10.12.2015
216.013.9764

КОМПОЗИЦИИ ПАНКРЕАТИЧЕСКИХ ФЕРМЕНТОВ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАНКРЕАТИТА И НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002570376
Дата охранного документа
10.12.2015
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Группа изобретений относится к медицине и описывает композицию пищеварительных ферментов из множества частиц для лечения недостаточности поджелудочной железы и боли при панкреатите, содержащую покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, где: покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат ядро и энтеросолюбильную оболочку, расположенную на ядре, где ядро содержит терапевтически эффективное количество липазы, и энтеросолюбильная оболочка содержит энтеросолюбильный полимер; и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат терапевтически эффективное количество протеазы и по существу не содержат энтеросолюбильную полимерную оболочку; где липазная активность покрытых оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц, и протеазная активность в непокрытых оболочкой гранулах находится в диапазоне от примерно 65000 USP единиц до примерно 34000 USP единиц. Описаны также способы лечения боли при панкреатите и недостаточности поджелудочной железы, а также способ лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Группа изобретений позволяет достигнуть эффективного и безопасного клинического результата в низкой дозе. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 20 табл., 10 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Перекрестная ссылка на родственные заявки на изобретения

В данной заявке заявлен приоритет предварительной заявки на патент США №61/243,467, поданной 17 сентября 2009 года, содержание которой включено сюда посредством ссылки во всей своей полноте.

Предшествующий уровень техники

В случаях недостаточности поджелудочной железы панкрелипаза и другие продукты на основе ферментов поджелудочной железы (PEP) могут быть введены для того, чтобы по меньшей мере частично возместить недостаточность ферментов, вызванную различными заболеваниями, поражающими поджелудочную железу, такими как панкреатит, панкреатэктомия, муковисцидоз и т.п. Применение ферментов поджелудочной железы в лечении недостаточности поджелудочной железы представляет собой важную часть терапии пациентов, страдающих от муковисцидоза. Без этих добавок пациенты испытывают тяжелое нарушение питания. Это нарушение питания может быть опасным для жизни, если его не лечить, в особенности в случае младенцев.

Дополнительно к нарушению питания (например, малабсорбции жира и т.д.) большая часть пациентов, страдающих от хронического панкреатита, также испытывает тяжелую и часто изнуряющую боль, ассоциированную с состоянием. Причина панкреатической боли не выяснена, но выдвинута гипотеза о том, что она вызвана гиперстимуляцией поджелудочной железы в результате утраты регуляции с обратной связью пептида, высвобождающего ССК (холецистокинин). В норме высвобождение панкреатической протеазы в ответ на прием пищи приводит к деградации пептида, высвобождающего ССК, присутствующего в верхнем отделе ЖК (желудочно-кишечного) тракта, что вызывает уменьшение сокращения поджелудочной железы и секреции фермента, поскольку достаточное количество пищеварительных ферментов уже было продуцировано для пищеварения. У пациентов, страдающих от недостаточности поджелудочной железы, пептид, высвобождающий ССК, деградирует в недостаточной степени, таким образом приводя к длительной (гипер) стимуляции поджелудочной железы. Не желая быть связанными какой-либо конкретной теорией, тем не менее, в соответствии с этой гипотезой возникновения боли, прием протеаз (например, в композициях ферментов поджелудочной железы) должен приводить к разрушению пептида, высвобождающего ССК, таким образом уменьшая гиперстимуляцию поджелудочной железы и возникающую в результате панкреатическая боль.

Ферменты поджелудочной железы демонстрируют оптимальную активность в близких к нейтральным и слегка щелочных условиях. В условиях желудка ферменты липазы, которые часто присутствуют в терапевтических ферментных композициях, как ожидают, во все большей степени и необратимо инактивируются при снижении рН и/или увеличении длительности воздействия условий низкого рН, что приводит к утрате биологической активности. Соответственно, экзогенно введенные ферменты, как правило, защищены от инактивации в желудке, например, при помощи энтеросолюбильных оболочек, с тем чтобы они оставались интактными и защищенными от кислот желудочного сока во время их прохождения через желудок и в двенадцатиперстную кишку. Тем не менее, поскольку пептид, высвобождающий ССК, имеет высокий уровень секреции в ЖК тракте, традиционные покрытые энтеросолюбильной оболочкой препараты ферментов поджелудочной железы могут не высвобождать ферменты-протеазы достаточно быстро или в соответствующей части ЖК тракта с тем, чтобы в достаточной степени разрушить пептид, высвобождающий ССК, и таким образом уменьшить или устранить панкреатическую боль.

Непокрытые оболочкой препараты ферментов могут не вызывать проблему медленного или неполного высвобождения в ЖК тракте, но, как можно ожидать, существенно инактивируются в среде желудка с низким значением рН, и таким образом не обеспечивают достаточные уровни активного пищеварительного фермента для лечения нарушения питания, вызванного недостаточностью поджелудочной железы. Один из подходов для лечения панкреатической боли при помощи непокрытых оболочкой ферментных препаратов заключается в совместном введении непокрытого оболочкой фермента с ингибиторами протонного насоса в стремлении уменьшить деградацию фермента в желудке, для того чтобы некоторое количество активного фермента, в частности липазы, могло сохраниться в двенадцатиперстной кишке (Lieb et al., Aliment. Pharmacol. Then 29, 706-719 (2009)). Альтернативно, панкреатическую боль лечат при помощи относительно высоких доз покрытого или непокрытого оболочкой фермента поджелудочной железы для обеспечения того, что достаточное количество активного фермента доставляется в двенадцатиперстную кишку (Winstead et al., Pancreatology 9, 344-350 (2009)). Например, непокрытые оболочкой препараты ферментов в дозе 64000 единиц липазы и обладающие номинальной протеазной активностью 240000 единиц (на прием пищи), предложены для облегчения панкреатической боли (Lieb et al.).

На основе множества небольших клинических исследований, в которых непокрытые оболочкой ферменты, по видимому, функционируют лучше покрытых оболочкой препаратов ферментов, используемых в других исследованиях (Lieb et al.), общепринятая точка зрения состоит в том, что покрытые оболочкой препараты ферментов не рекомендуются для лечения панкреатической боли, тогда как непокрытые оболочкой препараты ферментов могут быть подходящими. Тем не менее, к настоящему времени отсутствует контролируемое клиническое исследование, в котором адекватно была продемонстрирована эффективность ферментов поджелудочной железы, покрытых или непокрытых оболочкой, в лечении боли, ассоциированной с панкреатитом.

Тем не менее, для лечения панкреатической боли (например, непокрытыми оболочкой препаратами ферментов) и нарушения питания (например, покрытыми оболочкой препаратами ферментов) в традиционных способах лечения предполагается, что могут потребоваться очень высокие дозы фермента: т.е. примерно 4 покрытые энтеросолюбильной оболочкой пилюли панкреатина и 4 непокрытые оболочкой пилюли панкреатина на прием пищи. Это основано на среднем показателе рекомендованной средней дозы CREON 24 и рекомендациях специалистов для дозирования непокрытых оболочкой ферментов (Winstead et al.), поскольку в настоящее время не существует одобренного непокрытого оболочкой продукта для лечения боли.

Это налагает весьма существенную нагрузку на пациента и означает, что общая доза ферментов, которые вводят пациенту, может угрожать безопасности (Smyth et al. Fibrosing colonopathy in cystic fibrosis: results of a case-control study. Lancet. 1995; 346: 1247-1251; FitzSimmons et al. High-dose pancreatic-enzyme supplements and fibrosing colonopathy in children with cystic fibrosis. New England Journal of Medicine. 1997; 336: 1283-1289).

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что единая лекарственная форма, содержащая комбинацию относительно меньшего количества покрытого энтеросолюбильной оболочкой пищеварительного фермента с непокрытым оболочкой пищеварительным ферментом обеспечивает эффективное лечение панкреатической боли и эффективный контроль нарушения питания, например нарушение малабсорбции жира. Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что очень низкая доза покрытых энтеросолюбильной оболочкой ферментов эффективна в лечении малабсорбции вследствие недостаточности поджелудочной железы, например у пациентов, страдающих от хронического панкреатита.

Краткое изложение сущности изобретения

В одном из воплощений настоящее изобретение относится к композиции пищеварительных ферментов из множества частиц (multi-particulate), содержащей покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, где покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат ядро и энтеросолюбильную оболочку, расположенную на ядре, где ядро содержит терапевтически эффективное количество пищеварительных ферментов, и энтеросолюбильная оболочка содержит энтеросолюбильный полимер; и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат терапевтически эффективное количество пищеварительных ферментов, и по существу не содержат энтеросолюбильную полимерную оболочку.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения боли при панкреатите, включающему введение композиции по настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в таком введении.

В еще одном воплощении настоящее изобретение относится к способу лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком введении, терапевтически эффективной дозы покрытого энтеросолюбильной оболочкой пищеварительного фермента, где указанная доза находится в диапазоне от примерно 100 до примерно 300 USP (Фармакопея США) единиц липазы/кг/прием пищи.

Подробное описание изобретения

Один из аспектов настоящего изобретению относится к стабилизированной композиции пищеварительных ферментов, содержащей комбинацию покрытых энтеросолюбильной оболочкой и непокрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент. Термин "стабилизированный пищеварительный фермент" обозначает пищеварительный фермент, который сохраняет значительную ферментативную активность после длительного хранения. Термин "пищеварительный фермент" обозначает фермент в пищеварительном тракте, который разрушает компоненты пищи таким образом, что они могут быть потреблены или абсорбированы организмом.

Неограничивающие классы пищеварительных ферментов, подходящих для применения по настоящему изобретению, включают липазы, амилазы и протеазы. Неограничивающие примеры пищеварительных ферментов включают панкрелипазу (также называемую панкреатином), липазу, колипазу, трипсин, химотрипсин, химотрипсин В, панкреатопептидазу, карбоксипептидазу А, карбоксипептидазу В, гидролазу эфира глицерина, фосфолипазу, гидролазу эфира стерина, эластазу, кининогеназу, рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу, α-амилазу, папаин, химопапаин, глютеназу, бромелаин, фицин, β-амилазу, целлюлазу, β-галактозидазу, лактазу, сахаразу, изомальтазу и их смеси.

В одном из воплощений настоящего изобретения стабилизированный пищеварительный фермент представляет собой фермент поджелудочной железы. Термин "фермент поджелудочной железы", как он используется здесь, относится к любому одному из типов ферментов, представленных в секрете поджелудочной железы, таких как амилаза, липаза, протеаза или их смеси, или любому экстракту панкреатического происхождения, обладающему ферментативной активностью, такому как панкреатин. Фермент поджелудочной железы может быть получен путем экстракции из поджелудочной железы, синтезирован искусственно или получен из других источников, отличающихся от поджелудочной железы, таких как микробы, растения или другие ткани животных.

В еще одном воплощении настоящего изобретения стабилизированный пищеварительный фермент представляет собой панкрелипазу. Термины "панкрелипаза" или "панкреатин" обозначают смесь нескольких типов ферментов, включая ферменты амилазу, липазу и протеазу. Панкрелипаза имеется в продаже, например от Nordmark Arzneimittel GmbH или Scientific Protein Laboratories LLC.

В одном из воплощений композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит липазу. Термин "липаза" относится к ферменту, который катализирует гидролиз липидов до глицерина и простых жирных кислот.

Примеры липаз, подходящих для настоящего изобретения, включают липазу животных (например, свиную липазу), бактериальную липазу (например, липазу Pseudomonas и/или липазу Burkholderia), липазу грибов, растительную липазу, рекомбинаниную липазу (например, полученную с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием подходящей клетки-хозяина, выбранной из любой из клеток бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих в культуре, или рекомбинантные липазы, которые включают аминокислотную последовательность, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе последовательности, липазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе кодирующей липазу нуклеиновой кислоте и т.д.), химически модифицированную липазу или их смеси, но не ограничиваются ими.

В еще одном воплощении композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит амилазу. Термин "амилаза" относится к ферментам гликозидгидролазам, которые разрушают крахмал, например α-амилазам, β-амилазам, γ-амилазам, кислым α-глюкозидазам, амилазам слюны, таким как птиалин, и т.д.

Амилазы, подходящие для применения в композициях по настоящему изобретению включают амилазы животных, бактериальные амилазы, амилазы грибов (например, амилаза Aspergillus™ и, предпочтительно, представляет собой амилазу Aspergillus oryzae), растительные амилазы, рекомбинантные амилазы (например, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием подходящей клетки-хозяина, выбранной из любой из клеток-хозяев бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих в культуре, или рекомбинантные амилазы, которые включают аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности, амилазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе кодирующей амилазу нуклеиновой кислоте и т.д.), химически модифицированные амилазы или их смеси, но не ограничиваются ими.

В еще одном воплощении композиций по настоящему изобретению стабилизированный пищеварительный фермент содержит протеазу. Термин "протеаза" обычно относится к ферментам (например, протеиназам, пептидазам или протеолитическим ферментам), которые разрушают пептидные связи между аминокислотами в белках. Протеазы обычно идентифицируют по их каталитическому типу, например пептидазы аспарагиновой кислоты, цистеиновые (тиол) пептидазы, металлопептидазы, сериновые пептидазы, треониновые пептидазы, щелочные или полущелочные протеазы, нейтральные и пептидазы с неизвестным каталитическим механизмом.

Неограничивающие примеры протеаз, подходящих для применения в композициях или лекарственных формах для перорального введения по настоящему изобретению, включают сериновые протеазы, треониновые протеазы, цистеиновые протеазы, протеазы аспарагиновой кислоты (например, плазмепсин) металлопротеазы, протеазы глутаминовой кислоты и т.д. Кроме того, протеазы, подходящие для применения в композициях или лекарственных формах для перорального введения по настоящему изобретению включают протеазы животных, бактериальные протеазы, протеазы грибов (например, протеазу Aspergillus melleus), растительные протеазы, рекомбинантные протеазы (например, полученные с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием подходящей клетки-хозяина, выбранной из любой из клеток-хозяев бактерий, дрожжей, грибов, растений, насекомых или млекопитающих в культуре, или рекомбинантные протеазы, которые включают аминокислотную последовательность, гомологичную или по существу идентичную встречающейся в природе последовательности, протеазы, кодируемые нуклеиновой кислотой, которая гомологична или по существу идентична встречающейся в природе кодирующей протеазу нуклеиновой кислоте и т.д.), химически модифицированные протеазы или их смеси, но не ограничиваются ими.

Композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению могут содержать одну или более чем одну липазу (т.е. одну липазу, или две липазы, или более чем две липазы), одну или более чем одну амилазу (т.е. одну амилазу, или две амилазы, или более чем две амилазы), одну или более чем одну протеазу (т.е. одну протеазу, или две протеазы, или более чем две протеазы), смеси одной или более чем одной липазы с одной или более чем одной амилазой, смеси одной или более чем одной липазы с одной или более чем одной протеазой, смеси одной или более чем одной амилазы с одной или более чем одной протеазой, или смеси одной или более чем одной липазы с одной или более чем одной амилазой и одной или более чем одной протеазой.

В одном из воплощений пищеварительный фермент представляет собой панкреатический экстракт свиньи, содержащий различные липазы (например, липазу, колипазу, фосфолипазу А2, холестеролэстеразу), протеазы (например, трипсин, химотрипсин, карбоксипептидазу А и В, эластазу, кининогеназу, трипсиновый ингибитор), амилазы и возможно нуклеазы (рибонуклеазу, дезоксирибонуклеазу). В еще одном воплощении пищеварительный фермент в значительной степени близок панкреатической жидкости человека. В еще одном воплощении пищеварительный фермент представляет собой панкрелипазу USP. В еще одном воплощении пищеварительный фермент представляет собой панкрелипазу USP, обладающую липазной активностью 69-120 Е USP/мг, амилазной активностью больше чем или равной 216 Е USP/мг, протеазной активностью больше чем или равной 264 Е USP/мг и общей протеазной активностью больше чем или равной 264 Е USP/мг.

В одном из воплощений композиции по настоящему изобретению обладают общими липазной, протеазной и амилазной активностями, как описано в Таблице 1 ниже (где "общая" активность относится к комбинированным активностям покрытых энтеросолюбильной оболочкой и непокрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих фермент):

Таблица 1
Композиция 1 2 3 4
Активность (ME) мин макс мин макс мин макс мин макс
Липаза 4500 5500 9000 11000 13500 16500 18000 22000
Амилаза 8100 45000 17100 90000 26100 135000 35100 180000
Протеаза 8100 34000 17100 67000 26100 100000 35100 134000
Отношение мин макс мин макс мин макс мин макс
Амилаза/Липаза 1,8 8,2 1,9 8,2 1,9 8,2 2,0 8,2
Протеаза/Липаза 1,8 6,2 1,9 6,1 1,9 6,1 2,0 6,1

В конкретном воплощении композиции по настоящему изобретению содержат в общем примерно 25000 USP единиц липазы и примерно 85000 USP единиц протеазы. В еще одном воплощении композиции по настоящему изобретению содержат в общем примерно 20000 USP единиц липазы и 68000 USP единиц протеазы. В еще одном воплощении композиции по настоящему изобретению содержат в общем примерно 15000 USP единиц липазы и 51000 USP единиц протеазы. В еще одном воплощении композиции по настоящему изобретению содержат в общем примерно 10000 USP единиц липазы и 34000 USP единиц протеазы. В еще одном воплощении композиции по настоящему изобретению содержат в общем примерно 5000 USP единиц липазы и 17000 USP единиц протеазы. Отношение липазы или протеазы, содержащихся в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, к липазе или протеазе, содержащихся в непокрытых оболочкой гранулах, находится в диапазоне от примерно 5/95 до примерно 50/50 (включая примерно 5/90, примерно 10/90, примерно 15/85, примерно 20/80, примерно 25/75, примерно 30/70, примерно 35/65, примерно 40/60, примерно 45/55 или примерно 50/50), на основании активности фермента. Например, приблизительные активности для липазы и протеазы в композиции по настоящему изобретению представлены в Таблице 2 ниже.

Таблица 2
Номер композиции Приблизит. активность покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул (USP единиц) Приблизит. активность непокрытых оболочкой гранул (USP единиц) Соотношение
Покрытые/непокрытые оболочкой гранулы
1 Липаза 1000 19000 5/95
Протеаза 3400 64600
2 Липаза 2000 18000 10/90
Протеаза 6800 61200
3 Липаза 3000 17000 15/85
Протеаза 10200 57800
4 Липаза 4000 16000 20/80
Протеаза 13600 54400
5 Липаза 5000 15000 25/75
Протеаза 17000 51000
6 Липаза 6000 14000 30/70
Протеаза 20400 47600
7 Липаза 7000 13000 35/65
Протеаза 23800 44200
8 Липаза 8000 12000 40/60
Протеаза 27200 40800
9 Липаза 9000 11000 45/55
Протеаза 30600 37400
10 Липаза 10000 10000 50/50
Протеаза 34000 34000

Композиции по настоящему изобретению, содержащие подходящие соотношения липазы и/или протеазы из покрытых энтеросолюбильной оболочкой и непокрытых оболочкой гранул, могут быть предоставлены в индивидуальной лекарственной форме, например капсуле, содержащей смесь покрытых энтеросолюбильной оболочкой и непокрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент, или могут быть предоставлены отдельными лекарственными формами, соответственно содержащими покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент. Альтернативно, индивидуальные лекарственные формы, содержащие различные соотношения покрытых энтеросолюбильной оболочкой и непокрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент, можно комбинировать для достижения желаемого соотношения покрытых энтеросолюбильной оболочкой и непокрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент.

В других воплощениях соотношения липаза:протеаза:амилаза в композициях или лекарственных формах для перорального введения по настоящему изобретению могут находиться в диапазоне от примерно 1:10:10 до примерно 10:1:1, или примерно 1,0:1,0:0,15 (на основании ферментативных активностей). Соотношение амилаза/липаза в композициях или лекарственных формах для перорального введения по настоящему изобретению может находиться в диапазоне примерно 1,8-8,2, например примерно 1,9-8,2 и примерно 2,0-8,2.

Соотношение протеаза/липаза в композициях или лекарственных формах для перорального введения по настоящему изобретению может находиться в диапазоне примерно 1,8-6,2, например примерно 1,9-6,1 и примерно 2,0-6,1.

Общее количество пищеварительных ферментов (по массе) в композициях или лекарственных формах для перорального введения по настоящему изобретению может составлять примерно 20-100%, 20-90%, 20-80%, 20-70%, 20-60%, 20-50%, 20-40%, 20-30% или примерно 20%, примерно 30%, примерно 40%, примерно 50%, примерно 60%, примерно 70%, примерно 80%, примерно 90% или примерно 100%. В одном из воплощений общее количество пищеварительных ферментов составляет 60-90%. В еще одном воплощении общее количество пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы) составляет примерно 68-72%.

В одном из воплощений композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере один пищеварительный фермент, имеют содержание влаги примерно 3% или меньше, примерно 2,5% или меньше, примерно 2% или меньше, примерно 1,5% или меньше или примерно 1% или меньше, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними (т.е любой из примерно от 2,5% до 3%, от 2% до 3%, от 1,5% до 3%, от 1% до 3%, от 2% до 2,5%, от 1,5% до 2,5%, от 1% до 2,5%, от 1,5% до 2%, от 1% до 2%, от 1% до 1,5% и т.д.). Обнаружено, что композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению, сохраняемые при низком содержании влаги, значительно более стабильны по сравнению с традиционными композициями, сохраняемыми при более высоком содержании влаги, например более примерно 3% или выше.

Термин "содержание влаги", также называемый "содержание воды", обозначает количество воды, которое содержит композиция. Для композиций, которые не изменяют объем при изменении содержания влаги, содержание влаги может быть выражено волюмометрически (т.е. по объему) как отношение массы влаги к сухому объему вещества. Для композиций, которые изменяют объем при изменении содержания влаги содержание влаги может быть выражено гравиметрически (т.е. по массе) как масса воды, удаленной при высыхании на единицу сухой массы образца. Определение содержания влаги может быть осуществлено при помощи любого из традиционных способов, известных в области техники. Например, содержание влаги может быть определено при помощи химического титрования, такого как титрование по Карлу Фишеру, при котором образец растворяют в электрохимической ячейке для титрования. Вода из образца потребляется в электрохимической реакции, конечную точку которой измеряют потенциометрически, таким образом обеспечивая прямое измерение количества воды в образце. Альтернативно, могут быть использованы относительно простые термогравиметрические способы, такие как "Потеря при высушивании" (LoD), при котором массу образца измеряют до контролируемой сушки и после нее. Потеря массы после высушивания относится к потере влаги. Имеющиеся в продаже анализаторы влажности (например, доступные от Mettler Toledo, Sartorius AG и т.д.) также могут быть использованы для определения содержания влаги. Содержание влаги композиций или лекарственных форм для перорального введения по настоящему изобретению может быть измерено при помощи любого подходящего способа, известного в области техники, например LoD.

В еще одном воплощении композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере один пищеварительный фермент, имеют активность воды примерно 0,6 или меньше, примерно 0,5 или меньше, примерно 0,4 или меньше, примерно 0,3 или меньше, примерно 0,2 или меньше, или примерно 0,1 или меньше, включая все диапазоны и поддиапазоны между ними (т.е. любой из от примерно 0,5 до 0,6, от 0,4 до 0,6, от 0,3 до 0,6, от 0,2 до 0,6, от 0,1 до 0,6, от 0,4 до 0,5, от 0,3 до 0,5, от 0,2 до 0,5, от 0,1 до 0,5, от 0,3 до 0,4, от 0,2 до 0,4, от 0,1 до 0,4, от 0,2 до 0,3, от 0,1 до 0,3, от 0,1 до 0,2 и т.д.). Обнаружено, что композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению, сохраняемые при низкой активности воды, значительно более стабильны по сравнению с традиционными композициями пищеварительных ферментов, сохраняемыми при более высоких уровнях активности воды.

Активность воды, также называемая "aw", представляет собой относительную доступность воды в веществе. Термин "активность воды", как он используется здесь, определен как давление паров воды в образце, деленное на давление паров чистой воды при той же самой температуре. Чистая дистиллированная вода имеет активность воды равную единице. Активность воды зависит от температуры. То есть активность воды изменяется с изменением температуры. В настоящем изобретении активность воды измеряют при температуре, находящейся в диапазоне от примерно 0°С до примерно 50°С, предпочтительно от примерно 10°С до примерно 40°С.

Активность воды в продукте может быть определена путем измерения относительной влажности воздуха, окружающего образец, в состоянии равновесия. Соответственно, измерение активности воды в образце, как правило, осуществляют в закрытом (обычно изолированном) пространстве, где может быть достигнуто такое равновесие. В состоянии равновесия активность воды в образце и относительная влажность воздуха равны и, таким образом, измерение равновесной относительной влажности (ERH) воздуха в камере позволяет измерять активность воды в образце. В продаже имеется по меньшей мере два отличающихся типа приборов для измерения активности воды. В одном типе приборов для измерения активности воды используется технология, основанная на температуре конденсации на охлажденном зеркале (Chilled-mirror dew point technology) (например, приборы для измерения активности воды AquaLab™, доступные от Decagon Devices, Inc.), тогда как другие измеряют относительную влажность при помощи датчиков, которые изменяют электрическое сопротивление или емкость (например, приборы для измерения активности воды, доступные от Rotronic). Активность воды в композициях или лекарственных формах для перорального введения по настоящему изобретению может быть измерена при помощи любого подходящего способа, известного в области техники.

В еще одном воплощении композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению, содержащие по меньшей мере один стабилизированный пищеварительный фермент, демонстрируют снижение ферментативной активности на не более чем примерно 25%, не более чем примерно 20%, не более чем примерно 15%, не более чем примерно 12%, не более чем примерно 10%, не более чем примерно 8%, или не более чем примерно 5% после шести месяцев ускоренного тестирования стабильности.

Термин "ускоренное тестирование стабильности" или "ускоренное тестирование хранения" относится к способам тестирования, используемым для имитации эффектов условий относительно длительного хранения на ферментативную активность, которые могут быть осуществлены в относительно короткий период времени. Ускоренные способы тестирования стабильности известны в области техники как надежная альтернатива тестированию стабильности в режиме реального времени, и могут точно предсказать срок годности при хранении биологических продуктов. Такие условия "ускоренного тестирования стабильности" известны в области техники и находятся в соответствии с документом Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком: тестирование стабильности новых лекарственных средств и продуктов Q1A (International Conference for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Stability Testing of New Drug Substances and Products Q1A), включенным сюда посредством ссылки во всей своей полноте.

Один из способов ускоренного тестирования стабильности включает хранение образцов композиции пищеварительных ферментов в герметичном резервуаре Nialene (нейлон, алюминий, многослойный полиэтилен (polyethylene laminate); GOGLIO SpA, Milan) при 40°С/относительной влажности 75% в течение 6 месяцев.

После хранения (или периодически во время хранения) ферментативную активность в образцах можно тестировать с использованием традиционных способов измерения активности пищеварительных ферментов (например, United States Pharmacopoeia, Pancrelipase: Assay for lipase activity; включенная сюда посредством ссылки во всей своей полноте).

Композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению могут также дополнительно содержать один или более чем один стабилизатор, который усиливает или улучшает стабильность композиций или лекарственных форм для перорального введения по настоящему изобретению. Неограничивающие примеры подходящих стабилизаторов включают пролин, трегалозу, декстран, мальтозу, сахарозу, маннит, полиолы, силикагель, аминогуанидин, пиридоксамин, безводные соли металлов, такие как гидрокарбонат натрия оксид магния, оксид кальция, оксид алюминия и их смеси. Один или более чем один стабилизатор может иметь содержание влаги примерно 3% или меньше и/или активность воды 0,6 или меньше.

Неограничивающие примеры подходящих форм трегалозы, которые могут быть использованы в композициях или лекарственных формах для перорального введения по настоящему изобретению, включают дигидрат трегалозы (TD), аморфную трегалозу (AT), безводную трегалозу (например, безводную аморфную трегалозу (ААТ), безводную кристаллическую трегалозу (ACT)). Порошкообразная безводная трегалоза может содержать любые ААТ и/или ACT. Термин "трегалоза", как он используется здесь, относится к любой физической форме трегалозы, включая безводную, частичного гидратированную, полностью гидратированную и их смеси и растворы. Термин "безводная трегалоза" относится к любой физической форме трегалозы, содержащей меньше чем 2% воды. Безводные формы трегалозы могут содержать 0-2% воды. Аморфная трегалоза содержит примерно 2-9% воды и дигидрат трегалозы содержит примерно 9-10% воды. Безводная трегалоза может быть получена как описано в PCT/GB97/00367, включенном здесь посредством ссылки во всей своей полноте. В одном из воплощений композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению содержат один или более чем один стабилизированный пищеварительный фермент и безводную трегалозу.

Количество безводной трегалозы (ААТ или ACT) в композиции по настоящему изобретению может находиться в диапазоне примерно 5-50%, 5-40%, 5-30%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 7-15% или примерно 5%, примерно 7%, примерно 10%, примерно 15% или примерно 20%.

Безводная трегалоза может быть включена в композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению в виде порошка. Размер частиц порошка безводной трегалозы может находиться в диапазоне примерно 2-2000 мкм.

Композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению, содержащие один или более чем один стабилизированный пищеварительный фермент и безводную трегалозу, обеспечивают улучшенную стабильность фермента. Полагают, что безводная трегалоза стабилизирует композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению путем абсорбирования или связывания влаги из окружающей среды, или оставшейся при изготовлении влаги, или остаточной влаги в самой композиции.

В зависимости от предполагаемого применения и требуемых композиций массовое отношение стабилизированного пищеварительного фермента к стабилизатору находится в диапазоне от примерно 99:1 до 80:20. Стабилизатор может быть включен в композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению путем влажного или сухого смешивания по меньшей мере одного стабилизированного пищеварительного фермента с по меньшей мере одним стабилизатором. В одном воплощении один или более чем один стабилизированный пищеварительный фермент подергают сухому смешиванию с одним или более чем одним стабилизатором. В еще одном воплощении один или более чем один стабилизированный пищеварительный фермент подвергают влажному смешиванию с одним или более чем одним стабилизатором.

Дополнительно к стабилизированному пищеварительному ферменту и/или стабилизатору(ам) композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению могут дополнительно содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Термин "эксципиенты" включает другие фармацевтически приемлемые ингредиенты, добавленные к активному(ым) компоненту(ам) композиции (например, стабилизированным пищеварительным ферментам) с целью усовершенствования технологического процесса, стабильности, вкусовых качеств и т.д. Неограничивающие примеры подходящих эксципиентов включают фармацевтически приемлемые связующие вещества, стабилизаторы, разрыхлители (disintegrants), смазывающие вещества, скользящие вещества (glidants), разбавители и их смеси и т.д. Специалисту в области фармацевтических композиций будет понятно, что конкретный эксципиент может осуществлять множественные функции в композиции. Таким образом, например, связующее вещество может также действовать в качестве разбавителя и т.д. Эксципиенты могут иметь содержание влаги примерно 3% или меньше и/или активность воды примерно 0,6 или меньше.

Неограничивающие примеры подходящих связующих веществ включают крахмалы, сахара (например, лактозу), сахарные спирты (например, ксилит, сорбит, мальтит), целлюлозу (например, микрокристаллическую целлюлозу), модифицированные целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу), альгиновую кислоту, поливинилпирролидон (повидон) и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих разрыхлителей включают двухосновный фосфат кальция, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, альгиновую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, кальциевую карбоксиметилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, поперечно сшитую натриевую карбоксиметилцеллюлозу, набухающие ионообменные смолы, альгинаты, формальдегид-казеин, целлюлозу, натриевую кроскармеллозу, кросповидон (например, поперечно сшитый поливинилпирролидон), микрокристаллическую целлюлозу, натрия карбоксиметилкрахмал, натрий крахмал гликолят, крахмалы (кукурузный крахмал, рисовый крахмал) и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих смазывающих веществ включают стеарат кальция, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат цинка, тальк, воски, STEROTEX®, STEAROWET® и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих скользящих веществ включают коллоидный диоксид кремния, тальк и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих разбавителей включают маннит, сахарозу, безводный двухосновный фосфат кальция, безводный дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, целлюлозу, лактозу, карбонат магния, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси. Неограничивающие примеры подходящих стабилизаторов включают трегалозу, пролин, декстран, мальтозу, сахарозу, маннит, полиолы, силикагель, аминогуанидин, пиридоксамин и их смеси.

В одном из воплощений разрыхлитель представляет собой кросповидон (например, POLYPLASDONE XL, POLYPLASDONE XL-10). В еще одном воплощении разрыхлитель представляет собой натриевую кроскармеллозу (например, AC-DI-SOL). В еще одном воплощении разрыхлитель представляет собой натрий крахмал гликолят (например, EXPLOTAB, EXPLOTAB CV). В еще одном воплощении композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению могут содержать комбинацию разрыхлителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза и натрий крахмал гликолят или натриевую кроскармеллозу и кросповидон.

Количество разрыхлителя может находиться примерно в любом диапазоне из примерно 0,1-30%, 1%-30%, 1%-25%, 1%-20%, 1%-15%, 1%-10%, 1%-5%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-25% или 5%-30%. В одном из воплощений количество разрыхлителя составляет примерно 2%-4%, или примерно 2%-3%, или примерно 2,5%.

Неограничивающие примеры подходящих разбавителей включают микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, фосфат кальция, лактозу, сахарозу, маннит, сорбит и их комбинации. В одном из воплощений разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel). В еще одном воплощении разбавитель представляет собой крахмал. В еще одном воплощении разбавитель представляет собой лактозу (например, Pharmatol). В еще одном воплощении композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению могут содержать комбинацию разбавителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и лактоза.

Количество разбавителя может находиться примерно в любом диапазоне из примерно 0,1-99%, 1%-30%, 1%-25%, 1%-20%, 1%-15%, 1%-10%, 1%-5%, 5%-10%, 5%-15%, 5%-20%, 5%-25% или 5%-30%. В одном из воплощений количество разбавителя составляет примерно 2%-5%, 3%-5% или примерно 4%.

Один или более чем один из эксципиентов композиций или лекарственных форм для перорального введения по настоящему изобретению может функционировать в качестве поглотителя влаги для дополнительной стабилизации композиции. Подходящие эксципиенты, подходящие в качестве поглотителей влаги, включают любой фармацевтически приемлемый эксципиент, который прочно связывает воду или уменьшает активность воды в композиции. Например, композиция по настоящему изобретению может включать примерно 1-4% силикагеля или примерно 2,5% силикагеля.

Как описано здесь, композиции из множества частиц по настоящему изобретению содержат первую совокупность покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент, и вторую совокупность непокрытых оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент. Покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат ядро и энтеросолюбильную оболочку, расположенную на ядре. Ядро содержит (1) по меньшей мере одну липазу или (2) смесь пищеварительных ферментов, например липазу, протеазу и амилазу, и возможно дополнительные эксципиенты как описано здесь. Энтеросолюбильная оболочка содержит по меньшей мере один энтеросолюбильный полимер, и возможно пластификатор и неорганический материал, как описано здесь.

Непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат (1) по меньшей мере одну протеазу, (2) такую же смесь пищеварительных ферментов, как в ядре покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент, перед нанесением оболочки или (3) смесь пищеварительных ферментов, отличающуюся от ядра покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент, перед нанесением оболочки, и возможно дополнительные эксципиенты как описано здесь. В одном из воплощений непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, и ядро покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент, по существу являются одинаковыми. В некоторых воплощениях непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, возможно покрыты слоем герметизирующего материала (sealant), например содержащим гидроксипропилметилцеллюлозу.

Покрытые энтеросолюбильной оболочкой и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, могут быть приготовлены как описно здесь или как описано в любой из публикаций патентов США №№2005/0250817, 2006/0128587, 2006/0121017, 2007/0148151, 2007/0148152, 2007/0148153, 2008/0299185, 2008/0274174 или 2008/0279953 или патентов США №№4079125, 5260074, 5302400, 5324514, 5378462, 5460812, 5578304 или 5750104.

Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены в любой из подходящих лекарственных форм для перорального введения. Неограничивающие примеры подходящих лекарственных форм включают таблетки, капсулы или саше. Когда композиции по настоящему изобретению приготовлены в виде таблеток, то покрытые энтеросолюбильной оболочкой и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, и возможные эксципиенты могут быть "таблетированы" (т.е. приготовлены в виде таблетки) с использованием способов, известных в области техники. В конкретном воплощении композициями по настоящему изобретению заполняют капсулу с использованием способов, известных в области техники.

Как описано здесь, композиция из множества частиц по настоящему изобретению содержит покрытые энтеросолюбильной оболочкой и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент. Термин "гранулы" относится к любой подходящей форме в виде частиц (particulate), содержащих пищеварительные ферменты, например порошку, грануляту, микротаблеткам (как описано здесь) или минитаблеткам (как описано здесь). Термин "гранулят" относится к агрегированной частице, которая состоит из основных частиц, сформированных при помощи обычных способов гранулирования, известных в области техники, и может включать возможное связующее вещество.

Покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, покрыты энтеросолюбильной оболочкой, содержащей по меньшей мере один энтеросолюбильный полимер. Термин "энтеросолюбильный полимер" означает полимер, который защищает пищеварительные ферменты от содержимого желудка, например полимер, который стабилен при кислом рН, но может быстро разрушаться при более высоком рН, или полимер, скорость гидратации или разрушения которого достаточно низка для того, чтобы обеспечить то, что контакт содержимого желудка с пищеварительными ферментами будет относительно незначительным, пока он находится в желудке, в отличие от остальной части желудочно-кишечного тракта. Неограничивающие примеры энтеросолюбильных полимеров включают полимеры, известные в области техники, такие как модифицированные или немодифицированные природные полимеры, такие как целлюлозы ацетат-фталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат-сукцинат и шеллак; или синтетические полимеры, такие как акриловые полимеры или сополимеры, полимеры и сополимеры метакриловой кислоты, метилметакрилатные сополимеры и сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата (например, EUDRAGIT® L или S).

Энтеросолюбильная полимерная оболочка может представлять собой синтетический полимер, возможно включающий неорганический материал, такой как подщелачивающий агент. Получающиеся в результате покрытые оболочкой частицы обеспечивают получение покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих ядро, которое содержит стабилизированный(е) пищеварительный(е) фермент(ы) и энтеросолюбильную оболочку, инкапсулирующую ядро. Покрытые оболочкой стабилизированные частицы пищеварительных ферментов затем могут быть приготовлены в виде таблеток или капсул.

Энтеросолюбильный полимер и по меньшей мере один неорганический материал придают энтеросолюбильные свойства покрытым энтеросолюбильной оболочкой гранулам по настоящему изобретению. То есть энтеросолюбильная оболочка действует в качестве барьера, защищающего инкапсулированные пищеварительные ферменты от кислотной среды желудка, и в значительной степени предупреждает высвобождение пищеварительных ферментов до того, как они достигнут тонкой кишки (т.е. высвобождение пищеварительного фермента в желудке составляет меньше чем примерно 10-20% относительно общего количества пищеварительного фермента в части композиции, представляющей собой гранулы, покрытые энтеросолюбильной оболочкой.

Неорганический материал может включать, например диоксид кремния, натриевые соли, кальциевые соли, магниевые соли, соли алюминия, гидроксиды алюминия, гидроксиды кальция, гидроксиды магния, тальк и их комбинации. В одном из воплощений неорганический материал представляет собой тальк.

Соотношение энтеросолюбильного полимера и по меньшей мере одного неорганического материала может находиться в диапазоне от примерно 10:1 до примерно 1:60 по массе. В еще одном воплощении соотношение энтеросолюбильного полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от примерно 8:1 до примерно 1: 50 по массе. В еще одном воплощении соотношение энтеросолюбильного полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от примерно 6:1 до примерно 1:40 по массе. В еще одном воплощении соотношение энтеросолюбильного полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от примерно 5:1 до примерно 1:30 по массе. В еще одном воплощении соотношение энтеросолюбильного полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от примерно 4:1 до примерно 1:25 по массе. В еще одном воплощении соотношение энтеросолюбильного полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от примерно 4:1 до примерно 1:9 по массе. В еще одном воплощении соотношение энтеросолюбильного полимера и по меньшей мере одного неорганического материала находится в диапазоне от примерно 10:4 до примерно 10:7 по массе.

В одном из воплощений композиции или лекарственные формы для перорального введения по настоящему изобретению содержат стабилизированые частицы пищеварительных ферментов, покрытые энтеросолюбильной оболочкой, содержащей энтеросолюбильный полимер и неорганический материал, такой как тальк. В конкретном воплощении неорганический материал энтеросолюбильной оболочки составляет примерно 1-10% по массе относительно общей массы частиц. В еще одном воплощении неорганический материал составляет примерно 3, примерно 5, примерно 7 или примерно 10% относительно массы частиц. В других воплощениях неорганический материал составляет примерно 20-60% от сухой массы оболочки. В других воплощениях подщелачивающий агент составляет примерно 25%, примерно 30%, примерно 35%, примерно 40%, примерно 45%, примерно 50%, или примерно 55% относительно сухой массы оболочки (включая все диапазоны, субдиапазоны и значения между ими). В конкретном воплощении неорганический материал представляет собой тальк. В еще одном конкретном воплощении сухая оболочка частиц содержит от примерно 31% до примерно 35% талька.

В некоторых воплощениях оболочка по существу не содержит пластификатор. В других воплощениях настоящего изобретения оболочка дополнительно содержит пластификатор. Примеры подходящих пластификаторов включают триацетин, трибутил цитрат, триэтилцитрат, ацетил три-н-бутилцитрат, диэтилфталат, дибутилсебакат, полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, касторовое масло, ацетилированный моноглицерид, ацетилированный диглицерид и их смеси, но не ограничиваются ими.

Лекарственные формы по настоящему изобретению могут представлять собой капсулы, содержащие композицию по настоящему изобретению (например, частицы стабилизированной композиции пищеварительных ферментов, часть которых покрыта энтеросолюбильным полимером и неорганическим материалом). Сами капсулы могут состоять из любого традиционного биоразлагаемого материала, известного в области техники, например желатина, полисахаридов, таких как пуллулан, или модифицированных целлюлозных материалов, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза. Для улучшения стабильности стабилизированных пищеварительных ферментов капсула может быть высушена перед заполнением, или может быть выбрана капсула, состоящая из материала с низким содержанием влаги. В одном из воплощений лекарственной формы по настоящему изобретению капсула состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы. В еще одном воплощении лекарственной формы по настоящему изобретению капсула состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей содержание воды примерно 6% или меньше, например примерно любое из 4% или меньше, 2% или меньше, или 2-6%, или 4-6%. В еще одном воплощении капсула состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей содержание воды меньше чем примерно 2%.

Лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать один пищеварительный фермент или смеси пищеварительных ферментов. Как непокрытые оболочкой гранулы, так и ядро покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул композиции из множества частиц по настоящему изобретению могут иметь номинально ту же самую композицию, или могут иметь отличающиеся композиции. Например, непокрытые оболочкой гранулы могут содержать протеазу, и покрытые оболочкой гранулы могут содержать липазу, или каждая из непокрытых оболочкой гранул и покрытых оболочкой гранул может содержать смесь пищеварительных ферментов, т.е. липазу и протеазу, или непокрытые оболочкой гранулы могут содержать смесь пищеварительных ферментов, обогащенную протеазой, и покрытые оболочкой гранулы могут содержать смесь пищеварительных ферментов, обогащенную липазой. Например, лекарственная форма может представлять собой капсулу, заполненную покрытыми энтеросолюбильной оболочкой гранулами, каждая из которых имеет ядро, содержащее панкрелипазу, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие панкрелипазу. Альтернативно, лекарственная форма может представлять собой капсулу, заполненную покрытыми энтеросолюбильной оболочкой гранулами и непокрытыми оболочкой гранулами, где некоторые из покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул имеют ядро, содержащее панкрелипазу, тогда как другие покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы имеют ядра, содержащие отличающуюся липазу, или протеазы, или амилазы. Аналогично, некоторые из непокрытых оболочкой гранул могут содержать панкрелипазу, тогда как другие непокрытые оболочкой гранулы содержат отличающуюся липазу, протеазу или амилазы. Альтернативно, каждая из покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул может иметь ядра, содержащие панкрелипазу, тогда как некоторые или все из непокрытых оболочкой гранул могут содержать отличающуюся композицию ферментов, например протеазу. Любая подходящая комбинация покрытых оболочкой и непокрытых оболочкой гранул разных композиций может быть использована для достижения желаемого терапевтического действия.

Дополнительно каждая из индивидуальных покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул может иметь одинаковую композицию энтеросолюбильной оболочки или может включать смеси покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, некоторые из которых имеют отличающуюся композицию энтеросолюбильной оболочки. Любая подходящая комбинация композиций энтеросолюбильной оболочки может быть использована для обеспечения желаемого типа терапевтического эффекта.

Ядро покрытых энтеросолюбильной оболочкой или непокрытых оболочкой гранул может иметь любой подходящий размер или любую подходящую форму частиц. Например, гранулы могут находиться в форме порошка с покрытием, имеющего размер частиц в диапазоне примерно 50-5000 микрон, или могут находиться в форме "минитаблеток", которые имеют номинальный диаметр частицы в диапазоне примерно 2-5 мм. Для других применений ядро покрытых оболочкой частиц может представлять собой "микротаблетки", которые имеют номинальные диаметры частиц меньше чем примерно 2 мм, например примерно 1-2 мм.

Гранулы, содержащие пищеварительный фермент (например, непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, или ядра покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент), могут содержать пищеварительный фермент, по меньшей мере один разрыхлитель, по меньшей мере одно полимерное связующее вещество или разбавитель, и возможно по меньшей мере один пластификатор, возможно по меньшей мере одно скользящее вещество, и возможно по меньшей мере одно смазывающее вещество. В одном из воплощений покрытые энтеросолюбильной оболочкой или непокрытые оболочкой гранулы могут содержать примерно 60-90% пищеварительного фермента, примерно 1-4% по меньшей мере одного разрыхлителя, примерно 2-6% по меньшей мере одного полимерного связующего вещества или разбавителя и возможно примерно 0,5-1,0% по меньшей мере одного пластификатора, возможно примерно 0,2-0,6% по меньшей мере одного скользящего вещества и возможно примерно 0,2-0,6% по меньшей мере одного смазывающего вещества. Например, гранулы, содержащие пищеварительный фермент, могут содержать примерно 60-90% панкрелипазы, примерно 1-4% натриевой кроскармеллозы, примерно 0,5-1,0% гидрогенизированного касторового масла, примерно 0,2-0,6% коллоидного диоксида кремния, примерно 2-6% микрокристаллической целлюлозы и примерно 0,2-0,6% стеарата магния. Энтеросолюбильная оболочка может содержать по меньшей мере один энтеросолюбильный полимер, примерно 20-35% по меньшей мере одного неорганического материала (относительно сухой массы энтеросолюбильной оболочки), и возможно по меньшей мере один пластификатор. В одном из воплощений энтеросолюбильная оболочка может содержать примерно 10-20% по меньшей мере одного энтеросолюбильного полимера, примерно 4-10% по меньшей мере одного подщелачивающего агента и примерно 1-2% по меньшей мере одного пластификатора (относительно общей массы покрытых оболочкой гранул). Например, оболочка может содержать примерно 10-20% фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, примерно 4-10% талька и примерно 1-2% триэтилцитрата (относительно общей массы покрытых оболочкой гранул). Множество покрытых оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент, затем может быть комбинировано с непокрытыми оболочкой гранулами, содержащими пищеварительный фермент, и приготовлено в виде таблетки, или заполнено в капсулу. В одном из воплощений капсула содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.

Композиции по настоящему изобретению и лекарственные формы, содержащие композиции по настоящему изобретению, обладают улучшенной стабильностью по сравнению с традиционными композициями и лекарственными формами пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы). Следовательно, лекарственные формы по настоящему изобретению не требуют "переполнения" (т.е. с нулевым переполнением (zero-overfill)) как требуется для традиционных лекарственных форм пищеварительных ферментов для доставки клинически полезного количества пищеварительного фермента пациенту, нуждающемуся в таком введении. Традиционные композиции и лекарственные формы пищеварительных ферментов требуют уровни переполнения не меньше 65% (т.е. 165% относительно требуемой дозы пищеварительного фермента) для компенсации плохой стабильности фермента. В результате, существует неопределенность в отношении дозы, доставляемой традиционными композициями пищеварительного фермента. Таким образом, непосредственно после изготовления традиционные "переполненные" лекарственные формы могут доставлять дозу пищеварительных ферментов, большую, чем запланированная доза, но с течением времени активность фермента может падать ниже запланированной дозы.

В одном из воплощений лекарственные формы, содержащие композиции по настоящему изобретению, по существу имеют нулевое переполнение. Термин "по существу имеющие нулевое переполнение" обозначает композиции по настоящему изобретению, в которых количество дополнительной активности пищеварительного фермента (т.е. количество дополнительной ферментативной активности сверх запланированной дозы) составляет меньше чем или равно примерно 10%, т.е. примерно 10%, меньше чем примерно 10%, меньше чем или равно примерно 9%, меньше чем или равно примерно 8%, меньше чем или равно примерно 7%, меньше чем или равно примерно 6%, меньше чем или равно примерно 5%, меньше чем или равно примерно 4%, меньше чем или равно примерно 3%, меньше чем или равно примерно 2%, меньше чем или равно примерно 1% или примерно 0%. Таким образом, например, если запланированная доза равна примерно 4500 ME липазы, то по существу имеющие нулевое переполнение лекарственные формы по настоящему изобретению могут содержать меньше чем примерно 4950 ME липазы или содержать примерно 4950 ME липазы (т.е. меньше чем или равно 110% от 4500 ME липазы). В еще одном воплощении лекарственная форма с нулевым переполнением содержит 4500 ME липазы.

Композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению, содержащие комбинацию покрытых энтеросолюбильной оболочкой и непокрытых оболочкой гранул, содержащих пищеварительный фермент, также обладают преимуществом эффективного лечения как панкреатической боли, так и лежащей в основе пищевой недостаточности (например, малабсорбции жира) в значительно более низких дозах по сравнению с теми, которые обычно рассматривают как эффективные. Например, в предшествующих исследованиях, в которых изучалось лечение панкреатической боли при помощи непокрытых оболочкой композиций панкреатических ферментов, требуемая доза составляла 64000 единиц липазы и 240000 единиц протеазы на прием пищи. Лечение малабсорбции жира типично требует доз примерно 35000-175000 единиц липазы на прием пищи. Соответственно, для лечения и панкреатической боли и малабсорбции жира может потребоваться примерно 99000-239000 единиц липазы на прием пищи (комбинированного непокрытого оболочкой и покрытого оболочкой панкреатического фермента). Неожиданно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что общие дозы липазы примерно 80000 единиц липазы эффективны для лечения панкреатической боли и малабсорбции жира, когда примерно 2000-20000 единиц липазы представлены в форме покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, и примерно 78000-60000 единиц липазы представлены в форме непокрытых оболочкой гранул (т.е. от 5/95 до примерно 25/75 покрытой энтеросолюбильной оболочкой липазы/непокрытой оболочкой липазы). Эти дозы можно давать при каждом приеме пищи, или давать множество раз в течение одних суток.

В других воплощениях дозы, эффективные для лечения панкреатической боли и малабсорбции жира, включают покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 1000-10000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 65000-34000 USP единиц протеазы; покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 1000-5000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 3000-20000 единиц протеазы; покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 1000-4000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 3000-15000 единиц протеазы; покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 2000-5000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 6000-20000 единиц протеазы; покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 2000-4000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 6000-15000 единиц протеазы; покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 2000-6000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 6000-22000 единиц протеазы; покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 3000-6000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 10000-22000 единиц протеазы; покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 3000-7000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 10000-23000 единиц протеазы; или покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие примерно 4000-7000 единиц липазы, и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие примерно 15000-23000 единиц протеазы. Описанные здесь дозы могут быть введены в виде разовой лекарственной формы или в виде двух или более чем двух меньших лекарственных форм, которые суммарно обеспечивают полную дозу.

В конкретных воплощениях непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, дополнительно содержат липазу (в дополнение к протеазе), и соотношение липазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 5:95 до примерно 50:50, вследствие чего липазная активность в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц; или непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, дополнительно содержат липазу (в дополнение к протеазе), и соотношение липазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 5:95 до примерно 25:75, вследствие чего липазная активность покрытых оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц.

В конкретных воплощениях непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, дополнительно содержат липазу (в дополнение к протеазе), и соотношение липазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащим пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 95:5 до примерно 50:50, вследствие чего липазная активность покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц; или непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, дополнительно содержат липазу (в дополнение к протеазе), и соотношение липазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 95:5 до примерно 75:25, вследствие чего липазная активность покрытых оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц.

В других конкретных воплощениях покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, дополнительно содержат протеазу (в дополнение к липазе), и соотношение протеазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 5:95 до примерно 50:50, вследствие чего протеазная активность непокрытых оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 65000 USP единиц до примерно 34000 USP единиц; или покрытые энтеросолюбильной оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, дополнительно содержат протеазу (в дополнение к липазе), и соотношение протеазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 5:95 до примерно 75:25, вследствие чего липазная активность в непокрытых оболочкой гранулах находится в диапазоне от примерно 65000 USP единиц до примерно 34000 USP единиц.

В других воплощениях как покрытые энтеросолюбильной оболочкой, так и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат липазу и протеазу, соотношение липазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 95:5 до примерно 50:50; соотношение протеазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 5:95 до примерно 50:50, таким образом, обеспечивая композицию, в которой липазная активность покрытых оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц, и протеазная активность в непокрытых оболочкой гранулах находится в диапазоне от примерно 65000 USP единиц до примерно 34000 USP единиц.

В других воплощениях как покрытые энтеросолюбильной оболочкой, так и непокрытые оболочкой гранулы, содержащие пищеварительный фермент, содержат липазу и протеазу, соотношение липазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 95:5 до примерно 75:25; соотношение протеазной активности в покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, и в непокрытых оболочкой гранулах, содержащих пищеварительный фермент, находится в диапазоне от примерно 5:95 до примерно 25:75, таким образом обеспечивая композицию, в которой липазная активность покрытых оболочкой гранул находится в диапазоне от примерно 1000 USP единиц до примерно 10000 USP единиц, и протеазная активность в непокрытых оболочкой гранулах находится в диапазоне от примерно 65000 USP единиц до примерно 34000 USP единиц.

Композиции или лекарственные формы (например, таблетки или капсулы) по настоящему изобретению можно хранить в любой подходящей упаковке. Например, упаковка может представлять собой стеклянный или пластиковый сосуд с навинченной или напрессованной (press-fit) крышкой. Альтернативно, композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть упакованы в виде стандартной лекарственной формы в "блистерных упаковках". Заявители обнаружили, что улучшенная стабильность композиций пищеварительных ферментов или лекарственных форм может быть обеспечена при помощи влагонепроницаемой крышки и/или влагонепроницаемой упаковки. Неограничивающие примеры подходящих влагонепроницаемых упаковок включают стеклянные сосуды, пластиковые сосуды, включая создающие барьер для влаги смолы или оболочки, алюминированную пластиковую (например, Mylar) упаковку и т.д. Термин "влагонепроницаемый" относится к упаковке, которая обладает проницаемостью для воды меньше чем примерно 0,5 мг воды на см3 объема контейнера в год.

Контейнеры (например, флаконы) могут быть закрыты при помощи любой подходящей крышки, в особенности крышек, которые минимизируют доступ влаги при хранении. Например, композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть закрыты крышками, такими как Saf-Cap III-А (Van Blarcom Closures, Inc.), содержащими HS 035 Heat Seal/20F (SANCAP Liner Technology, Inc.), отпечатанные в виде уплотнительного кольца (sealing liner).

Для обеспечения целостности упаковки и минимизации проникновения влаги во время хранения запаянные контейнеры, содержащие композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению, могут быть тестированы на утечку после дозирования композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению и запаивания упаковки. Например, запаянные упаковки могут быть тестированы путем приложения контролируемого вакуума к крышке и определения уменьшения вакуума со временем. Подходящее оборудование для тестирования на утечку включает оборудование, производимое Bonfiglioli (например, модель LF-01-PKV или модель PKV 516).

Упаковки, содержащие композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению, могут также содержать поглотитель влаги (т.е. вещество, которое абсорбирует воду, взаимодействует с ней или адсорбирует ее), способный уменьшать влажность внутри упаковки, например осушающую капсулу, способную "удалять" ("scavenging") влагу из атмосферы внутри запаянной упаковки. Неограничивающие примеры подходящих поглотителей влаги, которые могут быть размещены внутри таких упаковок, включают цеолиты (например, молекулярные сита, такие как 4А молекулярные сита), глину (например, монтмориллонитовую глину), силикагель, активированный уголь или их комбинации. В одном из воплощений поглотитель влаги содержит молекулярные сита.

Кроме того, обычная практика заключается в том, чтобы при упаковке доз фармацевтических стандартных лекарственных форм для перорального введения добавлять "пробку" из целлюлозного материала, такого как хлопок, в верхнюю часть контейнера для заполнения пустого пространства в верхней части контейнера, таким образом минимизируя подвижность содержимого. Целлюлозные материалы являются в некоторой степени гигроскопичными, и могут действовать как "резервуар" влаги внутри упаковки. Соответственно, в одном из воплощений упаковок по настоящему изобретению в упаковке отсутствует целлюлозная или хлопковая "пробка". В еще одном воплощении упаковок по настоящему изобретению упаковка не содержит целлюлозную или хлопковую пробку и содержит поглотитель влаги.

Композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены с использованием обычных способов, но модифицированы, как здесь указано, для обеспечения содержания влаги примерно 3% или меньше, активности воды примерно 0,6 или меньше, или обеспечения стабилизированных композиций пищеварительных ферментов, которая демонстрирует потерю активности не более чем примерно 15% после трех месяцев ускоренного тестирования стабильности. Например, гранулы пищеварительных ферментов (например, панкрелипазы) могут быть покрыты в аппарате для нанесения покрытия, наносимого методом вихревого напыления псевдоожиженного слоя (fluidized bed coating), оборудованном осушителем. В одном из воплощений аппарат для нанесения оболочки функционирует в атмосфере, имеющей содержание воды примерно 4 г/м3 или меньше, примерно 3,5 г/м3 или меньше, примерно 3 г/м3 или меньше, примерно 2,5 г/м3 или меньше, примерно 2,0 г/м3 или меньше, примерно 1,5 г/м3 или меньше, примерно 1,0 г/м3 или меньше, или примерно 0,5 г/м3 или меньше, включая все диапазоны и субдиапазоны между ними. Атмосфера, в которой осуществляют нанесение оболочки, может содержать осушенный воздух, осушенный азот или другой осушенный инертный газ.

Оболочка может быть нанесена в виде раствора энтеросолюбильного полимера (и возможно суспендированного неорганического материала) в органическом растворителе, таком как спирт (например, этанол), кетон (например, ацетон), метиленхлорид или их смеси (например, смеси ацетона и этанола).

Композиции по настоящему изобретению эффективны для лечения панкреатической боли (т.е. уменьшения или облегчения панкреатической боли, и также обеспечивают улучшенную абсорбцию жиров, белков и углеводов у пациентов, страдающих от состояний или расстройств, ассоциированных с недостатком пищеварительного фермента. В одном из воплощений композиции по изобретению, в частности композиции панкрелипазы или панкреатина, могут быть использованы для лечения панкреатической боли, например панкреатической боли, ассоциированной с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы (ЕР1), ассоциированной с различными заболеваниями или состояниями. Такие заболевания включают муковисцидоз (CF) или недостаточность поджелудочной железы, связанные со злоупотреблением алкогольными напитками, но не ограничиваются ими.

В некоторых воплощениях такие композиции могут значительно облегчать интенсивность только панкреатической боли или панкреатической боли в комбинации с малабсорбцией (например, жиров), ассоциированными с ЕР1 у пациентов с муковисцидозом, и других пациентов, включая пациентов-детей. В некоторых воплощениях такие композиции могут увеличивать коэффициент абсорбции жира (CFA) по меньшей мере на примерно 85% или больше у пациентов с муковисцидозом. Такие результаты могут быть достигнуты при совместном введении с другими агентами или композициями, или могут быть достигнуты без совместного введения с другими агентами. В одном из воплощений такие результаты CFA достигают без совместного введения ингибиторов протонного насоса, таких как Prilosec®, Nexium® и т.п.

У пациентов, идентифицированных как имеющие низкие уровни рН в ЖК тракте (например, уровни рН в ЖК тракте менее примерно 4), улучшенные результаты могут быть получены путем введения композиций или лекарственных форм по настоящему изобретению вместе с ингибиторами протонного насоса, антацидами и другими лекарствами, которые увеличивают рН ЖК тракта. Например, композиции или лекарственные формы по настоящему изобретению могут быть введены отдельно от ингибиторов протонного насоса, антацидов, или других лекарств (до введения ингибитора протонного насоса, антацидов и т.д., одновременно с ним или после него). Альтернативно, ингибитор протонного наоса, антацид или другое лекарство может быть комбинировано с композицией панкреатина по настоящему изобретению в виде единой лекарственной формы.

В еще одном воплощении настоящего изобретение предложен способ лечения или предупреждения панкреатической боли и возможно расстройства, ассоциированного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающий введение композиции по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в таком введении. В одном из воплощений млекопитающее представляет собой человека.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения панкреатической боли и/или лечения расстройства, ассоциированного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающий введение низких доз фермента поджелудочной железы (например, капсулы с 7×5000 USP единиц липазы как описано здесь или близкие дозы имеющихся в продаже композиций, известных в области техники, таких как CREON® 1206, 1212, или 1224; ULTRASE®, VIOKASE® и т.д.) пациенту, нуждающемуся в таком введении.

В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения панкреатической боли и, возможно, расстройства, ассоциированного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающий введение композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению млекопитающему, нуждающемуся в таком введении, где композиция или лекарственная форма по настоящему изобретению содержит дополнительно к по меньшей мере одному пищеварительному ферменту ингибитор протонного насоса, антацид или другое лекарственное средство, которое увеличивает рН в ЖК тракте. В еще одном воплощении настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения расстройства, ассоциированного с недостаточностью пищеварительного фермента, включающий введение композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению в комбинации с лекарственной формой, содержащей ингибитор протонного насоса, антацид или другое лекарственное средство, которое увеличивает рН в ЖК тракте.

Расстройства, которые вызывают боль поджелудочной железы или ассоциированы с ней, и которые можно лечить при помощи композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению, включают состояния, при которых у пациента отсутствуют пищеварительные ферменты или имеются низкие уровни пищеварительных ферментов или при которых пациентам требуется пополнение пищеварительных ферментов. Например, такие состояния могут включать муковисцидоз, хронический панкреатит, другие заболевания поджелудочной железы (например, врожденный панкреатит, посттравматический панкреатит и панкреатит вследствие аллотрансплантации, гемохроматоз, синдром Швахмана, липоматоз или гиперпаратиреоидизм), побочные эффекты рака или лечения рака, побочные эффекты хирургического вмешательства (например, хирургического вмешательства по поводу желудочно-кишечного шунтирования, процедуры Уиппла, общей панкреатэктомии и т.д.) или другие состояния, при которых ферменты поджелудочной железы не могут достичь кишечника, побочные эффекты «плохого смешивания» (например, гастрэктомия Бильрота II, другие типы шунтирования желудка, гастринома и т.д.) лечения лекарствами, такого как лечение метформином или лекарствами, используемыми для лечения симптомов HIV (вируса иммунодефицита человека) и аутоиммунных заболеваний, таких как диабеты, при которых поджелудочная железа может подвергаться риску, обструкцию (например, литиаз поджелудочной железы и желчного протока, новообразования в поджелудочной железе и двенадцатиперстной кишке, стеноз протоков), малабсорбцию, ассоциированную с глютенчувствительной целиакией, пищевые аллергии и старение. Другие состояния, которые можно лечить композициями пищеварительных ферментов по настоящему изобретению, включают аутизм, болезнь Паркинсона, сахарный диабет и расстройства, связанные с вегетативной дистонией.

Количество композиции или лекарственной формы по настоящему изобретению, ежесуточно вводимой млекопитающим (например, людям) зависит от запланированного результата. Специалист в данной области техники способен прописать требуемую дозу на основе его диагноза состояния, которое лечат.

Например, для лечения недостаточности пищеварительного фермента у людей (например, связанной с муковисцидозом) типичная исходная доза должна составлять от 500 до 1000 единиц липазы/кг/прием пищи, а общая доза не должна превосходить 2500 единиц липазы/кг/прием пищи или 4000 единиц липазы/г жира/прием пищи в соответствии с рекомендациями Комиссии по контролю за лекарствами и питательными веществами США (US FDA). Типично, пациент должен получать по меньшей мере 4 лекарственных формы в сутки, предпочтительно вводимые с пищей.

В конкретных воплощениях доза будет составлять примерно 80000 единиц липазы и примерно 272000 единиц протеазы на прием пищи, где примерно 5-25% фермента (на основании активности) представлено в форме покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул, и примерно 95-75% фермента представлены в форме покрытых оболочкой гранул.

В других воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы, например, вызванной любым из описанных здесь состояний, при помощи низкой дозы покрытых энтеросолюбильной оболочкой композиций пищеварительных ферментов, например описанных здесь покрытых энтеросолюбильной оболочкой гранул. Обычные дозы для лечения недостаточности поджелудочной железы, как описано здесь, находятся в диапазоне от примерно 500 до 1000 единиц липазы/кг/прием пищи. Например, маркировка FDA для капсул панкрелипазы CREON® обозначает, что доза фермента для взрослых «должна начинаться с 500 единиц липазы/кг массы организма на прием пищи для лиц возраста старше 4 лет, до максимум 2500 единиц липазы/кг массы организма на прием пищи». Таким образом, для взрослого человека массой 70 кг, принимающего пищу 3,5 раза/сутки (т.е. 3 приема пищи и 1 легкий прием пищи), рекомендуемая суточная доза панкрелипазы CREON® находится в диапазоне от примерно 122500 единиц липазы до примерно 612500 единиц липазы. Как описано здесь, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что существенно меньшие дозы покрытых энтеросолюбильной оболочкой препаратов пищеварительных ферментов эффективны для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Соответственно, такие низкие дозы покрытых энтеросолюбильной оболочкой пищеварительных ферментов как примерно 100 единиц липазы/кг/прием пищи и вплоть до примерно 300 единиц липазы/кг/прием пищи являются эффективными для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы, но значительно уменьшающими «количество единиц дозирования препаратов» («pill burden»), принимаемых страдающим от таких состояний пациентом. Подходящие дозы, включащие примерно 100, примерно 110, примерно 120, примерно 130, примерно 140, примерно 150, примерно 160, примерно 170, примерно 180, примерно 190, примерно 200, примерно до 10, вплоть до 20, примерно 230, примерно 240, примерно 250, примерно 260, примерно 270, примерно 280, примерно 290 или примерно 300 единиц липазы/кг/прием пищи, включая все диапазоны и субдиапазоны между ними, могут быть введены пациенту, нуждающемуся в таком введении.

Примеры

Пример 1: Непокрытые оболочкой и покрытые энтеросолюбильной оболочкой минитаблетки панкрелипазы

Панкрелипаза МТ (минитаблетки) представляет собой первичный материал панкрелипазы (например, полученной от Nordmark) и эксципиентов (например, натриевой кроскармеллозы, гидрогенизированного касторового масла, коллоидного диоксида кремния, микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния), таблетированную с использованием круглых конусных штампов (beveled punches) диаметром 2 мм. Физические характеристики Панкрелипазы МТ перед покрытием оболочкой представлены ниже в таблице 3.

Таблица 3
Диаметр 2,0 мм
Масса (10 МТ) 0,074-0,086 г
Толщина (среднее значение для 10 МТ) 2,2±0,2 мм
Твердость 0,5-2,0 Kp
Истираемость (friability)* (20 г МТ-30 мин при 25 об./мин) 0,0-2,5%
*Способ USP

Панкрелипазу МТ покрывали композицией оболочки (таблица 4) с использованием аппарата Glatt-GPCGI с кипящим слоем, оборудованным осушителем Munters ML 1350 в технологическом потоке воздуха (process airflow). Процесс нанесения оболочки осуществляли с использованием технологического воздуха с тремя различными содержаниями влаги (таблица 5). Для каждой партии масса оболочки составляла примерно 15% относительно общей массы покрытых оболочкой гранул. Композиция покрытых оболочкой гранул для каждого набора условий способа является приблизительно одинаковой (таблица 6), и оказалась единообразной, гладкой и гомогенной после микроскопического осмотра.

Таблица 4
Материал % (масс./масс.)
Гипромеллозы фталат (НР55) 10,19
Триэтилцитрат (ТЕС) 1,02
Тальк 1,02
Этанол 96% 79,78
Ацетон 7,99
100.00

Таблица 5
Партия Содержание влаги в технологическом воздухе (г/м3)
Р9А165 8,8
Р9А167 0,4
Р9А170 3,6

Таблица 6
Материал Композиция оболочки % (масс./масс.)
Панкрелипаза МТ 85,00
Гипромеллозы фталат (НР55) 12,50
Триэтилцитрат (ТЕС) 1,25
Тальк 1,25
100,00

Три набора образцов (т.е. Р9А165, Р9А167 и Р9А170) демонстрировали остаточные содержания влаги, соответствующие содержанию влаги в технологическом потоке воздуха (Таблица 7).

Таблица 7
Партия Потеря при высушивании (%)
Р9А165 2,8
Р9А167 1,1
Р9А170 1,7

Пример 2: Покрытые энтеросолюбильной оболочкой минитаблетки

Частицы Панкрелипазы МТ покрывали двумя композициями оболочки, содержащими различные количества талька (таблица 8).

Таблица 8
Композиция % (масс./масс.)
Материал Низкое содержание талька Высокое содержание талька
Гипромеллозы фталат (НР55) 10,190 5,825
Триэтилцитрат (ТЕС) 1,020 0,580
Тальк 1,020 5,825
Этанол 96% 79,780 79,780
Ацетон 7,990 7,990
100,000 100,000
Отношение НР:ТЕС:Тальк 10:1:1 10:1:10
Общее содержание твердых веществ 12,23% 12,23%

Исследования с нанесением оболочки осуществляли с использованием аппарата Glatt-GPCGI с кипящим слоем, оборудованным осушителем Munters ML 1350 для гарантии того, что процесс происходит в потоке воздуха с низким содержанием влаги (то есть меньше чем 1 г/м3). Массы оболочек составляли примерно 15%. Теоретическая композиция двух партий представлена в таблице 9. Микроскопический осмотр показал, что оболочки на всех образцах гладкие и гомогенные. Остаточные содержания влаги определяли по потере при высушивании (таблица 10).

Таблица 9
Партия Р9А230 Р9А240
Материал Низкое содержание талька Высокое содержание талька
Композиция % (масс./масс.)
Панкрелипаза МТ 85,000 85,000
Гипромеллозы фталат (НР55) 12,500 7,143
Триэтилцитрат (ТЕС) 1,250 0,714
Тальк 1,250 7,143
100,000 100,000

Таблица 10
Партия Потеря при высушивании (%)
Р9А230 0,9
Р9А240 0,9

Пример 3: Покрытые энтеросолюбильной оболочкой минитаблетки

Композиции оболочек с "высоким содержанием талька" и с "низким содержанием талька" аналогичны описанным в таблице 6 за исключением того, что этанол (96% этанол, 4% воды)/ацетон-растворитель заменяли на 100% ацетон (Таблица 11).

Таблица 11
Композиция % (масс./масс.)
Материал Низкое содержание талька Высокое содержание талька
Гипромеллозы фталат (НР55) 10,190 5,825
Триэтилцитрат (ТЕС) 1,020 0,580
Тальк 1,020 5,825
Ацетон 87,770 87,770
100,000 100,000
Отношение НР:ТЕС:Тальк 10:1:1 10:1:10
Общее содержание твердых веществ 12,23% 12,23%

Исследования с нанесением оболочки осуществляли с использованием аппарата Glatt-GPCGI с кипящим слоем, оборудованным осушителем Munters ML 1350 для гарантии того, что процесс происходит в потоке воздуха с низким содержанием влаги (меньше чем 1 г/м3). Массы оболочек составляли примерно 15%. Теоретическая композиция двух партий представлена в таблице 12.

Таблица 12
Партия Р9А318 Низкое содержание талька Р9А352 Высокое содержание талька
Материал Композиция % (масс./масс.)
Панкрелипаза МТ 85,000 85,000
Гипромеллозы фталат (НР55) 12,500 7,143
Триэтилцитрат (ТЕС) 1,250 0,714
Тальк 1,250 7,143
100,000 100,000

Пример 7: Покрытые энтеросолюбильной оболочкой минитаблетки

Частицы Панкрелипазы МТ покрывали двумя композициями оболочек, имеющими промежуточное содержание талька между "низким" и "высоким" уровнями, использованными выше (НР55:ТЕС:Тальк=10:1:5), с использованием ацетона или смеси этанол/ацетон в качестве растворителя оболочки. Теоретическая композиция двух суспензий оболочек представлена в таблице 13 ниже.

Таблица 13
Композиция % (масс./масс.)
Материал Промежуточное содержание талька
Гипромеллозы фталат (НР55) 7,644 7,644
Триэтилцитрат (ТЕС) 0,764 0,764
Тальк 3,822 3,822
Этанол 79,780
Ацетон 7,990 87,770
100,000 100,000
Отношение НР:ТЕС:Тальк 10:1:5 10:1:5
Общее содержание твердых веществ 12,23% 12,23%

Исследования с нанесением оболочки осуществляли с использованием аппарата Glatt-GPCGI с кипящим слоем, оборудованным осушителем Munters ML 1350 для гарантии того, что процесс происходит в потоке воздуха с низким содержанием влаги (меньше чем 1 г/м3).

Партии готовили путем покрытия Панкрелипазы МТ при массе оболочки, составляющей примерно 15%. Три партии готовили с этанолом/ацетоном в качестве растворителя оболочки и три партии готовили с ацетоном в качестве растворителя оболочки. Теоретическая композиция, которая была одинаковой для всех шести партий, представлена в таблице 14 ниже.

Таблица 14
Партия Р9А483-Р9А485-Р9А486 этанол/ацетон в качестве растворителя Р9А405-Р9А476-Р9А477 Ацетон в качестве растворителя
Материал Композиция % (масс./масс.)
Панкрелипаза МТ 85,00 85,00
Гипромеллозы фталат (НР55) 9,37 9,37
Триэтилцитрат (ТЕС) 0,94 0,94
Тальк 4,69 4,69
100,00 100,00

Микроскопическое исследование оболочки для всех шести образцов показало, что они все оказались гладкими и гомогенными.

Пример 8: Покрытые энтеросолюбильной оболочкой и непокрытые оболочкой микротаблетки

Микротаблетки

Для обеспечения дополнительного выбора дозировки готовили композиции, в которых размеры таблеток были значительно уменьшены. Смесь панкрелипазы таблетировали при помощи круглых штампов диаметром 1,5 мм, с радиусом кривизны 1,2 мм.

Параметры прессования устанавливали для получения микротаблеток ("мкТ") с истираемостью меньше чем 2,5% (способ USP). Характеристики партии 9А402 представлены в таблице 15.

Таблица 15
Партия Р9А402 Значения
Диаметр 1,5 мм
Масса (для 20 мкТ) 0,071 г (0,070-0,073)
Толщина (как среднее значение для 20 мкТ) 1,73 мм (1,70-1,77)
Твердость (как среднее значение для 20 мкТ) 4 Ньютон (3-5)
Истираемость (20 г мкТ-30 мин при 25 об/мин) 1,80%

Партию Р9А402 покрывали оболочкой в аппарате Glatt-GPCGI с кипящим слоем, оборудованным осушителем Munters ML 1350 для гарантии того, что процесс происходит в потоке воздуха с низким содержанием влаги (меньше чем 1 г/м3) с помощью суспензии, имеющей композицию, представленную в таблице 4. Масса оболочки достигала 22%. Микроскопическое исследование пленочных оболочек показало, что все из образцов оказались гладкими и гомогенными.

Теоретическая композиция партии Р9А422 представлена в таблице 16.

Таблица 16
Партия Р9А422 Стандартная композиция оболочки % (масс./масс.)
Панкрелипаза МТ 78,00
Гипромеллозы фталат (НР55) 18,34
Триэтилцитрат (ТЕС) 1,83
Тальк 1,83
100,000

Две другие партии покрытых энтеросолюбильной оболочкой микротаблеток готовили как описано выше и их свойства представлены ниже в таблице 17.

Таблица 17
Характеристики Партия Р9А457 Партия Р9А459
Диаметр 1,5 мм 1,5 мм
Масса (для 20 мкТ) 0,072 г (0,070-0,073) 0,071 г (0,070-0,074)
Толщина (как среднее значение для 20 мкТ) 1,73 мм (1.67-1.83) 1,74 мм (1,69-1,82)
Твердость (как среднее значение для 20 мкТ) 5 Ньютон (3-6) 5 Ньютон (4-6)
Истираемость (20 г мкТ-30 мин при 25 об./мин) 1,99% 2,02%

Микротаблетки, приготовленные выше, были слегка продолговатыми (смотри таблицу 15); соотношение между толщиной и диаметром микротаблеток составляло от 1,22:1 до 1,15:1.

Для дополнительного уменьшения размеров микротаблеток готовили новые образцы с отношениями толщины к диаметру, близкими к 1:1 (партия Q9A006), представленные ниже в таблице 18.

Таблица 18
Характеристики Партия Q9A006
Диаметр 1,5 мм
Масса (для 20 мкТ) 0,060 г (0,058-0,062)
Толщина (как среднее значение для 20 мкТ) 1,50 мм (1,45-1,58)
Твердость (как среднее значение для 20 мкТ) 5 Ньютон (4-6)
Истираемость (20 г мкТ - 30 мин при 25 об/мин) 1,63%

Партию Q9A006 покрывали композицией, представленной в таблице 19, с массой оболочки 22%. Исследования оболочки осуществляли с использованием аппарата Glatt-GPCGI с кипящим слоем, оборудованного осушителем Munters ML 1350 для гарантии того, что процесс происходит в потоке воздуха с низким содержанием влаги (меньше чем 1 г/м3).

Теоретическая композиция покрытых оболочкой микротаблеток в партии Q9A019 была такой же, как представленная в таблице 19. Микроскопическое исследование показало, что оболочки являются гладкими и гомогенными.

Таблица 19
Композиция % (масс./масс.)
Материал Промежуточное содержание талька
Гипромеллозы фталат (НР55) 7,644
Триэтил цитрат (ТЕС) 0,764
Тальк 3,822
Ацетон 87,770
100,000
Отношение НР:ТЕС:Тальк 10:1:5
Общее содержание твердых веществ 12,23%

Пример 9: Лечение комбинацией покрытого энтеросолюбильной оболочкой панкреатина и непокрытого оболочкой панкреатина

Одноцентровое рандомизированное открытое перекрестное исследование с активным контролем для оценки безопасности и эффективности Композиции А и Композиции В, различных продуктов на основе ферментов поджелудочной железы (PEP) осуществляли у пациентов с хроническим панкреатитом.

Каждая капсула Композиции А содержит приблизительно 10 покрытых энтеросолюбильной оболочкой небольших гранул с общим количеством 10000 USP единиц липазы и 34000 USP единиц протеазы и 10 непокрытых оболочкой гранул с 10000 USP единиц липазы и 34000 USP единиц протеазы. Каждая капсула композиции В содержит приблизительно 2 покрытые энтеросолюбильной оболочкой небольшие гранулы с общим количеством 2000 USP единиц липазы и 6800 USP единиц протеазы и 18 непокрытых оболочкой гранул с общим количеством 18000 USP единиц липазы и 61200 USP единиц протеазы. Индивидуальную существующую в настоящее время заместительную терапию ферментами поджелудочной железы (PERT) с покрытыми энтеросолюбильной оболочкой PEP используют в качестве активного контроля.

Группу 1 рандомизируют таким образом, чтобы она получала 4 капсулы Композиции А на прием пищи, 16 капсул в сутки, разделенные на 4 приема пищи, и Группу 2 рандомизируют таким образом, чтобы она получала Композицию В, 16 капсул в сутки, разделенные на 4 приема пищи. Группа 3 получает ту же самую PERT с фиксированной дозой капсул в сутки, которые дают перед скринингом.

Эффективность определяют путем количественной оценки тяжести боли по числу болевых эпизодов/сутки и тяжести боли, измеренной по 11-точечной визуальной аналоговой шкале. Второстепенная задача заключалась в измерении малабсорбции жира путем оценки CFA.

Критерии для включения пациентов были следующими:

Диагноз СР подтверждался аномальными ERP (модифицированные Cambridge II или III) с сопутствующей стеатореей с CFA меньше или равно 70% на базовом уровне (больше 7 г жира в кале/сутки у пациентов, принимающих 100 г жира);

Повторяющаяся хроническая боль в верхнем отделе ЖК тракта, частота по меньшей мере 1 эпизод в сутки;

Способны к переключению с существующего имеющегося в продаже лечения PEP;

Клинически стабильны с отсутствием симптомов сопутствующего заболевания или острой инфекции верхнего или нижнего отделов респираторного тракта в течение 7-суточного интервала, предшествующего доступу в это клиническое исследование.

Исследование разделено на 3 периода:

1. Скрининговый период: длительность 1 неделя, оценка премлемости.

2. Период "выведения" (washout) (1 неделя): Пациенты отказывались от своих текущих PEP при сохранении всей другой допустимой сопутствующей лекарственной терапии; в частности, пациентам давали возможность продолжать лекарственную терапию для контроля кислотности в желудке, включая PPI. К концу периода "выведения" определяли CFA.

3. Период лечения 1 (4 недели): Все пациенты получали текущие PERT в индивидуальной фиксированной дозе, необходимой для контроля стеатореи.

4. Период лечения 2 (4 недели): Группу 1 рандомизировали для того, чтобы она получала 4 капсулы Композиции А на прием пищи с фиксированной дозой единиц/кг. Группу 2 рандомизировали для того, чтобы она получала композицию В с фиксированной дозой единиц/кг. Группе 3 вводили такую же PERT, которую давали перед скринингом в течение 4 недель в дозе, с которой исходно начинали. К концу периода лечения 2 определяли CFA.

5. Частоту и тяжесть боли регистрировали во время периода "выведения" и периодов лечения ежесуточно.

Эффективность оценивают путем сравнения частоты и тяжести боли, а также применения лекарственной терапии боли между периодами лечения для каждой из групп, которые лечат. Эффективность также оценивают путем сравнения CFA, полученных в результате определенной диеты и 3-суточного количественного сбора кала между периодом лечения 2 и периодом "выведения" для каждой из обрабатываемых групп. Наконец, частоту и тяжесть боли и CFA сравнивали между группами в периоде лечения 2.

После лечения композицией А и композицией В обе композиции эффективны для лечения панкреатической боли, и обе композиции эффективны для лечения хронической недостаточности поджелудочной железы. Композиция В более эффективна по сравнению с композицией А для лечения панкреатической боли.

Пример 10

Рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование с контролем зависимости ответа от дозы осуществляли для оценки эффективности композиций в соответствии с настоящим изобретением. После скрининга подходящие пациенты начинали базовую амбулаторную фазу плацебо (4 суток). На 5 сутки их госпитализировали на 3-5 суток для того, чтобы подвергнуть "базовому" 72-часовому определению коэффициента абсорбции жира (CFA) с контролируемой диетой и с использованием показателя в кале для определения начала и конца периода с контролируемой диетой, пока они продолжали получать лечение плацебо. В конце базовой фазы плацебо пациентов рандомизировали для последовательности доз "высокая доза с последующей низкой дозой" или "низкая доза с последующей высокой дозой" EUR-1008 и переводили в первую перекрестную фазу. Каждая перекрестная фаза состояла из периода стабилизации в течение 6 суток дома с последующей госпитализацией в течение 3-5 суток для того, чтобы претерпеть 72-суточное определение CFA с использованием контролируемой диеты и с использованием показателя в кале для определения начала и конца периода с контролируемой диетой.

Основная задача эффективности данного исследования заключалась в том, чтобы оценить различие в коэффициенте абсорбции жира (CFA) у пациентов, которых лечили высокой дозой покрытого энтеросолюбильной оболочкой панкреатина по сравнению с низкой дозой покрытого энтеросолюбильной оболочкой панкреатина в лечении показателей и симптомов и контроле малабсорбции у пациентов с EPI, ассоциированной с диагнозом хронический панкреатит.

Подходящие пациенты начинали базовую амбулаторную фазу плацебо (4 суток). На 5 сутки их госпитализировали на 3-5 суток для того, чтобы подвергнуть "базовому" 72-часовому определению CFA с контролируемой диетой и с использованием показателя в кале для определения начала и конца периода с контролируемой диетой, пока они продолжали получать лечение плацебо. В конце базовой фазы плацебо пациентов рандомизировали для последовательности доз "высокая доза с последующей низкой дозой" или "низкая доза с последующей высокой дозой" покрытого энтеросолюбильной оболочкой панкреатина и переводили в первую перекрестную фазу. Каждая перекрестная фаза состояла из периода стабилизации в течение 6 суток дома с последующей госпитализацией в течение 3-5 суток для того, чтобы претерпеть 72-суточное определение CFA с использованием контролируемой диеты и с использованием показателя в кале для определения начала и конца периода с контролируемой диетой.

Высокую дозу (капсулы 7×20000 USP единиц липазы, Композиция 4, Таблица 20) вводили с фиксированной суточной дозой 7 капсул на полные календарные сутки, распределенную в соответствии с объемом (оцениваемым по содержанию жира) приемов пищи (возможный пример: 2 капсулы за завтраком, 2 капсулы за обедом, 2 капсулы за ужином и 1 капсула во время легкого приема пищи).

Таблица 20
Содержание (мг/капсулу) для каждой дозировки
Компонент Композиция 1 (мкТ) Композиция 2 (МТ) Композиция 3 (МТ) Композиция 4 (МТ)
мкТ или МТ
Панкрелипаза 55,7 (5000 USP единиц) 108,9 (10000 USP единиц) 163,4 (15000 USP единиц) 217,8 (20000 USP единиц)
Натриевая кроскармеллоза 1,9 3,6 5,5 7,3
Гидрирогенизированное касторовое масло 0,6 1,2 1,8 2,4
Коллоидный диоксид кремния 0,3 0,6 0,9 1,2
Микрокристаллическая целлюлоза 3,1 6,1 9,1 12,1
Стеарат магния 0,3 0,6 0,9 1,2
Оболочка
Гипромеллозы фталат 12,2 18,9 28,4 37,8
Тальк 6,1 9,5 14,2 18,9
Триэтилцитрат 1,2 1,92 2,8 3,8

Низкую дозу (капсулы 7×5000 USP единиц липазы, Композиция 1, Таблица 20) вводили с фиксированной суточной дозой 7 капсул на полные календарные сутки, распределенной в соответствии с объемом (оцениваемым по содержанию жира) приемов пищи (возможный пример: 2 капсулы за завтраком, 2 капсулы за обедом, 2 капсулы за ужином и 1 капсула во время легкого приема пищи).

Соответствующие плацебо вводили в фиксированной суточной дозе 7 капсул на полные календарные сутки, как для активного лечения. Каждая перекрестная фаза лечения состояла из периода стабилизации в течение 6 суток дома с последующей госпитализацией на 3-5 суток.

Средние CFA были значительно выше после лечения обоими уровнями доз, чем по окончании базового периода плацебо. Средние изменения относительно базового периода плацебо были следующими: 7,19±14,49 (p<0,001)для низкой дозы и 8,18±17,35 (95% ДИ, от 4,10 до 12,26) для высокой дозы. Различие между средними LS для высокой дозы и низкой дозы составило 1,023% (95% ДИ, от -0,656 до 2,701), таким образом демонстрируя то, что различие между дозами не было статистически значимым (р=0,228). Таким образом, в этом исследовании неожиданно обнаружили, что низкий уровень покрытого оболочкой фермента эффективен для корректировки малабсорбции жира у пациентов с хроническим панкреатитом, и более высокая доза не приводит к какому-либо увеличению коэффициента абсорбции жира (CFA).

Эти результаты демонстрируют, что значительно более низкие дозы покрытых энтеросолюбильной оболочкой пищеварительных ферментов эффективны для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы по сравнению с используемыми обычно. Например, маркировка FDA для капсул панкрелипазы CREON® констатирует, что доза фермента для взрослых "должна начинаться с 500 единиц липазы/кг массы организма на прием пищи для лиц возрастом старше 4 лет, до максимум 2500 единиц липазы/кг массы организма на прием пищи". Таким образом, для взрослого человека массой 70 кг, принимающего пищу 3,5 раза в сутки (т.е. 3 приема пищи и 1 легкий прием пищи), рекомендуемая суточная доза панкрелипазы CREON® находится в диапазоне от примерно 122500 единиц липазы до примерно 612500 единиц липазы. Напротив, в настоящем исследовании показано, что суточные дозы, составляющие всего лишь 35000 единиц липазы, эффективны для лечения экзокринной недостаточности поджелудочной железы (меньше чем 30% относительно традиционно принятой минимальной дозы пищеварительных ферментов).

Кроме того, результаты этого исследования также демонстрируют, что небольшое количество покрытого оболочкой фермента может быть использовано для корректировки малабсорбции жира, тогда как большее количество непокрытого оболочкой фермента может быть включено в единую лекарственную форму для лечения панкреатической боли. Такой продукт не будет приводить к чрезмерному увеличению количества принимаемых пациентом единиц дозирования препаратов по сравнению с текущим использованием или значительному общему увеличению уровня потребляемого фермента, таким образом поддерживая характеристики безопасности лекарственного средства, в то же время сохраняя эффективность лечения малабсорбции. В частности, будет достаточно непокрытой оболочкой протеазы, доступной немедленно после выхода из желудка, для адекватной деградации ССК-высвобождающего пептида, которая, таким образом, будет эффективной для лечения двух основных симптомов хронического панкреатита; боли и малабсорбции одним лекарственным препаратом. Соответственно, лекарственная форма, содержащая покрытые энтеросолюбильной оболочкой и непокрытые оболочкой пищеварительные ферменты в одной пилюле или капсуле, будут эффективны для лечения хронического панкреатита и любого заболевания поджелудочной железы, проявляющегося болью и малабсорбцией.

Предшествующее описание изобретения представлено для задачи иллюстрации и описания. Не предполагается, что оно является исчерпывающим или ограничивает объем изобретения точной раскрытой формой. Модификации и отклонения возможны в свете вышеприведенной концепции. Описания воплощений выбраны для того, чтобы объяснить и описать принципы настоящего изобретения и его практическое применение, и не предполагается, что они ограничивают объем формулы изобретения.

Все процитированные здесь публикации и патенты или заявки на патенты включены посредством ссылки во всей своей полноте в той же самой степени, как если бы каждые из указанных индивидуальных публикации, патента или заявки на патент были бы специально и индивидуально включены посредством ссылки.

Источник поступления информации: Роспатент

Всего документов: 4

Похожие РИД в системе