Результат интеллектуальной деятельности: МЯГКАЯ КАПСУЛА С КИШЕЧНОРАСТВОРИМОЙ ОБОЛОЧКОЙ И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию капсулы с кишечнорастворимой оболочкой, изготовленной из агар-агара с добавлением или без водорастворимых биологически активных веществ, и заполненной масляными растворами жирорастворимых витаминов и/или масляными экстрактами из растительного сырья, и/или жирными маслами, и/или масляными экстрактами из животного сырья, и/или гидрофобными веществами, и/или их смесями. В состав оболочки капсулы включают вспомогательные водорастворимые компоненты для обеспечения требуемых структурно-механических и биофармацевтических свойств капсульной оболочки - вязкости, текучести, прочности, стабильности при перепадах влажности, распадаемости в кишечнике.

Мягкие капсулы остаются единственной лекарственной формой, способной сохранять и доставлять липофильные или гидрофобные биологически активные вещества в легкодоступной для организма форме - растворе (2, 3).

Основными факторами, ограничивающими применение желатиновых капсул, являются: подверженность желатина микробной контаминации, капсулы могут разрушаться или изменять свою форму под действием прямых солнечных лучей, при температуре более 40°C или при влажности более 75% (4, 5), а также ограничения по применению желатина в связи заболеваемостью губчатой энцефалопатией крупного рогатого скота и ограничениями по применению вегетарианцами и людьми, употребляющими халальную и кошерную пищу (6, 7).

Кроме того, капсулы на основе желатина без дополнительной обработки не пригодны для субстанций, разрушающихся в желудке под действием кислоты (8). Недостаток мягких капсул на основе желатина заключается в том, что они не пригодны для капсулирования гигроскопичных субстанций из-за высокого содержания влаги в оболочке капсулы (5).

В последние десятилетия большой интерес ученых привлекают разработки мягких нежелатиновых капсул, позволяющих улучшить свойства капсул.

Известны технологии создания мягких капсул на основе нежелатиновых полимеров, таких как крахмал, целлюлоза, декстрин, пуллулан, геллан, маннан, поливиниловый спирт и их производные, дополнительно включающие желирующий гидроколлоид, например каррагинан, альгинат или гуаровую камедь (9-26).

При создании капсул этими методами требуются дополнительные расходы на второй желирующий агент, подбор оптимальных соотношений двух полимеров, выбора комплексообразующего агента для придания гелеобразующих свойств (катионы Ca²⁺, Na⁺, K⁺), что приводит к удорожанию технологии и повышению стоимости конечного продукта. Кроме того, эти технологии не позволяют получить кишечнорастворимые капсулы, что не подходит для капсулирования биологически активных веществ разрушающихся под действием кислой среды желудка или липофильных субстанций, основная абсорбция которых происходит в тонком кишечнике.

Для того чтобы придать капсуле свойства растворимости в кишечнике, используют такие методы, как:

- нанесение пленочных покрытий на готовую капсулу, а также придание кишечнорастворимых свойств самому наполнителю - кишечнорастворимые пленочные покрытия наносятся непосредственно на гранулы, пеллеты или микрокапсулы, которые после покрытия фасуются в твердые желатиновые капсулы (27-33);

- получение оболочки для кишечнорастворимых капсул на основе производных целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлозы (34-38).

Нанесение кишечнорастворимых покрытий на капсулы сильно усложняют технологию, так как требуется отдельный производственный участок по нанесению покрытий, а также участок капсулирования, что экономически не выгодно. Кроме того, данная технология не подходит для липофильных субстанций. Недостатком технологии гидроксипропилметилцеллюлозных капсул является то, что она заключается в получении твердых капсул и не подходит для включения жирорастворимых действующих веществ без специального дополнительного дорогостоящего оборудования.

Существует способ получения оболочки для кишечнорастворимых капсул на основе альгината (39-42). Недостаток этих капсул заключается в том, что они, из-за специфики полисахаридного полимера, имеют непрочную мягкую оболочку и легко разрушаются от механического воздействия. Создание такой оболочки не позволяет выпускать лекарственные препараты по технологии для мягких желатиновых капсул, что приводит к созданию новой производственной линии и экономическим потерям.

Наиболее подходящим загустителем и гелеобразователем, который образует эластичные обратимые гели и обладает наиболее подходящими свойствами для капсулирования, является полисахарид - агар-агар.

По физико-химическим свойствам он схож с полимером белкового происхождения - желатином и поэтому может использоваться как альтернативный материал для создания оболочки капсул.

Известно изобретение по созданию мягких капсул, имеющих оболочку на основе гидрофильных полимеров, в том числе и агара (43-45).

Недостатком этих капсул является то, что их оболочка без увеличения ее плотности легко разрушается от механических воздействий и тем самым возникают трудности при производстве капсул, так как процесс отмывки от технологического масла затруднителен и сопровождается большими потерями, что экономически не целесообразно. Также возникают трудности при их упаковке, транспортировании и хранении. Оболочка полученных капсул на основе агар-агар содержащего материала плохо растворима в воде даже при высокой температуре, поэтому капсулы рекомендуется принимать сублингвально. Кроме этого в упомянутом способе не указаны параметры технологического процесса получения мягких капсул на основе агара и в связи с этим невозможно оценить преимущества технологии агаровых капсул.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является мягкая агаровая капсула, в которой водорастворимые БАВ включены в материал оболочки, а жирорастворимые вещества включены в ядро с образованием гомогенной фазы в каждом из структурных элементов капсулы, причем сочетание жирорастворимых и водорастворимых БАВ, в частности витаминов, обеспечивает синергистический эффект препарата в целом. Время распадаемости капсул согласно требованиям Фармакопеи СССР XI изд. в воде составляет не более 20 мин (46).

Недостатком является то, что оболочка капсул изготавливается из полимерного вещества агар-агара и пластификатора, без включения дополнительных вспомогательных веществ, позволяющих приблизить технологические и биофармацевтические свойства агаровых капсул к свойствам мягких желатиновых капсул и обеспечить их растворимость в кишечнике.

При производстве данных капсул не обеспечиваются структурно-механические и технологические параметры, характерные для капсул на основе желатина. Это приводит к тому, что необходимо изменять технологический процесс на производстве, что экономически не выгодно. Кроме того, производство капсул на основе агар-агара сопровождается потерями, превосходящими потери мягких желатиновых капсул.

Задачей настоящего изобретения является создание мягких капсул, имеющих набухающую агаровую оболочку, так чтобы по структурно-механическим параметрам она не уступала желатиновой оболочке, имела минимальное количество вспомогательных веществ и обеспечивала возможность растворения в кишечнике.

Поставленная задача решена тем, что известная мягкая капсула состоит из оболочки из агара и пластификатора, содержащей, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, и раствора, по меньшей мере, одного биологически активного вещества в масле (46), согласно изобретению для кишечнорастворимой оболочки вспомогательные вещества предварительно смешивают с водой, добавляют при необходимости водорастворимые биологически активные вещества и 1-10% загустителя; капсулы получают на капсуляторе, предназначенном для мягких желатиновых капсул, с одновременным наполнением их масляными растворами БАВ, и/или растворами жирорастворимых витаминов, и/или масляными экстрактами из растительного и/или животного сырья, и/или растительными, рыбьими жирными маслами, и/или их смесями при температуре 70-99°C, скорость капсулирования 1-20 капсул в секунду, температура охлаждающей жидкости 3-15°C, выдерживают в растворе одноатомного спирта в течение 0,1-10 минут и сушат.

Опытным путем нами установлено, что в качестве полимера предпочтительно использовать полисахарид агар-агар в количестве 1-10%, в качестве вспомогательных веществ, обеспечивающих оптимальные структурно-механические и биофармацевтические свойства оболочка капсулы, содержит 0,1-5 масс. % цитрата натрия и 0,01-2 масс. % лимонной кислоты, а также 1-10 масс. % глицерина и/или 0,1-1 масс. % сорбитола.

Кроме того, для увеличения прочности смесь может содержать соль хлорид натрия, предпочтительно в концентрации 1-3%.

Смесь оставляют для набухания при 15-40°C на 0,1-10 ч, предпочтительно на 0,5-2 ч, более предпочтительно примерно на 1 ч, после чего растворяют полученную смесь при температуре 80-99°C, предпочтительно при температуре 90-98°C, до тех пор, пока смесь не станет гомогенной и прозрачной.

Для придания фармакологических свойств возможно добавление в состав оболочки водорастворимых биологически активных веществ. Для этого в процессе приготовления раствора для капсулирования, до добавления агар-агара, в воде растворяют, предпочтительно при температуре 40-60°C, микроэлементы, водорастворимые растительные экстракты в количестве 0,01-1,5%. Растворение ведут пока смесь не станет гомогенной.

В качестве жирорастворимых БАВ ядро капсулы может содержать масляные растворы жирорастворимых витаминов, такие как витамины А 0,01-20 мас. %, и/или витамин Е 0,1-50 мас. %, и/или витамин D 0,01-20 мас. %, и/или витамин K1 0,01-0,1 мас. %, и/или витамин F (полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 и омега-6) 0,1-100 мас. %, и/или каротиноиды (провитамин А или ликопин или астаксантин или лютеин или зеаксантин или их смеси) 0,01-20 мас. %, и/или коэнзим Q10 0,5-20 мас. %, и/или рыбий жир 0,1-100 мас. %, и/или селеноксантен (селексен) 0,01-0,08 мас. %, и/или нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен или кетопрофен или другие) 5-70 мас. %, и/или смесь поли(диметилсилоксана) и кремния диоксида 4-70 мас. %, и/или жирные масла 0,1-100 мас. %, и/или липидные экстракты из растительного и/или животного сырья 0,1-99,9 мас. %, и/или их смеси и пр.

Экспериментальные исследования, проведенные авторами, позволили установить, что капсулы рационально получать на капсуляторной установке экструзионным способом или методом штамповки, где они формуются и наполняются при температуре 70-99°C, предпочтительно при 80-90°C, наиболее предпочтительно при 85°C. Скорость капсулирования 1-20 капсул в секунду, предпочтительно 3-6 капсул в секунду. Температура охлаждающей жидкости 3-15°C.

При производстве капсул нами обнаружено, что раствор для капсулирования и оболочка на основе полимера агар-агара с модифицирующими добавками по реологическим и структурно-механическим свойствам не отличается от оболочки мягких желатиновых капсул. Это позволяет выпускать агаровые капсулы на капсуляторном оборудовании без изменения технологического процесса.

Кроме того, было установлено, что для увеличения прочности оболочки капсул и сокращения потерь на стадии достаточно выдерживать капсулы в растворе одноатомного спирта, предпочтительно в 95% этиловом спирте, в течение 0,1-10 минут. Данный технологический прием позволил увеличить прочность оболочки, не используя предварительное выдерживание в водном растворе многоатомного спирта.

Были получены капсулы сферической или продолговатой формы, имеющие гладкую поверхность, без повреждений и видимых воздушных и механических включений, заполненные маслянистой жидкостью. Время распадаемости капсул отвечало требованиям ГФ XI, вып.2, с. 144 и ЕР 7.0, р. 708 для кишечнорастворимых капсул и составляло в растворе фосфатного буфера не более 5 мин при 37°C.

По сравнению с технологией мягких агаровых капсул (RU 2405542) предлагаемый способ получения агаровых капсул позволяет: сократить выдержку в растворе многоатомного спирта, улучшить структурно-механические свойства капсул, сократить технологические потери.

Полученные результаты позволяют рекомендовать мягкие капсулы на основе агар-агара для капсулирования липофильных субстанций, защиты субстанций от кислой среды желудка и обеспечения высвобождения действующих веществ в наиболее предпочтительной для липофильных веществ среде - кишечнике.

Экспериментально было установлено, что оболочка мягких агаровых капсул в 3-4 раза тоньше оболочки мягких желатиновых капсул.

Для улучшения внешнего вида, вкуса и повышения стабильности капсула может дополнительно содержать во внешней оболочке и/или в ядре антиоксиданты, консерванты, ароматизаторы, подсластители, красители.

Кроме этого в данном изобретении указаны параметры технологического процесса получения мягких кишечнорастворимых капсул на основе агар-агара и в связи с этим, можно оценить преимущества данной технологии.

Примеры выполнения оболочки капсул:

Пример 1

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 2

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 3

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 4

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 5

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 6

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 7

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 8

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 9

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 10

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 11

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 12

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 13

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 14

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 15

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 16

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 17

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 18

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 19

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 20

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 21

Для изготовления оболочки использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %:

Пример 22

Для приготовления оболочки капсул использовали составы аналогично примерам 1-21, но оболочка капсул дополнительно содержит цинка лактат или цинк сульфат в количестве 0,05-1,5%.

Пример 23

Для приготовления оболочки капсул использовали составы аналогично примерам 1-21, но оболочка капсул дополнительно содержит растительные экстракты: экстракт солодки 0,01%; экстракт родиолы розовой 0,1%.

Пример 24

В качестве жирорастворимых БАВ ядро капсулы может содержать масляные растворы жирорастворимых витаминов, такие как витамины А 0,01-20 мас. %, или витамин Е 0,1-50 мас. %, или витамин D 0,01-20 мас. %, или витамин K1 0,01-0,1 мас. %, или витамин F (полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 и омега-6) 0,1-100 мас. %, или каротиноиды (провитамин А или ликопин или астаксантин или лютеин или зеаксантин или их смеси) 0,01-20 мас. %, или коэнзим Q10 0,5-20 мас. %, или рыбий жир 0,1-100 мас. %, или селеноксантен (селексен) 0,01-0,08 мас. %, или нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен или кетопрофен) 5-70 мас. %, или смесь поли(диметилсилоксана) и кремния диоксида 4-70 мас. %, или жирные масла 0,1-100 мас. %, или липидные экстракты из растительного и/или животного сырья 0,1-99,9 мас. %, или их смеси и пр.

Пример 25

Микроскопический анализ оболочек капсул

Микроскопический анализ оболочек мягких желатиновых и мягких агаровых капсул проводили с помощью микроскопа Axio Scope А1, Carl Zeiss, увеличение 10x. Для оценки пленок использовали программу Axiovs 40 V 4.8.1.0.

Для мягких желатиновых капсул установлена толщина оболочки - 200±21 мкм. Толщина оболочки мягких агаровых капсул составила 50±4 мкм (Фиг. 1).

Пример 26

Анализ стабильность оболочки мягких капсул под действием влажности

Влияние влажности на стабильность мягких капсул на основе полимеров агар-агара и желатина изучали в течение 28 суток при относительной влажности воздуха (RH) 100% и температуре 18-25°C. Контролировали прирост массы образцов.

Скорость прироста массы в образцах мягких желатиновых и агаровых капсул отличалась (Фиг. 2.). Скорость прироста массы в образце мягких желатиновых капсул превышала скорость прироста массы мягких агаровых капсул в 1,5 раза (0,14%/час по сравнению с 0,09%/час).

Все образцы изменили внешний вид на 4 сутки (144 часа) эксперимента. На 12 сутки эксперимента образцы мягких желатиновых капсул разрушились и заросли микроорганизмами. Образцы мягких агаровых капсул к концу эксперимента на 26 сутки еще содержали неразрушившуюся оболочку.

Разрушение мягких капсул, на основе полимера агар-агара произошло на 28-30 сутки.

Таким образом, на основании изучения стабильности оболочки мягких капсул под воздействием влажности воздуха можно сделать вывод, что капсулы на основе полимера агар-агара в 2,5-3 раза стабильнее желатиновых капсул. Установили негативное влияние, которое оказывает повышенная влажность воздуха на внешний вид, разрушаемость, а также микробную контаминацию желатиновых капсул, что обуславливает необходимость защиты капсулы от атмосферного воздуха. Как правило, такие задачи решаются особыми условиями хранения препаратов в форме мягких желатиновых капсул.

Следует отметить, что влияние повышенной влажности на стабильность мягких капсул делает предпочтительным использование для дальнейших исследований полимера агар-агара.

Пример 27

Биофармацевтическая оценка показателей мягких капсул на основе полимера агар-агара

Получали капсулы, для изготовления оболочки которых использовали предварительно приготовленный раствор, содержащий, мас. %: агар-агар - 4, глицерин - 2, дистиллированная вода - до 100 (капсулы с оболочкой состава А)

Распадаемость капсул изучали в соответствии с требованиями ГФ XI, вып. 2, с. 144 и ЕР 7.0, р. 708 для мягких капсул на лабораторном идентификаторе процесса распадаемости при температуре 37°C.

Было установлено, что капсулы с оболочкой на основе агар-агара состава А распадались в воде в течение 20 мин. Капсулы по примеру 6 не распадались в течение 30 минут в воде и 0,1 м хлористоводородной кислоте.

В связи с этим распадаемость капсул по примеру 6 определяли в условиях теста распадаемости для кишечнорастворимых капсул (ЕР 7.0, р. 708). Тест проводили в течение 1 часа в 0,1 м хлористоводородной кислоте, после этого капсулы промывали водой, просматривали на наличие повреждений и продолжали тест распадаемости в растворе фосфатного буфера pH 6,8 с использованием пластмассовых дисков.

Время распадаемости капсул по примеру 6 составляло в растворе фосфатного буфера не более 5 мин при 37°C, что соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2, с. 144 и ЕР 7.0, р. 708 для кишечнорастворимых капсул.

В соответствии с ЕР 7.0 этот тест является достаточным для биофармацевтической оценки кишечнорастворимых капсул, содержащих в качестве наполнителя липофильные растворы действующих веществ. Аналогичные результаты были получены для капсул, приготовленных по примерам 1-5 и 7-24. Полученные результаты позволяют рекомендовать мягкие капсулы на основе агар-агара для капсулирования липофильных субстанций, защиты субстанций от кислой среды желудка и обеспечения высвобождения действующих веществ в наиболее предпочтительной для липофильных веществ среде - кишечнике.

Созданные оболочки мягких капсул на основе полимера агар-агара с добавлением вспомогательных водорастворимых компонентов для обеспечения требуемых структурно-механических свойств капсульной оболочки - вязкости, текучести, прочности, распадаемости в кишечнике имеют набухающую биодеградирумую оболочку и содержат как жирорастворимые, так и водорастворимые биологически активные вещества, могут быть легко получены и использованы в медицине, в функциональном питании, в косметике. Кроме того, применение капсул на основе агар-агара позволит обогатить рацион пищевыми волокнами.

Литература

1. Георгиевский, В.П. Технология и стандартизация лекарств / под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. - Т 2. - Харьков: ООО "Риггер", 2000. - 784 с.

2. European pharmacopoeia. 7th edition, valid from 1 January 2011 // European Pharmacopoeia Commission, Council of Europe. - Strasbourg: EDQM, 2011.

3. Liu R. Water-Insoluble Drug Formulation / edited by Rong Liu. - Second Edition. - CRC Press, 2008. - 688 p.

4. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств. / Под редакцией И.М. Перцева, И. А. Зупанца. - Том 1 и 2. - X.: УкрФА, 1999. - 464 с.

5. Mahato R.I. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery, 2^nd edition / R.I. Mahato, A.S. Narang. - NY: CRS Press/ Taylor and Francis Group, 2012. - 472 p.

6. Johnson C.J., McKenzie D., Pedersen J.A., Aiken J.M. Meat and bone meal and mineral feed additives may increase the risk of oral prion disease transmission // J Toxicol Environ Health A. 2011. 74(2-4). 161-166.

7. Gomez-Guillen M.C., Perez-Mateos M., Gomez-Estaca J. et al. Fish gelatin: A renewable material for developing active biodegradable films // Trends Food Sci Technology. 2009. 20 (1). 3-16.

8. Walsh G. Biopharmaceuticals: Biochemistry and Biotechnology / G. Walsh. - Great Britain: Wiley, 2003. - 570 p.

9. Патент US 6582727.

10. Патент RU 2428971.

11. Заявка RU 2005135134.

12. Заявка RU 2010145522.

13. Патент US 5342626.

14. Патент US 6949256.

15. Патент US 7267718.

16. Патент WO 0010538.

17. Патент US 6340473.

18. Патент WO 03009832.

19. Патент WO 0982715.

20. Патент ЕР 1447082

21. Патент FR 2783832.

22. Патент EP 2057986.

23. Патент US 4851394.

24. Патент WO 2012018329.

25. Патент WO 2004091527.

26. Патент WO 2004091532.

27. Патент RU 2453307.

28. Патент RU 2404750.

29. Патент RU 2471480.

30. Заявка RU 2011134902.

31. Патент RU 2375048.

32. Патент RU 2408364.

33. Патент WO 03084516.

34. Патент WO 2013164122.

35. Патент WO 2012056321.

36. Патент WO 2012053703.

37. Патент JP 5253235.

38. Патент EP 0919228.

39. Патент RU 2287983

40. Патент CN 1985009

41. Патент JP 1178236

42. Патент WO 2010029433.

43. Заявка RU 2011109018.

44. Патент ЕР 0389700.

45. Заявка RU 2007139819.

46. Патент RU 2405542.