Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и может быть использовано при реабилитации больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) старших возрастных групп (пожилой возраст - 60-74 года, старческий - 75-89 лет, долгожители - старше 90 лет согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (1963 г.)). Предложенный способ предназначен для практического здравоохранения, может быть легко осуществим на стационарном и поликлиническом этапах реабилитации пациентов старшей возрастной категории.

ХОБЛ - одно из самых распространенных хронических воспалительных заболеваний у пожилых людей во всем мире [1]. Актуальность медико-социального аспекта проблемы ХОБЛ в условиях демографического постарения населения ориентирует современные научные исследования на оптимизацию программ восстановительного лечения, учитывающих физиологические особенности стареющего организма [2]. Несмотря на приоритетное использование современной клинической медициной лекарственных средств, значительно возросла роль немедикаментозных методов в реабилитации бронхолегочной патологии [3]. В последнее десятилетие доказана высокая эффективность применения озонотерапии в пульмонологии [4]. Вместе с тем, применение медицинского озона в гериатрической пульмонологии ограничено [5]. Озонотерапия опосредует свое действие через развитие свободнорадикальных процессов, что может сопровождаться окислительной модификацией биологических молекул, в частности липидов и ДНК [6, 7]. В качестве маркеров, позволяющих контролировать уровень окислительного повреждения липидов и геномного аппарата клетки (ДНК), используется уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и свободнорадикальной модификации ДНК (8-OHdG) [8, 9]. Улучшение качества жизни пожилых больных ХОБЛ, предотвращение обострения и прогрессирования патологического процесса посредством научно обоснованной системы реабилитации с применением озонотерапии представляет несомненную значимость для практического здравоохранения.

Известен способ лечения больных с полиорганной патологией озонотерапией путем внутривенного введения 200,0 мл озонированного физиологического раствора в фазе ремиссии со скоростью 10-15 мл/мин в течение 15-20 мин, при этом пациентам зрелого возраста проводят озонотерапию ежедневно, курсом 6 сеансов, с концентрацией озона в газе 1,5 мг/л, а пациентам пожилого и старческого возраста - через день, курсом 10 сеансов, с концентрацией озона в газе 1 мг/л (Патент РФ №2502513).

Недостатками известного способа являются следующие:

- длительность курса из 10 процедур, что снижает приверженность к лечению (комплаентность) лиц старших возрастных групп за счет увеличения нагрузочности курса и его стоимости;

- концентрация озона, не охватывающая терапевтически полезный диапазон ниже 1 мг/л;

- высокая скорость внутривенного введения ОФР (10-15 мл/мин) при небольшой длительности процедуры (15-20 минут) выходит за рамки общепринятых для введения лекарственных препаратов капельным путем временных интервалов (в пределах 30 минут) и скорости внутривенного введения ОФР (8-10 мл/мин). Скорость и длительность внутривенного введения ОФР в известном способе не учитывает особенности функционирования основных физиологических систем стареющего организма, в частности системы липопероксидации и уровня адаптационного потенциала, обуславливающих первичный активационный ответ на стрессирующее воздействие, что может сопровождаться развитием неблагоприятных реакций организма пожилого пациента на проведение курса озонотерапии;

- способ не адаптирован к лечению больных ХОБЛ старших возрастных групп.

Это обусловлено тем, что в известном способе отсутствуют результаты обоснования способа реабилитации больных ХОБЛ старших возрастных групп низкодозной озонотерапией с фиксированной длительностью курса при снижении скорости внутривенного введения ОФР и увеличении длительности процедур первой половины курса лечения.

Недостаток известного способа, который исправляется изобретением, заключается в снижении длительности курса лечения, его стоимости, что повышает приверженность пожилых пациентов к лечению; уменьшении используемой концентрации озона в течение курса озонотерапии, снижении скорости введения ОФР и увеличении длительности процедур первой половины курса лечения с целью мягкой активации защитных систем организма посредством низкодозных, кратковременных окислительных повреждений адаптивного характера, соответствующих компенсаторным возможностям стареющего организма.

Наиболее близким по совокупности существенных признаков является способ лечения хронического бронхита у пациентов с сопутствующим вторичным иммунодефицитом, включающий комплексное применение озонотерапии и АУФОК терапии, при котором в стадии ремиссии пациенту проводят озонотерапию, путем внутривенного введения ОФР в количестве 6 процедур с интервалом в 1 день при концентрации озона в озоно-кислородной газовой смеси 600 мкг/л, а через неделю после озонотерапии пациенту проводят АУФОК терапию в количестве 2 процедур с интервалом в 7 дней, при этом на первой процедуре объем облучаемой крови составляет 0,8 мл/кг массы больного, на второй процедуре - 1 мл/кг (Патент РФ №2496527).

Недостатками способа являются:

- длительность курса лечения (25 дней), что снижает приверженность к лечению лиц старших возрастных групп за счет увеличения нагрузочности курса и его стоимости;

- недостаточная эффективность 6 процедур озонотерапии, исправляемая включением в курс лечения АУФОК терапии;

- наличие ряда противопоказаний к применению АУФОК терапии, в том числе возрастных (старше 80 лет), что ограничивает ее применение в старших группах больных;

- высокие, для лиц пожилого и старческого возраста, дозы АУФОК и нагрузочность процедуры для данной категории больных, обусловленная возрастзависимым угнетением иммунометаболических реакций. Включение АУФОК терапии в курс лечения увеличивает его длительность на 14 дней, что сопряжено с определенными трудностями для врача и пожилого пациента;

- методика АУФОК терапии технически сложна в исполнении (состоит из эксфузии, ультрафиолетового облучения крови и аутогемотрансфузии); существует необходимость стерилизации основного элемента в аппарате для АУФОК терапии - кварцевой кюветы, что повышает риск инфицирования пациента; присутствует необходимость использования антикоагулянтов (гепарина и цитрата натрия) [10].

Известные способы не учитывают возможности развития генотоксического эффекта при применении озонотерапии и степень его выраженности в зависимости от применяемой концентрации медицинского озона и длительности курсового лечения.

Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является разработка эффективного и безопасного, за счет снижения спектра противопоказаний, способа реабилитации больных ХОБЛ старших возрастных групп, позволяющего, при этом, сократить сроки лечения на 10 дней.

Для решения поставленной задачи, согласно заявляемому способу реабилитации больных с хронической обструктивной болезнью легких старших возрастных групп в стадии ремиссии, включающему озонотерапию, путем внутривенного введения 200,0 мл озонированного физиологического раствора с концентрацией озона в озоно-кислородной газовой смеси 600 мкг/л, через день, согласно изобретению больным проводят 8 процедур озонотерапии на фоне постоянного барботажа физиологического раствора озоно-кислородной газовой смесью, при этом первые четыре процедуры выполняют со скоростью введения раствора 5-7 мл/мин и длительностью процедуры 30-40 минут, а последующие процедуры осуществляют, увеличивая скорость введения раствора до 8-10 мл/мин при сокращении длительности процедуры до 20-25 минут.

Техническим результатом является повышение безопасности и эффективности восстановительного лечения больных ХОБЛ старших возрастных групп, сокращение сроков клинико-метаболической реабилитации, повышение качества жизни больных.

Заявляемый в качестве изобретения способ обеспечивает эффективное и безопасное восстановительное лечение пациентов данной возрастной категории вследствие подобранного на основе минимальной выраженности окислительного и генотоксического повреждения, низкодозного режима воздействия с фиксированной длительностью курса при снижении скорости внутривенного введения ОФР и увеличении длительности процедур первой половины курса лечения. Заявляемый способ прост в техническом исполнении, требует минимального количества используемых средств (медицинский озонатор, стерильный 0,9% раствор хлористого натрия, одноразовые системы для внутривенных вливаний).

Постоянство заданной концентрации озона может поддерживаться проведением озонотерапии на фоне постоянного барботажа, что позволит предотвратить быстрый распад озона в приготовленном ОФР, существенно не сокращая скорость его внутривенного введения у больных старшего возраста и снижая риск возникновения неблагоприятных реакций.

В результате проведенного заявителями поиска по патентным, научно-техническим источникам информации, не выявлено способа реабилитации больных ХОБЛ старших возрастных групп низкодозной озонотерапией с фиксированной длительностью курса при снижении скорости внутривенного введения ОФР и увеличении длительности процедур первой половины курса лечения.

На основании полученных сведений, заявленное техническое решение, по мнению заявителя, соответствует критерию изобретения «новизна», поскольку совокупность его существенных признаков не известна из уровня техники.

Заявленное техническое решение, по мнению заявителя, соответствует критерию изобретения «изобретательский уровень», поскольку в результате проведенных исследований в отношении уровня техники не выявлены решения, имеющие признаки, совпадающие с его отличительными признаками.

Заявленное техническое решение соответствует критерию изобретения «промышленная применимость», поскольку оно может быть использовано в здравоохранении по указанному назначению.

Заявляемый способ разработан и проверен экспериментально в клинике Владивостокского филиала ФГБУ «НЦ ФПД» СО РАМН - НИИ МКВЛ.

Способ осуществляют следующим образом.

В стадии ремиссии ХОБЛ пациентам старших возрастных групп проводят внутривенное введение озонированного физиологического раствора. Курс озонотерапии состоит из 8 процедур внутривенного введения 200,0 мл озонированного физиологического раствора с интервалом в 1 день при концентрации озона в озоно-кислородной газовой смеси 600 мкг/л со скоростью внутривенного введения ОФР 5-7 мл/мин и длительностью процедуры 30-40 минут в течение первых 4 процедур, с последующим увеличением скорости внутривенного введения ОФР до 8-10 мл/мин и уменьшением длительности процедуры до 20-25 минут.

Для получения озонированного физиологического раствора используются медицинские генераторы озона, разрешенные к применению МЗ РФ: УОТА-60-01 «Медозон» (сертификат соответствия № РОСС RU. МЕ34. В01135, «Медозон», г. Москва, Россия). Озонирование осуществляется барботажем 200,0 мл стерильного 0,9% раствора хлорида натрия озоно-кислородной смесью с концентрацией в ней озона 600 мкг/л. Скорость подачи медицинского кислорода из газового баллона в озонатор - 1 л/мин, время насыщения озоном физиологического раствора - 10 минут.

В качестве среды носителя для озона был выбран 0,9% раствор хлорида натрия, являющийся наиболее физиологичным инфузатом. Парентеральный путь введения озона был признан наиболее предпочтительным по скорости контактного пути реагирующего агента с кровью пациента.

Введение ОФР в количестве 200,0 мл является стандартным объемом, достаточным для осуществления предлагаемого способа с заявленным техническим результатом.

Заявленная в предлагаемом способе начальная скорость введения ОФР и длительность процедуры позволяют снизить вероятность развития неблагоприятных реакций организма пожилого пациента на проведение озонотерапии. Постоянство заданной концентрации поддерживается проведением озонотерапии на фоне постоянного барботажа.

Выбор концентрации медицинского озона был основан на методических рекомендациях по применению озонотерапии, результатах исследования безопасности и эффективности диапазона концентраций озона менее 1000 мкг/л в различных областях медицины [11]; результатах собственных исследований in vitro на донорской крови больных ХОБЛ старшего возраста по выбору безопасного и эффективного диапазона концентраций медицинского озона по степени выраженности генотоксического и окислительного эффектов. Стремление к использованию более низких концентраций озона при восстановительном лечении больных ХОБЛ старших возрастных групп обусловлено принципом назначения лекарственных препаратов в гериатрической фармакологии: эффекту действия сверхмалых доз, заключающемуся в исчезновении токсичности при сохраненной активности препарата в случае уменьшения концентрации раствора до определенной дозы; выявленном в собственных исследованиях возрастзависимом дисбалансе системы липопероксидации, требующей щадящего режима проведения процедур [5].

Необходимость проведения фиксированного курса из 8 процедур подтверждена динамикой процессов липопероксидации и уровня окислительного повреждения генома, оцениваемой в условиях in vivo (после каждой процедуры озонотерапии) в наших исследованиях.

Кратность введения ОФР через день переносится больными старших возрастных групп лучше, чем ежедневные внутривенные введения, что установлено в собственных исследованиях опытным путем.

Лечение с применением озонотерапии указанным способом проведено 16 больным ХОБЛ старшего возраста в стадии ремиссии (средний возраст обследованных составил 69,73±1,14 лет). Диагностическими критериями включения и исключения в исследование стали принципы международной классификации болезней (МКБ-10), критериев GOLD (Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ, 2011), одобренных ВОЗ и рекомендованных для применения в научной и лечебной работе. Степень тяжести ХОБЛ определяли на основании рекомендаций Всероссийского научного общества пульмонологов (2003) и Европейского респираторного общества (ЕРО, 1999). Группу контроля составили 15 соматически здоровых лиц, проживающих в Дальневосточном регионе и сопоставимых по возрасту с группой больных ХОБЛ, с отсутствием в анамнезе указаний на наличие обострения хронического воспалительного процесса и острых воспалительных процессов за четыре недели до момента обследования, отсутствие жалоб на момент осмотра. Полученные результаты лабораторных и иммунологических методов исследования считались контрольными величинами при условии их нахождения в пределах общепринятых нормативных показателей с учетом региональных особенностей.

У всех больных применены основные принципы лечения стабильного состояния ХОБЛ: обучение пациентов, исключение факторов риска; медикаментозная терапия для профилактики и контроля симптомов заболевания (антихолинергические препараты короткого действия «по требованию»). Больные получали курс из 8 процедур озонотерапии в виде внутривенного введения 200,0 мл озонированного физиологического раствора через день при концентрации озона в озоно-кислородной газовой смеси 600 мкг/л со скоростью внутривенного введения ОФР 5-7 мл/мин и длительностью процедуры 30-40 минут в течение первых 4 процедур, с последующим увеличением скорости внутривенного введения ОФР до 8-10 мл/мин и уменьшением длительности процедуры до 20-25 минут.

В сыворотке крови больных ХОБЛ, проходивших курс озонотерапии, определяли уровень МДА и АОА до начала лечения (фон) и после каждой процедуры озонотерапии; уровень 8-OHdG до начала лечения (фон), в середине курса (4 процедура) и по его окончании (8 процедура).

С целью подбора эффективной и безопасной концентрации озона для лечения больных ХОБЛ старшего возраста, до применения в клинической практике, проводились экспериментальные исследования в условиях in vitro на свежезаготовленной донорской крови 20 больных ХОБЛ старшего возраста (средний возраст 66,70±1,30 лет). Забор крови в количестве 10 мл из локтевой вены производился натощак в гепаринизированную пробирку. Каждая проба делилась на 4 равные части, первая из них являлась контролем, к трем другим приливали по 0,2 мл ОФР с насыщающей концентрацией озона 600 мкг/л (низкая концентрация); 2000 мкг/л (средняя концентрация) и 3000 мкг/л (высокая концентрация). Приливание ОФР к пробам крови проводилось сразу после озонирования, которое осуществлялось барботажем 10 мл стерильного 0,9% раствора хлористого натрия озоно-кислородной смесью с заданной концентрацией. Медицинский кислород подавался в озонатор из газового баллона со скоростью 1 л/мин. Соотношение 5 мл крови - 0,2 мл ОФР определялось по аналогии с предполагаемыми условиями использования озона в клинической практике (5 л - средний объем циркулирующей крови у человека, 0,2 л - объем флакона для внутривенных инфузий). Во всех образцах крови изучалась динамика содержания продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), уровня общей антиокислительной активности (АОА) и окислительного повреждения генома (8-OHdG). Исследование проводилось до (фон) и через 60 минут после добавления ОФР.

В интактных пробах крови пациентов ХОБЛ отмечалось состояние нормооксидации при угнетении общей АОА на 26,20% (р<0,05). Коэффициент пероксидации МДА/АОА на 46,63% (р<0,01) превышал контрольный уровень. Применение низкой концентрации медицинского озона сопровождалось снижением коэффициента пероксидации относительно фона на 26,50%) (р<0,05) и его нормализацией. Использование средней концентрации привело к повышению МДА/АОА относительно фона на 10,95% (р<0,05) и контроля - на 62,69% (р<0,001). Применение высокой концентрации медицинского озона привело к снижению МДА/АОА относительно фона на 20,14% (р<0,05) и повышению относительно контроля на 17,09% (р<0,05). Показатель 8-OHdG исходно превышал контроль на 82,44% (р<0,001). Независимо от используемой концентрации, уровень окислительного маркера ДНК превышал фоновые (р<0,001) и контрольные значения (р<0,001). Степень повышения прямо зависела от используемой концентрации (табл. 1).

Таким образом, применение низкой концентрации медицинского озона (600 мкг/л) нивелировало дисбаланс в системе пероксидации и сопровождалось минимальным подъемом уровня 8-OHdG относительно контрольных и фоновых значений.

До начала лечения у больных ХОБЛ старшего возраста отмечалось состояние нормооксидации при угнетении АОС (вариант превалирования оксидантной системы), что подтверждалось ростом МДА/АОА на 53,88% (р<0,001). Применение озонотерапии сопровождалось развитием выраженной ответной реакции системы пероксидации в середине курса лечения (повышение МДА/АОА на 66,32% (р<0,001) после 4 процедуры) при последующей нормализации коэффициента пероксидации к концу лечения. Уровень 8-OHdG у больных ХОБЛ до начала лечения превышал показатель здоровых лиц на 81,44% (р<0,001). Несмотря на рост уровня 8-OHdG на 38,82% (р<0,01) относительно фоновых значений в начале лечения, к концу курса озонотерапии наблюдались снижение исходного уровня окислительного повреждения ДНК на 41,64% (р<0,001) и его нормализация (табл. 2).

Таким образом, низкодозная озонотерапия с фиксированной длительностью курса при снижении скорости внутривенного введения ОФР и увеличении длительности процедур первой половины курса лечения позволяет нивелировать дисбаланс в системе пероксидации и выраженность окислительного повреждения ДНК. Умеренный генотоксический и окислительный стресс в результате действия низкодозной озонотерапии стимулирует компенсаторные механизмы организма через активацию системы антиоксидантной защиты и системы репарации ДНК.

Улучшение субъективного восприятия больным его физического, психоэмоционального и социального функционирования является одной из главных целей лечения. Изучение качества жизни больных ХОБЛ - как критерия оценки состояния пациента и определения эффективности проводимой терапии, проводилось до и после восстановительного лечения с использованием озонотерапии при помощи общего (Краткий медицинский вопросник (MOS SF-36)) и специализированного вопросников (Респираторный вопросник госпиталя Святого Георгия (SGRQ)).

До лечения средний балл параметров шкал вопросника MOS SF-36 соответствовал уровню качества жизни ниже среднего (56,46±3,88). После лечения средний балл повысился до уровня выше среднего (65,81±2,94, р<0,05 относительно исходного уровня). Применение медицинского озона привело к улучшению показателей, характеризующих физический (ФА, ОЗ) и психосоциальный статус больных ХОБЛ (ПЗ, РЭ, СА, ЖС) (табл. 3).

Установлена позитивная динамика специфических показателей качества жизни по шкале "Симптомы" вопросника SGRQ, что говорит о значительном влиянии озонотерапии на степень выраженности основных симптомов ХОБЛ. К концу лечения отмечено значимое снижение показателя шкалы "Активность", "Влияние". Уменьшение степени влияния заболевания на общее состояние здоровья больных подтверждалось снижением "Суммарного балла" (табл. 4).

В целом, применение озонотерапии позволяет достичь положительного изменения большинства параметров вопросника SGRQ у больных ХОБЛ, что свидетельствует о снижении степени выраженности субъективной реакции на болезнь, по сравнению с исходным состоянием.

На основании результатов проведенных исследований можно заключить, что применение медицинского озона привело к улучшению большинства показателей общего и специализированного вопросников.

Пример 1. Больной Ш., 69 лет, страдает ХОБЛ в течение 10 лет с обострением заболевания до 2 раз в год. Больному проведена озонотерапия в количестве 8 процедур с интервалом в 1 день при концентрации озона в озоно-кислородной газовой смеси 600 мкг/л со скоростью внутривенного введения ОФР 5 мл/мин и длительностью процедуры 40 минут в течение первых 4 процедур, с последующим увеличением скорости внутривенного введения ОФР до 10 мл/мин и уменьшением длительности процедуры до 20 минут. После курса озонотерапии больной отмечает уменьшение степени влияния заболевания на общее состояние здоровья (снижение "Суммарного балла" по вопроснику SGRQ). По результатам общего вопросника MOS SF-36 установлено повышение качества жизни до уровня выше среднего. К концу курса лечения показатели биохимического анализа крови приблизились к контрольным значениям. Больной хорошо перенес курс озонотерапии, считая необходимым его ежегодное повторение.

Пример 2. Больной Т., 67 лет, в течение 15 лет страдает ХОБЛ с обострениями до 2-3 раз в год. Проведен курс озонотерапии в количестве 8 процедур с интервалом в 1 день при концентрации озона в озонокислородной газовой смеси 600 мкг/л со скоростью внутривенного введения ОФР 7 мл/мин и длительностью процедуры 30 минут в течение первых 4 процедур, с последующим увеличением скорости внутривенного введения ОФР до 10 мл/мин и уменьшением длительности процедуры до 20 минут. Неблагоприятных реакций при прохождении курса лечения установлено не было. После курса озонотерапии у больного уменьшилась степень выраженности субъективной реакции на болезнь по сравнению с исходным состоянием по данным специализированного вопросника SGRQ, что результировалось в повышении качества жизни до уровня выше среднего по данным общего вопросника MOS SF-36. Показатели биохимического анализа крови соответствовали диапазону нормальных значений.

Изобретение позволяет добиться клинико-метаболической реабилитации больных ХОБЛ старших возрастных групп без использования медикаментозной терапии, повысить безопасность лечения и качество жизни пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Хроническая обструктивная болезнь легких./Под ред. А.Г. Чучалина. М.: «Атмосфера», 2008. 568 с.

2. Albertson Т. The Pharmacological Approach to the Elderly COPD Patient. Drugs Aging, 2013. 30(7). P. 479-502.

3. Малявин А.Г., Епифанов B.A., Глазкова И.И. Реабилитация при заболеваниях органов дыхания. М.: Изд-во «ГЭОТАР-Медиа», 2010. 352 с.

4. Масленников О.В. Конторщикова К.Н., Грибкова И.А. Руководство по озонотерапии. Н.-Новгород: «Вектор-тиС», 2008. 326 с.

5. Иванов Е.М., Кытикова О.Ю., Новгородцев А.Д. Озонотерапия в гериатрии. Владивосток, 2006. 256 с.

6. Bocci V. A new medical drug, 2nd ed. Italy, 2011. XXI. 315 p.

7. Diaz-Llera S. Is Therapeutic Ozone Genotoxic? Revista Española de Ozonoterapia, 2011. 2. 1. 21 p.

8. Зайцева H.B., Землянова M.A., Алексеев В.Б., Щербина С.Г. Цитогенетические маркеры и гигиенические критерии оценки хромосомных нарушений у населения и работников в условиях воздействия химических факторов с мутагенной активностью (на примере металлов, ароматических углеводородов, формальдегида). Пермь, 2013. 222 с.

9. Алехина С.П., Щербатюк Т.Г. Озонотерапия: Клинические и экспериментальные аспекты. Н.-Новгород: «Литера», 2003. 240 с.

10. Иванов Е.М. Квантовая гемотерапия в пульмонологии. Владивосток, 2002. 208 с.

11. Медицинский озон в лечении акушерско-гинекологической патологии: Пособие для врачей. Н.-Новгород, 2001. 16 с.