ЗАМЕЩЕННЫЕ ХЛОРИДЫ 2-[(1Z)-1-(3,5-ДИАРИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-2(3H)-ИЛИДЕН)МЕТИЛ]-3,5-ДИАРИЛ-1,3,4-ТИАДИАЗОЛ-3-ИЯ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Группа изобретений относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса мезоионных гетероциклических систем - замещенным хлоридам 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I и способу их получения, которые могут быть использованы для синтеза новых гетероциклических соединений и в медицине в качестве потенциального антимикробного средства.

,

где R=3,5-диFC₆H₄; R¹=4-FC₆H₄ (Ia - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-FC₆H₄; R¹=Ph (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=3,5-диFC₆H₄; R¹=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=3,5-диClС₆Н₄; R¹=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-NO₂C₆H₄; R¹=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=Bn; R¹=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия).

Описаны перхлораты 5,5′-метиленбис(2-метил(фенил)-3-фенил-1,3,4-оксадиазол-3-ия) III, которые были получены взаимодействием N′¹,N′³-дифенилпропандигидразида II с ангидридами уксусной и бензойной кислот (R=Me, Ph). Под действием Na₂S и аминов R¹NH₂ (R¹=Ph, 4-CH₃Ph, CH₂Ph, 1-Naph) происходила трансформация 1,3,4-оксадиазольных циклов в 1,3,4-тиадиазольные и 1,2,4-триазольные с образованием соединений общей формулы IV (X=S, NR¹). Обработка некоторых соединений IV (X=S, R=Ph; X=NPh, R=Me) водными растворами аммиака или гидроксида натрия приводила к отщеплению одной молекулы хлорной кислоты и получению перхлоратов 2-[(4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-4-ий-2-ил)метилиден]-4,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ид-4-ия и 5-[(1,4-дифенил-5-метил-4H-1,2,4-триазол-1-ий-3-ил)метилиден]-2,4-дифенил-3-метил-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-1-ид-2-ия соответственно (соединения общей формулы V) [Чуйгук, В.А. Мезоионные метановые красители бичетвертичных солей дигетероарилметанов - производные 1,3,4-окса(тиа)диазолов и 1,2,4-триазолов / В.А. Чуйгук, А.Г. Немазаный // Украинский химический журнал. - 1984. - №5. - с. 519-524]:

Описан 5-фенил-2-[(5-фенил-3-(2,4-дибромфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-2-метил-3-(2,4-дибромфенил)-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазол IX, полученный димеризацией 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилиден-5-фенил-2,3-дигидро-1,3,4-тиадиазола VIII in situ [Mastalerz, Η. 2-Alkyl-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolim perchlorates and reactions thereof / H. Mastalerz, M.S. Gibson // Journal of Chemical Society, Perkin Trans. 1 - 1983. - №2. - P. 245-249].

В литературе описаны 2-алкил-3-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ий-5-тиолаты XIII, обладающие примерно равной активностью с пенициллином G в отношение грамположительных бактерий Staphylococcus aureus и Diplococcus pneumoniae (R=Me, Et, Pr, i-Pr) [Pat. 3337398 US Mesoionic thiadiazole bactericides]:

Известен перхлорат 2-[(Z)-(3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)метил]-3-(2,4-дибромфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия XIV, полученный взаимодействием N′-(2,4-дибромфенил)тиобензгидразида XV с динитрилом малоновой кислоты в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты. Он же был синтезирован кипячением смеси перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия XVI и перхлората 3-(2,4-дибромфенил)-2-метилсульфанил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия XVII в этаноле в присутствии триэтиламина [Mastalerz, Η.A 2-methylthio-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolim cation; its reactions, and further exploration of the chemistry of 2-alkyl-3,5-diaryl-1,3,4-thiadiazolium cations / H. Mastalerz, T. Mohammad, M.S. Gibson // Canadian Journal of Chemistry. - 1987. - №12. - P. 2713-2716]:

К недостаткам приведенных решений относится то, что данными способами невозможно получить хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, а перхлорат-ионы, играющие роль противоионов у вышеперечисленных соединений, являются фармакологически неприемлемыми. Известно, что, будучи антагонистами иода, они нарушают его обмен в организме человека.

Описан метод получения хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия XIX путем взаимодействия N′-фенилтиобензгидразида XVIII с незамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:1 в среде безводного неполярного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:

К недостаткам данного метода получения относится токсичность веществ, необходимы дополнительные меры по обеспечению безопасности технологического процесса [Пат. 2402550 РФ. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ его получения].

Задачей предлагаемой группы изобретений является разработка способа и создание новых не описанных в литературе соединений - замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (I), что позволит расширить ассортимент потенциальных антимикробных средств.

Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение новых соединений - замещенных хлоридов 2-[(1Ζ)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например в качестве антимикробных средств; разработка простого способа их получения с высоким выходом продукта.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия замещенного N′-арилтиобензгидразида с малондинитрилом в соотношении 2:1 в среде полярного органического растворителя (диметилформамида) и хлористого водорода, причем изначально насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом, а затем, не прекращая подачи хлористого водорода, нагревают до 60°C и выдерживают в течение часа при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта по схеме:

R=3,5-диFC₆H₄; R¹=4-FC₆H₄ (Ia - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия);

R=4-FC₆H₄; R¹=Ph (Iб - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=3,5-диFC₆H₄; R¹=Ph (Iв - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=3,5-диClC₆H₄; R¹=Ph (Iг - хлорид 2-[(1Ζ)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=4-NO₂C₆H₄; R¹=Ph (Iд - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия);

R=Bn; R¹=Ph (Ie - хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия).

Поставленная задача осуществляется еще и тем, что для выделения продукта охлажденную реакционную смесь выливают на тонкоизмельченный лед, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок.

Способ получения замещенных хлоридов 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.

Данные элементного анализа приведены в табл. 1, выходы продуктов реакций, температуры плавления и величины R_f приведены в табл. 2, спектральные характеристики полученных соединений сведены в табл. 3 и 4, антимикробная активность - в табл. 5.

Пример 1. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дифторфенил)-5-(4-фторфенил)-1,3,4-тиадиазол-3-ия (Iа). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 22,83 г (0,1 моль) N′-(3,5-дифторфенил)тио-4-фторбензгидразида 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл диметилформамида (ДМФА). Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течении часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iа 29,5 г (93,2% от теоретического из расчета на N′-(3,5-дифторфенил)тио-4-фторбензгидразид) в виде ярко-желтых мелких игольчатых кристаллов. Т. пл. 280°C разл. Продукт хроматографически однороден - R_f=0.62 (хлороформ-метанол 2:1).

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-Формула: C₂₉H₁₅ClF₆N₄S₂. Найдено, %: С - 55.12, Η - 3.27, N - 8.76. Вычислено, %: С - 55.01, Н - 3.35, N - 8.85.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР ¹Н и ¹³С, ИК-спектроскопией.

В ИК-спектрах вещества (таблетки KBr) наиболее характеристической является область 1540-1440 см^-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям связей C=C и C=N сопряженной системы. Аналогичные колебания С-Н связей бензольных колец находятся в диапазоне 3100-3000 см^-1.

В спектре ЯМР ¹Н полученного соединения в ДМСО-d₆ присутствуют сигналы протонов бензольных колец (δ 7.59-7.73 (м, 16Н), 8.04 (д, 4Н, J=6.9Hz)) и протона метанового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 6.01 с 1Н).

Спектр ЯМР ¹³С этого соединения характеризуется сигналами ядер углерода бензольных колец (δ 125.4-136.2 м.д.), тиадиазольных циклов (δ 162.9 и 168.5 м.д.) и метанового мостика между 1,3,4-тиадиазольными циклами (δ 79.26 м.д.).

Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М⁺=633).

Пример 2. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-фторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iб). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 24,63 г (0,1 моль) N′-(4-фторфенил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течении часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iб 26,1 г, 93% от теоретического из расчета на N′-(4-фторфенил)тиобензгидразид.

Пример 3. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5 -дифторфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iв). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 26,43 г (0,1 моль) N′-(3,5-дифторфенил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течение часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iв 27,6 г, 92,5% от теоретического из расчета на Ν′-(3,5-дифторфенил)тиобензгидразида.

Пример 4. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(3,5-дихлорфенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iг). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 29,72 г (0,1 моль) N′-(3,5-дихлорфенил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи НСl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течение часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iг 30,3 г, 91,4% от теоретического из расчета на Ν′-(3,5-дихлорфенил)тиобензгидразид.

Пример 5. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-(4-нитрофенил)-5-фенил-1,3,4-тиадиазолил-3-ия (Iд). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 27,33 г (0,1 моль) N′-(4-нитрофенил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течение часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iд 24,1 г, 89% от теоретического из расчета на N′-(4-нитрофенил)тиобензгидразид.

Пример 6. Хлорид 2-[(1Z)-1-(3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3-бензил-5-фенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (Iе). В трехгорлую круглодонную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подачи газа, загружают 24,23 г (0,1 моль) Ν′-(бензил)тиобензгидразида, 3,3 г (0,05 моль) малондинитрила и 100 мл ДМФА. Включают мешалку и насыщают реакционную смесь сухим хлористым водородом в течение 30 мин. Затем, не прекращая подачи HCl, нагревают колбу до 60°C и выдерживают при этой температуре в течение часа. Охлажденную реакционную смесь выливают на 1 кг тонкоизмельченного льда, перемешивают и отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают сначала три раза холодной водой, затем три раза этилацетатом и сушат при 70°C. Выход продукта Iе 25,1 г, 91% от теоретического из расчета на N′-(бензил)тиобензгидразид.

Пример 8. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) - табл. 5.

Проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея РФ XII. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2007. С. 105-109]. Исследуемые соединения ограниченно растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальные ингибирующие концентрации соединений I на Е. coli и С. albicans соответствуют допустимым и на St. aureus находятся на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).

Получены новые соединения - замещенные хлориды 2-[(1Ζ)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например в качестве антимикробных средств. Разработан простой одностадийный способ их синтеза с высоким выходом. Способ занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья.