнатной температуры и разбавляли DCM, фильтровали через целит (промывка DCM) и концентрировали с получением 95,0 г (99,7%) 2-хлор-5-метокси-4-(проп-2-ен-1-илокси)пиримидина. 1H-ЯМР (CDC13, 300 МГц) δ 7,85 (с, 1H), 6,09-5,99 (м, 1H), 5,43-5,38 (м, 1H), 5,31-5,27 (м, 1H), 4,91 (м, 2H), 3,87 (с, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 201,0.
2-хлор-5-метоксипиримидин-4(3H)-он
К раствору 2-хлор-5-метокси-4-(проп-2-ен-1-илокси)пиримидина (95,0 г, 475 ммоль) в безводном DCM (2 л) в атмосфере азота добавляли морфолин (124 мл, 1,425 моль) и затем Pd(Ph3P)4 (13,7 г, 11,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали до загустения, потом выливали в EtOAc. Осадок собирали, и сушили с получением 52 г смеси 2-хлор-5-метоксипиримидин-4(3H)-она и морфолина (1:1). 1H-ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 7,45 (с, 1H), 3,67 (с, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 161,0.
2-хлор-5-метокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он
К суспензии 2-хлор-5-метоксипиримидин-4(3H)-она (74 г, сырое вещесто, около 0,3 моль) и CS2CO3 (195 г, 0,6 моль) в 600 мл DMF при 0°C добавляли по каплям 128 г (0,9 моль) MeI и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение еще 1 часа. Смесь выливали в воду, и экстрагировали EtOAc несколько раз. Экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4 перед фильтрованием, и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле с получением 31,2 г (71,2%) 2-хлор-5-метокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она. 1H-ЯМР (CDC13, 400 МГц) δ 7,37 (с, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,61 (с, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 175,0/176,0.
2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-метокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он
К раствору 500 мг (2,86 ммоль) 2-хлор-5-метокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 10 мл ТГФ добавляли 233 мг (0,286 ммоль) аддукта дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) с дихлорметаном, 0,965 г (4,29 ммоль) 4-хлор-3-(трифторметил)бензолбороновой кислоты и 1,87 г (5,73 ммоль) CS2CO3. Реакционную смесь нагревали до 130°C в течение 15 мин в микроволновой печи, затем разбавляли 10 мл воды, экстрагировали 30 мл EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (15 г силикагель, 40-100% гексан/EtOAc) давала 625 мг (68% выход) 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-метокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он. ЖХ-МС [M+H]+ = 319,1.
2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он (1)
К раствору 625 мг (1,96 ммоль) 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-метокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 25 мл CH2Cl2 добавляли 5,88 мл (5,88 ммоль) 1M раствора BBr3 в CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем гасили 25 мл MeOH, и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 418 мг (70% выход) 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она. 1H-ЯМР δ (м.д.) (CDCl3): 7,86 (1Η, д, J=1,95 Гц), 7,73 (1H, с), 7,67-7,61 (2H, м), 3,54 (3H, с). HRMS (ESI положительные) вычислено (M+H)+ = 305,0299, определено 305,0300.
Пример 2
6-хлор-5-гидрокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-он (2)
5-метокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-он
К раствору 750 мг (4,30 ммоль) 2-хлор-5-метокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 20 мл ТГФ добавляли 314 мг (0,430 ммоль) аддукта дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) с дихлорметаном, 1,83 г (8,59 ммоль) 4-феноксифенилбороновой кислоты и 4,30 мл (4,30 ммоль) 1M водного CS2CO3. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 15 мин в микроволновой печи, затем разбавляли 10 мл воды, экстрагировали 50 мл EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 1,33 г (100% выход) сырого 5-метокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-она.
5-гидрокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-он
К раствору 1,33 г (4,30 ммоль) 5-метокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-она в 25 мл CH2Cl2 добавляли 34,4 мл (34,4 ммоль) 1M раствора BBr3 в CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, охлаждали до 0°C, гасили 100 мл MeOH, и концентрировали в вакууме.
Очистка с помощью ВЭЖХ давала 945 мг (70% выход) 5-гидрокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-она. ЖХ-МС [M+H]+ = 295,1.
6-хлор-5-гидрокси-3-метил-2-(4-феноскифенил)пиримидин-4(3H)-он (2)
К раствору 50 мг (0,170 ммоль) 5-гидрокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-она в 850 мкл CH2Cl2 добавляли 23,8 мг (0,178 ммоль) N-хлорсукцинимида. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 12 час, затем охлаждали до комнатной температуры, и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью ВЭЖХ давала 10,0 мг (18% выход) 6-хлор-5-гидрокси-3-метил-2-(4-феноксифенил)пиримидин-4(3H)-она. 1H ЯМР δ (м.д.) (CDCl3): 7,48-7,46 (2H, м), 7,41-7,38 (2H, м), 7,19 (1H, д, J=7,56 Гц), 7,09-7,05 (4H, м), 6,43 (1H, ушир.с), 3,56 (3H, с). HRMS (ESI положительные) вычислено (M+H)+ = 329,0687, определено 329,0693.
Пример 3
2-бифенил-3-ил-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он (3)
2-хлор-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4{3H)-он
К раствору 1,18 г (6,76 ммоль) 2-хлор-5-метокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 35 мл CH2Cl2 добавляли 47,3 мл (47,3 ммоль) 1M раствора BBr3 в CH2Cl2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, охлаждали до 0°C, гасили 100 мл MeOH, и концентрировали в вакууме. Твердое вещество суспендировали в эфире и собирали фильтрованием с получением 1,09 г (100% выход) 2-хлор-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она. ЖХ-МС [M+H]+ = 161,0.
2-бифенил-3-ил-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4{3H)-он (3)
К раствору 40 мг (0,249 ммоль) 2-хлор-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 1 мл ТГФ добавляли 20,3 мг (0,025 ммоль) аддукта дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) с дихлорметаном, 74 мг (0,374 ммоль) бифенил-3-бороновой кислоты и 0,747 мл (0,747 ммоль) 1M водного CS2CO3. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 20 мин в микроволновой печи, затем разбавляли 2 мл воды, экстрагировали 10 мл EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме.
Очистка с помощью ВЭЖХ давала 10 мг (14% выход) 2-бифенил-3-ил-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она. 1H ЯМР δ (м.д.) (CH3OH-d4): 7,83-7,77 (2H, м), 7,67 (2H, д, J=7,69 Гц), 7,64-7,55 (2H, м), 7,53-7,42 (3H, м), 7,37 (1H, т, J=7,33 Гц), 3,50 (3 H, с). HRMS (ESI положительные) вычислено (M+H)+ = 279,1128, определено 279,1127.
Пример 4
2-(3-изохинолин-5-илфенил)-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он (4)
2-хлор-5-[(4-метоксибензил)окси]-3-метилпиримидин-4(3H)-он
К раствору 9,60 г (59,8 ммоль) 2-хлор-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 300 мл DMF добавляли 20,4 мл (149 ммоль) PMBCl, и 48,7 г (149 ммоль) CS2CO3. Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 3 час, охлаждали до комнатной температуры, гасили 200 мл воды, экстрагировали 500 мл EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (330 г силикагель, 3-80% EtOAc:гексан) давала 10 г (60% выход) 2-хлор-5-[(4-метоксибензил)окси]-3-метилпиримидин-4(3H)-она. ЖХ-МС [M+H]+ = 281,0.
2-(3-гидроксифенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-3-метилпиримидин-4(3H)-он
К раствору 2 г (7,12 ммоль) 2-хлор-5-[(4-метоксибензил)окси]-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 20 мл ТГФ добавляли 521 мг (0,712 ммоль) аддукта дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) с дихлорметаном, 1,33 г (9,62 ммоль) 3-гидроксифенилбороновой кислоты и 11,4 мл (11,4 ммоль) 1 M водного CS2CO3, Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 30 мин в микроволновой печи, затем разбавляли 10 мл воды, экстрагировали 100 мл EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали, и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (50 г силикагель, 0-100% EtOAc:гексан) давала 340 мг (14% выход) 2-(3-гидроксифенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-3-метилпиримидин-4(3H)-она. ЖХ-МС [M+H]+ = 339,0.
3-{5-[(4-метоксибензил)окси]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил}фенил трифторметансульфонат
К раствору 320 мг (0,946 ммоль) 2-(3-гидроксифенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 5 мл пиридина, охлажденному до -78°C, добавляли 200 мкл (1,18 ммоль) трифторметансульфонового ангидрида. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 60 мин, затем ее выливали в 30 мл воды, экстрагировали 100 мл CH2Cl2, сушили над Na2SO4, и концентрировали в вакууме. Очистка флэш-хроматографией (12 г силикагель, 0-100% EtOAc:гексан) давала 373 мг (84%) 3-{5-[(4-метоксибензил)окси]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил}фенил трифторметансульфоната. ЖХ-МС [М+H]+ = 470,9.
2-(3-изохинолин-5-илфенил)-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он (4)
К раствору 50,0 мг (0,106 ммоль) 3-{5-[(4-метоксибензил)окси]-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил}фенил трифторметансульфоната в 2 мл ТГФ добавляли 7,8 мг (0,011 ммоль) аддукта дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) с дихлорметаном, 18,3 мг (0,106 ммоль) изохинолин-5-бороновой кислоты и 300 мкл (0,300 ммоль) 1M CS2CO3. Реакционную смесь нагревали до 120°C в течение 20 мин в микроволновой печи, затем экстрагировали 10 мл EtOAc, и концентрировали в вакууме. Масло растворяли в 1 мл CH2Cl2, добавляли 1 мл TFA и, затем концентрировали в вакууме. Очистка путем масс-направленной (mass-guided) высокопроизводительной очистки давала 15 мг (43% выход) 2-(3-изохинолин-5-илфенил)-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она. 1H ЯМР δ (м.д.) (ДMSO-d6); 9,62 (1Η, с), 8,58 (1Η, с), 8,34 (1Η, д, J=8,04 Гц), 7,97-7,86 (3H, м), 7,74-7,66 (4H, м), 7,57 (1H, с), 2,54 (3H, с). HRMS (ESI положительные) вычислено (M+H)+ = 330,1237 определено, 330,1237.
Пример 5
5-гидрокси-2-[3-(4-метоксифенокси)фенил]-3-метилпиримидин-4(3H)-он (5)
К раствору 40,0 мг (0,118 ммоль) 2-(3-гидроксифенил)-5-[(4-метоксибензил)окси]-3-метилпиримидин-4(3H)-она в 1 мл NMP добавляли 27,6 мг (0,118 ммоль) 4-йоданизола, 46,2 мг (0,142 ммоль) CS2CO3, 2,18 мкл (0,012 ммоль) 2,2,6,6-тетраметил-3,5-гептандиона и 5,85 мг (0,059 ммоль) иодида меди(I). Реакционную смесь нагревали до 180°C в течение 30 мин в микроволновой печи, разбавляли 2 мл воды, экстрагировали 10 мл EtOAc, и концентрировали в вакууме. Масло растворяли в 1 мл CH2C12, добавляли 1 мл TFA и затем концентрировали в вакууме. Очистка путем масс-направленной (mass-guided) высокопроизводительной очистки давала 10,0 мг (26% выход) 5-гидрокси-2-[3-(4-метоксифенокси)фенил]-3-метилпиримидин-4(3H)-она. 1H ЯМР δ (м.д.) (ДМСО-d6): 7,50 (1Η, с), 7,45 (1Η, т, J=7,93 Гц), 7,25 (1H, д, J=7,66 Гц), 7,09-7,02 (4H, м), 6,98 (2 H, д, J=8,74 Гц), 3,75 (3H, с), 2,54 (3H, с). HRMS (ESI положительные) подсчитано M+H = 325,1181, определено 325,11.
Пример 6
5-Гидрокси-2-(4-трифторметил-фенил)-3H-пиримидин-4-он (6)
2-Хлор-4,5-диметокси-пиримидин
К раствору 10 г (55,9 ммоль) 2,4-дихлор-5-метокси-пиримидина в 200 мл MeOH добавляли 7,7 г (55,9 ммоль) K2CO3. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час, затем летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc (200 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и упаривали с получением 9,0 г (92%) 2-хлор-4,5-диметокси-пиримидина в виде рыхлого твердого вещества белого цвета, которое использовали в следующих стадиях без дополнительной очистки. ЖХ-МС [M+H]+ = 175,0.
5-Гидрокси-2-(4-трифторметил-фенил)-3H-пиримидин-4-он (6)
К смеси 0,05 г (0,26 ммоль) 4-трифторметилфенилбороновой кислоты, 0,02 г (0,009 ммоль) Pd EN Cat™ 30 и 0,65 мл 1M водного CS2CO3 добавляли раствор 0,005 г (0,009 ммоль) 1,1̕-(бисдифенилфосфино)ферроцена и 0,03 г (0,17 ммоль) 2-хлор-4,5-диметокси-пиримидина в 1 мл ТГФ. Полученную смесь нагревали в микроволновой печи до 150°C в течение 10 минут. После охлаждения, водный слой удаляли, и органическую фазу фильтровали, и концентрировали. К полученному остатку добавляли 1 мл 33% HBr в AcOH, и полученную смесь нагревали в микроволновой печи до 160°C в течение 5 мин. Полученный раствор разбавляли водой (2 мл) и загружали в колонку SCX. После промывки MeOH (5 мл), сырой продукт элюировали 2 M аммиаком в MeOH. Очистка автоматизированной масс-направленной (mass-guided) ВЭЖХ давала 1,7 мг (4%) 5-гидрокси-2-(4-трифторметил-фенил)-3H-пиримидин-4-она. 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6): δ 9,85 (ушир. с, 1H); 8,22 (д, J=7,93 Гц, 2H); 7,85 (д, J=8,12 Гц, 2H); 7,63 (ушир. с, 1H). Масс-спектрометрия высокого разрешения (FT/ICR) вычислено (M+H)+ = 257,0533, определено 257,0532.
Пример 7
5-Гидрокси-2-[2-(1H-индол-4-ил)пиридил-4-ил]-3-метилпиримидин-4(3H)-он (7)
2-Хлорпиридин-4-карбоксимидамид
К суспензии хлорида аммония (10,7 г, 200 ммоль) в 250 мл сухого толуола добавляли 2M раствор Al(CH3)3 (100 мл, 200 ммоль) в толуоле по каплям в атмосфере азота при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не наблюдали прекращение выделения газа, и затем добавляли 2-хлорпиридин-4-карбонитрил (13,86 г, 100 ммоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Затем ее охлаждали до 0°C, и добавляли 300 мл метанола с последующим перемешиванием в течение 1 часа при комнатной температуре. После фильтрования, твердое вещество промывали метанолом несколько раз, раствор упаривали досуха в вакууме. Остаток промывали метанолом с получением 2-хлорпиридин-4-карбоксимидамида. (18,3 г, 95 %). 1H ЯМР δ (400 МГц, d 6-ДМСО): 8,70 (дд, J=4,8, 0,4 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=1,6, 0,4 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=5,2, 1,6 Гц, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,53 (т, J=8,1 Гц, 1H); MS (ESI) m/z (M+H)+ 156.
Этил(бензилокси)ацетат
К суспензии гидрида натрия (444,2 г, 60% в масле, 1,1 моль) в сухом толуоле (800 мл) добавляли по каплям раствор бензилового спирта (108 мл, 1,0 моль, в 200 мл толуола) при 0°C в атмосфере азота в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 3,5 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали ледяной водой, добавляли раствор этилбромацетата (167,6 г, 1,0 ммоль, в 200 мл толуола) в течение 30 мин и полученную смесь перемешивали в течение еще 25 мин при 0°C. Потом реакционную смесь выливали в смешанный раствор 800 мл холодной воды и 10 мл конц. HCl, затем экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl и сушили над безводным MgSO4. Фильтрование, упаривание и очистка флэш-хроматографией давали этил(бензилокси)ацетат. (98 г, 50,5 %). 1H-ЯМР δ (400 МГц, CDC13): 7,38-7,30 (м, 5H), 4,63 (с, 2H), 4,22 (кв. J=7,2 Гц, 2H), 4,09 (с, 2H), 1,28 (т, J =7,2 Гц, 3H).
Этил 2-(бензилокси)-3-оксопропаноат
К суспензии гидрида натрия (3,3 г, 60% в парафиновом масле, 82,5 ммоль) в сухом эфире (100 мл) и сухом этилформиате (5,55 г, 75 ммоль) добавляли по каплям этил(бензилокси)ацетат (14,57 г, 75 ммоль) с перемешиванием. Затем раствор полученной смеси нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и концентрировали с получением сырого этил 2-(бензилокси)-3-оксопропаноата, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
5-(Бензилокси)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиримидин-4-ол
Смесь сырого этил 2-(бензилокси)-3-оксопропаноата (все из предшествующей стадии), 2-хлорпиридин-4-карбоксимидамид (9,57 г, 50 ммоль) и 100 мл безводного этанола нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов в атмосфере азота. Потом смесь охлаждали, и летучие растворители удаляли с помощью роторного испарителя. Остаток повторно растворяли в воде, и фильтровали. Фильтрат подкисляли HCl (4н. водный раствор) на ледяной бане и осадок белого цвета фильтровали, промывали водой и сушили с получением 5-(бензилокси)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиримидин-4-ола (10,4 г, 66%). 1H ЯМР δ (400 МГц, d 6-ДМСО): 13,12 (с, 1H), 8,58 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,04 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,51-7,34 (м, 5H), 5,20 (с, 2H); MS (ESI) m/z (M+H)+ 314.
5-(Бензилокси)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
К смеси 5-(бензилокси)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)пиримидин-4-ола (14,2 г, 112 ммоль), Cs2CO3 (36,6 г, 112 ммоль) в 300 мл 1,4-диоксана, добавляли Me2SO4 (17,6 г, 56 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 мин. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc (300 мл) и воду (200 мл). Органический слой отделяли, водный слой экстрагировали EtOAc (2 X 100 мл). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Mg2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 25 г сырого соединения, которое очищали с помощью силикагеля с получением 5-(бензилокси)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-метилпиримидин-4(3H)-она (4,0 г, 22 %). 1H-ЯМР δ (400 МГц, d 6-ДМСО): 8,53 (дд, J=5,2, 0,4 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,44 (м, 3H), 7,42-7,29 (м, 4H), 5,19 (с, 2H), 3,33 (с, 3H); MS (ESI) m/z (M+H)÷ 328.
2-(2-бромпиридин-4-ил)-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-он
Смесь 5-(бензилокси)-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-метилпиримидин-4(3H)-она (3,5 г, 10,7 ммоль), конц. водн. HBr (10 мл) и HOAc (50 мл) нагревали при 100°C в течение 2 часов с перемешиванием. После охлаждения до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали, промывали несколько раз EtOAc, сушили с получением 5 г сырого соединения, которое очищали препаративной ВЭЖХ с получением чистого 2-(2-бромпиридин-4-ил)-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она (1,9 г, 62,3 %). 1H-ЯМР δ (400 МГц, d 6-ДМСО): 9,88 (с, 1H), 8,52 (дд, J=5,6, 0,4 Гц, 1H), 7,86 (дд, J= 5,2, 0,4 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=5,2, 1,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,33 (с, 3H); MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.
5-Гидрокси-2-[2-(1H-индол-4-ил)пиридин-4-ил]-3-метилпиримидин-4(3H)-он (7)
Смесь 2-(2-бромпиридин-4-ил)-5-гидрокси-3-метилпиримидин-4(3H)-она (30 мг, 0,106 ммоль), 1H-индол-4-илбороновой кислоты (32 мг, 0,2 ммоль) и комплекса дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) с дихлорметаном (4 мг) в ТГФ (2 мл) и 1M водн. CS2CO3 (1 мл) нагревали в микроволновой печи, при 160°C в течение 10 мин. После охлаждения до комнатной температуры, слой ТГФ отделяли, и водный раствор экстрагировали ТГФ (2 мл). Объединенный раствор в ТГФ обрабатывали смолой QuadraPure TU (Aldrich), фильтровали, и концентрировали. Концентрированный остаток очищали ЖХ-МС с получением 5-гидрокси-2-[2-(1H-индол-4-ил)пиридин-4-ил]-3-метилпиримидин-4(3H)-она (26,5 мг, соль TFA). 1H-ЯМР (499 МГц, d6-ДМСО): δ 11,31 (с, 1H); 9,77 (с, 1H); 8,85 (д, J=5,0 Гц, 1H); 8,08 (с, 1H); 7,61-7,56 (м, 2H); 7,56-7,50 (м, 2H); 7,46 (т, J=2,7 Гц, 1H); 7,22 (т, J=7,7 Гц, 1H); 6,99-6,96 (м, 1H); 3,44 (с, 3H); МСВР вычислено для (C18H14N4O2+H)+ 319,1190, определено 319,1188.
Исследования
Активность соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве ингибиторов COMT может быть легко определена без чрезмерного экспериментирования, используя метод флуоресценции или флуоресцентной поляризации (FP), который хорошо известен в данной области (Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200 и Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306). В исследованиях использовали очищенный вариант фермента COMT человека с Val 158 (мембраносвязанный MB-COMT или растворимый S-COMT), содержащий C-концевую 6- или 10-гистидиновую метку. Соединения следующих примеров обладали активностью в указанных исследованиях, демонстрируя способность ингибировать метилирование эскулетина и/или ингибировать продуцирование S-аденозил-гомоцистеина (SAH). Любое соединение, демонстрирующее IC50 меньше 1 мкМ, можно рассматривать как ингибитор COMT, как описано в настоящем документе.
В типичном экспериментальном исследовании, COMT-ингибирующую активность соединений по настоящему изобретению, определяют в соответствии со следующими экспериментальными методами, подробно описанными ниже. Флуоресцентный анализ был основан на метилировании субстрата (6,7-дигидроксикумарина или 'эскулетина') с помощью COMT для получения высоко флуоресцентного продукта (7-гидрокси-6-метоксикумарина или 'скополетина'). Для реакции необходимо присутствие ионов магния и донора метила, в данном случае S-аденозилметионина (SAM). 10 мМ основного раствора соединения в ДМСО использовали для получения 10 точек с 3-кратным разведением и 1 мкл соответствующего разведения помещали в аналитические лунки (96-луночные планшеты из полистирола черного цвета с круглым дном от фирмы Costar; каталожный номер 3792). Рекомбинантный фермент разбавляли в аналитическом буфере (100 мМ Na2HPO4 pH 7,4, 1 мМ DTT, 0,005% Tween-20) и в аналитические лунки, содержащие 1 мкл соединения, добавляли 35 мкл. Предварительную инкубацию фермента COMT и соединения проводили в течение 2 часов при комнатной температуре. Анализ фермента инициировали добавлением 5 мкл смеси, содержащей 40 мкМ SAM (USB каталожный номер # US 10601), 4 мкМ эскулетина (субстрат) и 40 мМ MgCl2. Образование продукта во времени (скополетин) контролировали с помощью флуоресценции (возбуждение 340 нм, эмиссия 460 нм, без lag, время интегрирования 100 мксек, 5 вспышек, считывание сверху), используя планшет-ридер Tecan Safire2. Контроль исследований во времени осуществляли до тех пор, пока сигнал не достиг фонового уровня от 4 до 1. Кривые титрования и значения IC50 вычисляли, используя стандартные методы. Вкратце, данные вычисляли следующим образом: (значение аналитических лунок) - (значение контроля без фермента)/(значение суммы контролей с ферментами) - (значение контроля без фермента), затем выражали в виде процентной величины, и вычитали из 100 с получением значения ингибирования активности COMT, выраженного в процентах. В некоторых случаях соединения не были предварительно инкубированы с MB-COMT в течение 2 часов при комнатной температуре перед началом ферментных исследований.
Для определения значений IC50 в поляризационном флуоресцентном исследовании, готовили растворы исследуемых соединений, и предварительно инкубировали с ферментом COMT, как указано выше. Ферментные реакции инициировали добавлением 5 мкл 8X смеси, полученной в аналитическом буфере, содержащем 8 мкМ SAM (USB каталожный номер # US10601), 16 мкМ дофамина (Sigma catalog # H8502) и 40 мМ MgCl2. Через 25 минут после начала инкубирования при комнатной температуре, взаимодействие гасили, добавляя 5 мкл 250 мМ EDTA, pH 8,2. К погашенным реакционным смесям, 20 мкл предварительно полученного комплекса, содержащего S-аденозил-L-цистеин (SAC) TAMRA метку (2 мМ от Anaspec, разбавленный 1:80000) и 1:20 разведение анти-S-аденозил-L-гомоцистеин-антитела (мышиное моноклональное из набора для детектирования Abbott Homocysteine, каталожный номер # 7D29-20), готовили в аналитическом буфере II (Na2HPO4 pH 7,2). Перед объединением с погашенным ферментом, комплекс SAH антитело/SAC TAMRA метка заранее готовили при комнатной температуре в течение 30 минут, защищая от светового излучения. Таким образом, конечная концентрация комплекса SAH антитело/SAC TAMRA составляла 1:60 и 1:240000, соответственно. Через 2,5 часа инкубации при комнатной температуре, с защитой от светового излучения, измеряли поляризацию флуоресценции, используя планшет-ридер Tecan Safire2 (возбуждение 530 нм, эмиссия 595 нм). Строили кривые титрования, и определяли значения IC50, используя стандартные методы.
Соединения формулы I в отношении COMT обладают активностью IC50, равной 100 мкМ или меньше. Большинство соединений формулы I имеют IC50 меньше, чем 200 нм. Например, соединения, указанные ниже, имеют IC50 < 600 нМ в анализе "Esculetin or Fluorescence Polarization assay". В частности, соединения примеров, начиная со страницы 64 описания, примеры 1, 3, 5 и 6, показывают следующие значения IC50 (нМ):
|
Пример 8. Получение комбинированной фармацевтической композиции
Комбинированные композиции с различными дозировками могут быть получены следующим образом:
a) Композицию, содержащую 200 мг 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил1]-5-гидрокси-3-метилпиридимидин-4(3Н)-она (Пример 1/ингибитор катехол-O-метилтрансферазы), объединяют со 150 мг Моклобемида (ингибитор моноаминоксидазы/MAOI) в твердой желатиновой капсуле; или
b) Композицию, содержащую 100 мг соединения 1 объединяют со 150 мг Моклобемида в твердой желатиновой капсуле.
Режим дозирования указанных выше комбинированных композиций может быть определен с учетом конкретного болезненного состояния, веса пациента и других релевантных факторов.
Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение для лечения психотических расстройств
Моноклональное антитело против addl и его применения
Составы внутривенных растворов позаконазола, стабилизированные посредством замещенного бета-циклодекстрина
Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств
Хиноксалины и азахиноксалины в качестве модуляторов рецептора crth
Селективные ингибиторы гликозидазы и их применение
Антагонисты рецептора минералокортикоидов
Способ получения антител с улучшенными свойствами
Селективные ингибиторы гликозидазы и их применение
Ингибиторы бета-лактамаз
Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение для лечения психотических расстройств
Моноклональное антитело против addl и его применения
Составы внутривенных растворов позаконазола, стабилизированные посредством замещенного бета-циклодекстрина
Ингибиторы катехол-о-метилтрансферазы и их применение при лечении психотических расстройств
Хиноксалины и азахиноксалины в качестве модуляторов рецептора crth
Селективные ингибиторы гликозидазы и их применение
Антагонисты рецептора минералокортикоидов
Способ получения антител с улучшенными свойствами
Селективные ингибиторы гликозидазы и их применение
Ингибиторы бета-лактамаз
