×
20.11.2015
216.013.9330

АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный Cарил; ii) Cциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где Cарил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, Cалкила, Cалкокси и Cалкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) Cарил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где Cарил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, Cалкила, Cалкокси и трифторметила; а также где Cарил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С-арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил Cарила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из Cалкила; цианометила; Cалкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; Cалкилкарбонила; Cалкоксикарбонил(C)алкенила; циано(C)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRR, в котором R представляет собой водород или Cалкил и в котором R представляет собой водород, Cалкил, ди(Cалкил)аминосульфонил и Cалкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R представляет собой Cарил, Cалкил; или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) используются для изготовления фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении моноацилглицеринлипазы (MGL), содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и фармацевтически приемлемый разбавитель. Технический результат - соединения, предназначенные для лечения воспалительной боли. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 7 табл., 131 пр. Формула (I)
Реферат Свернуть Развернуть

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка истребует приоритет, заявленный в предварительных заявках на патент США №№ 61/171658 и 61/171649, поданных 22 апреля 2009 года, которые полностью включены в настоящий документ путем ссылки.

ИСПОЛЬЗОВАЛОСЬ ЛИ В ДАННОМ ИССЛЕДОВАНИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ФИНАНСИРОВАНИЕ

Для исследований и разработки описанного ниже изобретения не привлекалось федеральное финансирование.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Конопля посевная (cannabis sativa) в течение многих лет используется в качестве болеутоляющего. Основным активным ингредиентом конопли посевной и агонистом каннабиноидных рецепторов является Δ9-тетрагидроканнабинол (Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199-215). Было клонировано два рецептора, связанных с G-белками, - каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1 Matsuda et al., Nature, 1990, 346, 561-4) и каннабиноидный рецептор типа 2 (CB2 Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-5). Рецептор CB1 присутствует централизованно - в головном мозге (гипоталамус и центр удовольствия), а также на периферии - в печени, желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, жировой ткани и скелетных мышцах (Di Marzo et al., Curr Opin Lipidol, 2007, 18, 129-140). Рецептор CB2 находится по существу в иммунных клетках, таких как моноциты (Pacher et al., Amer J Physiol, 2008, 294, H1133-H1134), а при определенных условиях - также в головном мозге (Benito et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 277-285), скелетных мышцах (Cavuoto et al., Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105-110) и сердечной мышце (Hajrasouliha et al., Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246-252). Множество фармакологических, анатомических и электрофизиологических данных, полученных с использованием синтетических агонистов, свидетельствует о том, что усиление передачи сигналов через каннабиноидные рецепторы CB1/CB2 обеспечивает аналгезию в ходе испытаний на острую ноцицепцию и подавляет гипералгезию в моделях хронической нейропатической и воспалительной боли (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 391-334).

Эффективность синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов убедительно подтверждена документальными доказательствами. Более того, исследования с использованием антагонистов каннабиноидных рецепторов и нокаутных мышей также подтвердили важность системы эндоканнабиноидов как модулятора ноцицепции. Двумя основными эндоканнабиноидами являются анандамид (AEA) (Devane et al., Science, 1992, 258, 1946-9) и 2-арахидоноилглицерин (2-AG) (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90; Sugiura et al., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97). AEA гидролизуется гидролазой амида жирных кислот (FAAH), а 2-AG гидролизуется моноацилглицерин-липазой (MGL) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873-884). В моделях боли острого и воспалительного характера генетическое удаление FAAH вызывает повышение уровня эндогенного AEA, что ведет к аналгезии, обусловленной рецепторами CB1 (Lichtman et al., Pain, 2004, 109, 319-27). Это позволяет предположить, что естественной функцией эндоканнабиноидной системы является подавление боли (Cravatt et al., J Neurobiol, 2004, 61, 149-60). В отличие от конститутивного повышения уровней эндоканнабиноидов у нокаутных мышей с отсутствующим ферментом FAAH, применение специальных ингибиторов FAAH обеспечивает временное повышение уровней AEA, ведущее к антиноцицепции in vivo (Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76-81). Дальнейшее доказательство антиноцицептивного эффекта, обусловленного эндоканнабиноидами, демонстрируется выработкой AEA в околоводопроводном сером веществе после периферической болевой стимуляции (Walker et al., Proc Natl Cad Sci USA, 1999, 96, 12198-203) и, напротив, наступлением гипералгезии после ингибирования рецептора CB1 с помощью антисмысловой РНК в спинном мозге (Dogrul et al., Pain, 2002, 100, 203-9).

В отношении 2-AG, внутривенное введение 2-AG обеспечивает аналгезию в тестах отдергивания хвоста (Mechoulam et al., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83-90) и в тесте горячей пластинки (Lichtman et al., J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73-9). В отличие от этого было продемонстрировано, что применение одного только 2-AG не обеспечивает аналгезию в тесте горячей пластинки, но в сочетании с другими 2-моноацилглицеринами (например, 2-линолеоилглицерином и 2-пальмитоилглицерином) достигается выраженная аналгезия. Это явление получило название «эффект окружения» (Ben-Shabat et al., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31). Такие 2-моноацилглицерины «окружения» представляют собой эндогенные липиды, выделяемые совместно с 2-AG и потенцирующие сигнализацию эндоканнабиноидов, в частности, путем ингибирования разложения 2-AG, скорее всего, вследствие конкуренции за активный центр на MGL. Это говорит о том, что синтетические ингибиторы MGL должны иметь аналогичный эффект. Действительно, URB602, относительно слабый синтетический ингибитор MGL, продемонстрировал антиноцицептивный эффект на мышиной модели острого воспаления (Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787-794).

Хотя использование синтетических каннабиноидных агонистов убедительно продемонстрировало, что увеличение каннабиноидной сигнализации оказывает обезболивающее и противовоспалительное воздействие, оказалось трудно отделить положительные эффекты этих соединений от нежелательных побочных эффектов. Альтернативный подход заключается в повышении сигнализации системы эндоканнабиноидов путем повышения уровня 2-AG, наиболее часто встречающегося в центральной нервной системе (ЦНС) и желудочно-кишечном тракте эндоканнабиноида, которого можно добиться путем ингибирования MGL. Таким образом, ингибиторы MGL являются потенциально полезными для обезболивания, лечения воспалений и нарушений ЦНС (Di Marzo et al., Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361-80; Jhaveri et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 624-632; McCarberg Bill et al., Amer J Ther, 2007, 14, 475-83), а также для лечения глаукомы и болезненных состояний, возникающих вследствие повышенного внутриглазного давления (Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106-14).

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b).

Группа a) представляет собой

i) замещенный C6-10 арил;

ii) C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила, тетразолила и [1,2,3]тиадиазолила;

где C6-10 арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси, циано, C1-4алкилкарбониламино и трифторметила.

Группа b) представляет собой

i) C6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хинолинила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3-дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил;

vii) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил;

viii) 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил; или

ix) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем,

в котором C6-10 арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, тиазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

при этом указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, указанный фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями или трифторметилом;

и фенил, входящий в состав C6-10арила и гетероарила, необязательно независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкоксикарбониламино; C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех фтор- или хлор-заместителей; трифторметила; трифторметокси; трифторметилтио; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; C1-4алкиламинокарбонила; ди(C1-4алкил)аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди(C1-4алкил)аминосульфонила; C1-4алкилсульфонила; ди(C1-4алкил)аминосульфонила; морфолин-4-илсульфонила; -OCH2O-, присоединенного к соседним атомам углерода; и NRcRd; где Rc представляет собой водород или C1-6алкил, а Rd представляет собой водород, C1-6алкил, циано(C1-4)алкил, C3-8циклоалкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил, C3-8циклоалкилкарбонил, C3-8циклоалкил(C1-4)алкил, аминокарбонил, ди(C1-4алкил)аминокарбонил, C6-10арилкарбонил; ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил;

s равно 0, 1 или 2; при условии, что когда s равно 2, R1 независимо выбирается из группы, состоящей из фенила, C1-3алкила и C6-10арил(C1-3)алкила;

R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил, бензилоксиметил, гидрокси(C1-3)алкил, аминокарбонил, карбокси, трифторметил, спироконденсированный циклопропил, 3-оксо или арил(C1-3)алкил; или (когда s равно 2 и R1 представляет собой C1-3алкил) заместители C1-3алкила берутся вместе с пиперазинильным кольцом с образованием 3,8-диазабицикло[3.2.1]октаниловой или 2,5-диазабицикло[2.2.2]октаниловой кольцевой системы;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-цианофенил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенил;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b).

Группа a) представляет собой

i) замещенный C6-10 арил;

ii) C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила;

в котором C6-10 арил замещен; а гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, циано и трифторметила.

Группа b) представляет собой

i) C6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил;

vii) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил;

viii) 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил; или

ix) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем;

в котором C6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, тиазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкоксикарбониламино; C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителей, представляющих собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано) этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C1-4алкил)аминосульфонила; C1-4алкилсульфонила; -OCH2O-, присоединенного к соседним атомам углерода; и NRcRd; в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил и C1-4алкилсульфонил;

s равно 0 или 1;

R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил или арил(C1-3)алкил;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-цианофенил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенил;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b).

Группа a) представляет собой

i) замещенный C6-10 арил;

ii) C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, изоксазолила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ил и[1,2,3]тиадиазолила;

в котором C6-10 арил, замещен; гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила и трифторметила;

Группа b) представляет собой

i) C6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из триазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил; или

vii) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем;

в котором C6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителей, представляющих собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано) этиламинокарбонила; циано; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C1-4алкил)аминосульфонила; C1-4алкилсульфонила; -OCH2O-, присоединенного к соседним атомам углерода; NRcRd; в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил и C1-4алкилсульфонил;

s равно 0 или 1;

R1 представляет собой фенил или C1-3алкил;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-цианофенил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенил;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Формула (I)

где

Y и Z независимо выбраны из группы a) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы a), а другой - из группы b).

Группа a) представляет собой

i) циклопропил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

ii) трифторметил; или

iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из триенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила и изоксазолила;

в котором C6-10 арил замещен; гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила;

Группа b) представляет собой

i) C6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, хиназолинила, фуранила, тиенила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил; или

vii) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил независимо замещен одним или двумя хлор-заместителями;

в котором C6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, а указанный фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями или трифторметилом;

в котором фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителей, включающих хлор или фтор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C1-4алкил)аминосульфонила; C1-4алкилсульфонила; -OCH2O-, присоединенного к соседним атомам углерода; NRcRd; в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкоксикарбонил, и C1-4алкилсульфонил;

s равно 0 или 1;

R1 представляет собой фенил;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенил;

и его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),

Формула (I)

выбранному из группы, состоящей из:

соединения, в котором Y представляет собой фуран-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-5-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метилтиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-метил-1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-бромфуран-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилтиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-бромтиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-бромтиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бромтиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиено[3,2-b]тиофен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-метокситиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бифенил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R1 представляет собой 2-метил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R1представляет собой 2-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-дифенил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-метил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-метил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-4-метилтиен-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(тиен-2-ил)-4-метилтиен-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-метилфенил)-4-метилтиен-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенил)-4-метилтиен-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(тиен-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(тиен-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиридин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиридин-3-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиридин-4-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(пиридин-3-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиримидин-5-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(пиримидин-5-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(пиримидин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(пиримидин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(2-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(6-бромпиридин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(5-нитропиридин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-нитропиридин-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-фторфенил)пиридин-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2,4-дихлорфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3,5-дихлорфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-метоксифенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилтиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-цианофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-хлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3,5-дихлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилпиридин-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-цианофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-бромфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фенилпиридин-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(4-цианофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(4-бромфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-фтор-6-метилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(2,4-дифторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(бензо[1,3]диоксал-5-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(нафт-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-нитрофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-хинолин-5-ил-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-карбоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-цианометилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилсульфонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-метилкарбонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-формилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-гидроксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-диметиламиносульфонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4,5-дифтор-2-метоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-нитрофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-формил-4-метоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-аминокарбонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-гидроксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилсульфониламинофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трет-бутоксикарбониламинофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-изобутилоксифенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-(2-цианоэтил)аминокарбонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-(2-цианоэтенил)фенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(2-метоксикарбонилэтенил)фенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(2,4-дифторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3,4-дихлорфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-аминофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилкарбониламинофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-метилкарбониламинофенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-метансульфонилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-(3-хлор-4-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-(4-хлор-3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-(4-метилфенил)-1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-фторфенил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-фторфенил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиен-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой циклопропил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-фторфенил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой [1,2,3]тиадиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изоксазол-5-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой фуразан-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-цианотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиррол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлорфуран-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-трифторметилфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилнафт-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-6-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метилкарбониламинотиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4,5-трифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой циклопропил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-5-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-фторфенил)-5-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-7-(3-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-6-(4-трифторметилфенил)-бензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-1H-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-метил-5-(3-фторфенил)-тиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-7-(3-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметоксифенил)-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-6-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой (2-метил-4-фенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-(4-фторфенил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-7-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3,4-дифторфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлорфуран-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)-тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-трифторметилфенил)-хиназолин-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бромтиен-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-метилиндол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4-метоксифенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-5-(4-трифторметилфенил)-бензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)-5-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-трифторметил-6-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(3-трифторметилфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-7-(4-фторфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-хлор-4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-5-фторфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метилпиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2-метоксипиридин-4-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-7-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2,2-дифторциклопропил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изотиазол-5-ил, Z представляет собой 3-метил-4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-метокси-4-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(2,4-дифторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изоксазол-5-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2,3-дифенил-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-фторпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3,5-дифторфенил)-пиразол-1-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(3-фторфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-4-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-фенилхиназолин-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфенил)-бензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-фенилиндол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-3-метилиндол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-фенилиндазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой фуран-3-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(3-фторфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-5-трифторметилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-3-метил-1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-(2-фторпиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-метил-(2-(4-фторфенил)-тиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-метил-3-фенилиндол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-(4-метилфенил)-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фторфенил)-тиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-фторфенил)-тиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенилиндазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1,5-дифенилпиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-2-ил)-бензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-4-метоксифенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-5-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(3-фторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-аминокарбонилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2-хлорфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиримидин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метоксипиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-аминокарбонилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3,4-дифторфенил)-бензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4,5-дифенил-1H-имидазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-метилпиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2-цианофенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 7-(3-фторфенил)-1H-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(5-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(2-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилбензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2-фторфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1H-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(4-фторфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(5-метоксипиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(4-метилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-хлор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(пиримидин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(2-фторфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(4-фторфенил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилфуро[2,3-b]пиридин-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(тиазол-2-ил)-бензотиазол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метил-4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-фторфенил)-фуро[2,3-b]пиридин-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-метил-2-(4-метилфенил)-2H-[1,2,3]триазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2-метилпиримидин-4-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метилтиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-метил-2-(4-хлорфенил)-2H-[1,2,3]триазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-3-метилиндол-5-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-4-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(бензимидазол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дихлорфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенил)-индол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(3-фторфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой циклобутил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой изотиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-7-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-бензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(2,4-дифторфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(2-метил-2H-пиразол-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой 3-фторфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой 1H-пиррол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 6-(2-фторпиридин-3-ил)-1H-индол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-(4-метилфенил)-[1,2,3]триазол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(пиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(5-фторпиримидин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилпиразол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(4-метоксифенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-3-ил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(фуран-2-ил)-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфенил)-бензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2,2-дифторциклопропил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-бензоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой оксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фенил-5-трифторметилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-метил-4-(3-трифторметилфенил)-фенил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1,5-дифенил-1H-пиразол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой изоксазол-3-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-пиримидин-5-ил-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-метокси-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенилметил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-5-ил, Z представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-[1,2,3]триазол-4-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-фенил-1H-бензимидазол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-4-ил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-фтор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-фенилбензоксазол-6-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой [1,2,3]тиадиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(4-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенил)-индол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фтор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-бензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой оксазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенилметил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-3-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, а R1 представляет собой 2-спироконденсированный циклопропил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(2-фторфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-хлор-5-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бензимидазол-1-ил-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-2-метилбензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1,5-дифенилпиразол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бензимидазол-1-ил-фенил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенил-1H-бензимидазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-[1,2,3]триазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилпиразол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-трифторметоксифенил)-1H-бензимидазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 4-бензимидазол-1-ил-фенил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, s равно 1, а R1 представляет собой 2(R,S)-трифторметил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)-1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-индол-3-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиразол-4-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фтор-5-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4-фторфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(4-фторфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(3-фторфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-тиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-хлор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-3-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-фенилтиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(2-хлорфенил)-тиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(2,4-дихлорфенил)-тиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-(3-трифторметилфенил)-5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(3,4-дихлорфенил)-тиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(3-трифторметилфенил)-тиазол-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(4-(4-хлорфенил)-пиразол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-бромфуран-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-фтортиен-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(4-трифторметилфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-(3-трифторметилфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-фенилбензофуран-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(3-трифторметилфенил)-бензофуран-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(4-трифторметилфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-(3-трифторметилфенил)-1H-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метил-5-фенилбензотиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-индол-6-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-4-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-6-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-7-фториндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-трифторметилфенил)-5-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-трифторметилфенил)-4-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-фторфенил)-4-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(3-трифторметилфенил)-4-метилтиен-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-7-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенилиндазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-трифторметилтиен-2-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-3-хлориндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 1H-пиррол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,4,5-трифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фторфенил)-3-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметоксифенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-трифторметоксифенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3,5-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-фтор-4-хлорфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2,5-дифторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметоксифенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-циано-3-метилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметоксифенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-метокси-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-метил-5-фенилфуран-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-трифторметил-5-фенилфуран-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-бензоксазол-7-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенилбензоксазол-5-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой 1H-пиррол-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-хлорфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фенил-5-трифторметилоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(пиридин-4-ил)-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(2-фторфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-хлорфенил)-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенил-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-фторфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(4-фторфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(2-хлорфенил)-1H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3,5-дихлорфенил)-тиазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-метил-5-фенилфуран-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 5-фенил-2-трифторметилфуран-3-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой циклопентил, Z представляет собой бифенил-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фуран-2-ил-3H-бензимидазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой пиримидин-2-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-2-ил, s равно 1, а R1 представляет собой 2-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой бифенил-4-ил, Z представляет собой тиазол-4-ил, s равно 1, а R1 представляет собой 2-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-фенил-5-трифторметилоксазол-4-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой бифенил-4-ил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенил;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-фтор-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 3-метил-4-фенилфенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-4-метилтиазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой трифторметил, Z представляет собой 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(2-метилпиридин-4-ил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(1-фенилэтил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(5-(4-фторфенил)-пиразол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 4-(3-метилиндол-1-ил)-фенил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-4-хлориндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-6-метилиндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-6-хлориндол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-циано-4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-аминокарбонил-4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 1-(3-трифторметилфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметилфенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-циано-3-метилфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 2-(3-трифторметоксифенил)-индазол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-фторфенил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-хлорфуран-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-фтортиен-2-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-4-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой оксазол-5-ил, Z представляет собой 1-(4-фторфенил)-индол-5-ил, а s равно 0;

или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем изобретении также, помимо прочего, предложена фармацевтическая композиция, включающая, состоящая из и (или) по существу состоящая из фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и (или) фармацевтически приемлемого разбавителя, и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль.

В настоящей заявке также предложены технологии изготовления фармацевтической композиции, включающие, состоящие из и (или) по существу состоящие из смешивания соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя, фармацевтически приемлемого эксципиента и (или) фармацевтически приемлемого разбавителя.

В настоящем изобретении также, помимо прочего, предложены способы лечения или облегчения расстройств, регулируемых MGL, у пациентов, включая человека или других млекопитающих, у которых заболевание, синдром или состояние зависят от модуляции фермента MGL (например, боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, воспаления и нарушения ЦНС), с применением соединения формулы (I).

В настоящем изобретении также, помимо прочего, предложены способы получения рассматриваемых соединений и фармацевтических композиций, а также лекарственных препаратов, изготовленных на их основе.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В отношении замещающих групп термин «независимо» относится к ситуациям, что когда возможно наличие более одной замещающей группы, указанные заместители могут быть как одинаковыми, так и разными.

Термин «алкил», используемый самостоятельно или для обозначения заместителя, означает прямую или разветвленную углеродную цепь, включающую от 1 до 8 атомов углерода. Следовательно, указанные количества атомов углерода (например, C1-8) независимо обозначают количество атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного алкилсодержащего заместителя. В группах заместителей, содержащих несколько алкильных групп, например, (C1-6алкил)2амино, C1-6алкильные группы диалкиламино могут быть одинаковыми или могут различаться.

Термин «алкокси» обозначает -O-алкильную группу, в которой термин «алкил» соответствует приведенному выше определению.

Термины «алкенил» и «алкинил» обозначают прямые и разветвленные углеродные цепи, включающие 2 или более атомов углерода, где алкениловая цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь, а алкиниловая цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь.

Термин «циклоалкил» обозначает насыщенное или частично насыщенное, моноциклическое или полициклическое углеводородное кольцо, включающее от 3 до 14 атомов углерода. Примеры таких колец включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил.

Термин «бензоконденсированный циклоалкил» обозначает 5-8-членное моноциклическое циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Атомы углерода, образующие циклоалкильное кольцо, могут быть полностью или частично насыщенными.

Термин «гетероциклил» обозначает неароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, включающую от 3 до 10 атомов и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Определение термина «гетероциклил» также включает неароматическое циклическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, из которых 1-2 атома - атомы азота, или неароматическое циклическое кольцо, состоящее из 5-7 атомов, из которых атомы 0, 1 или 2 представляют собой атомы азота, а до 2 атомов представляют собой атомы кислорода или серы и по меньшей мере один атом должен быть атомом азота, кислорода или серы; где (необязательно) кольцо содержит от нуля до одной ненасыщенной связи и (необязательно, когда кольцо состоит из 6 или 7 атомов) оно содержит до 2 ненасыщенных связей. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Определение термина «гетероциклил» также включает две 5-членные моноциклические гетероциклоалкильные группы, соединенные мостиковой связью с образованием бициклического кольца. Такие группы не считаются полностью ароматическими и не обозначаются как гетероарильные группы. В случае если гетероциклил является бициклическим, оба кольца гетероциклила и по меньшей мере одно из колец содержит член с гетероциклическим ядром. Примеры гетероциклических групп, помимо прочего, включают пирролинил (включая 2H-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил. Если не указано иное, гетероциклил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин «бензоконденсированный гетероциклил» обозначает 5-7-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Атомы углерода, образующие гетероциклическое кольцо, могут быть полностью насыщенными или частично насыщенными. Если не указано иное, бензоконденсированное гетероциклическое кольцо присоединено к своей боковой группе на атоме углерода бензольного кольца.

Термин «арил» обозначает ненасыщенное ароматическое моноциклическое или бициклическое кольцо, включающее от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных колец включают фенил и нафталенил.

Термин «гетероарил» обозначает ароматическую моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, содержащую от 5 до 10 атомов-членов кольца и содержащую атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Определение термина «гетероарил» включает 5 или 6-членные ароматическое кольца, в которых кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом. Гетероатомы включают азот, кислород и серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит один атом азота, кислорода или серы и, кроме того, до 3 дополнительных атомов водорода. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо предпочтительно содержит от 1 до 3 атомов азота. В случае когда 6-членное кольцо имеет 3 атома азота, чаще всего 2 атома азота являются смежными. Если гетероарил является бициклическим, в каждом кольце присутствует по меньшей мере один гетероатом. Примеры гетероарильных групп включают фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил. Если не указано иное, гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Если не указано иное, термин «бензоконденсированный гетероарил» обозначает 5-6-членное моноциклическое гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом. Гетероарильное кольцо содержит атомы углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Примеры гетероарильных групп с необязательно конденсированными бензольными кольцами включают индолил, изоиндолил, индолинил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил. Если не указано иное, бензоконденсированный гетероарил присоединен к своей боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода с образованием стабильной структуры.

Термин «галоген» или «гало» обозначает фтор, хлор, бром и йод.

Термин «формил» обозначает группу -C(=O)H.

Термин «оксо» обозначает группу (=O).

Если термин «алкил» или «арил», либо любой из образованных от этих корней префиксов появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), то подразумевается, что все оговоренные выше ограничения для терминов «алкил» и «арил» переносятся и на производные названия. Указание количества атомов углерода (например, C1-C6) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень «алкил» используется в качестве префикса. Для алкильных и алкокси-заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые атомы-члены кольца, входящие в указанный диапазон. Например, C1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C2-6, C3-6, C4-6, C5-6, C2-5 и т.д.).

Как правило, в рамках используемой в описании настоящего изобретения стандартной номенклатуры первой указывается концевая часть описываемой боковой цепи, затем перечисляются следующие функциональные группы в направлении к точке присоединения заместителя. Так, например, описание заместителя C1-C6алкилкарбонила относится к группе следующей формулы:

Описанная ниже система нумерации используется для описания позиции R1 заместителей на пиперазинильном кольце формулы (I):

Термин «R» в стереоцентре означает, что стереоцентр имеет абсолютную R-конфигурацию согласно определению, принятому в отрасли. Аналогично, термин «S» означает, что стереоцентр имеет абсолютную S-конфигурацию. Используемые в настоящей заявке термины «*R» или «*S» в стереоцентре используются для обозначения того, что стереоцентр имеет абсолютную, но неизвестную конфигурацию. Используемый в настоящей заявке термин «RS» обозначает стереоцентр, существующий в форме смеси R- и S-конфигураций. Аналогичным образом, термины «*RS» или «*SR» обозначают стереоцентры, существующие в форме смеси R- и S-конфигураций и имеющие неизвестную конфигурацию относительно другого стереоцентра в молекуле.

Соединения, содержащие один стереоцентр без обозначения стереосвязи, представляют собой смесь 2 энантиомеров. Соединения, содержащие 2 стереоцентра без обозначения стереосвязи для обоих из них, представляют собой смесь 4 диастереомеров. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой 2-компонентную смесь, обладающую соответствующими стереохимическими характеристиками, как показано в структурной формуле. Соединения с двумя стереоцентрами, оба из которых обозначены «*RS» и имеют обозначения стереосвязи, представляют собой 2-компонентную смесь с соответствующими неизвестными стереохимическими характеристиками. Необозначенные стереоцентры, указанные в структурной формуле без обозначения стереосвязей, представляют собой смесь R- и S-конфигураций. Для необозначенных стереоцентров, структурная формула которых приводится с обозначениями стереосвязей, абсолютные стереохимические характеристики соответствуют изображенной формуле.

Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. При этом заместители и модели замещения, используемые в соединениях формулы (I), указанных в настоящем документе, могут выбираться средним специалистом отрасли для получения химически стабильных соединений, которые можно легко синтезировать с применением известных в отрасли технологий, а также способов, описанных в настоящей заявке.

Термин «пациент» обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин «терапевтически эффективное количество» обозначает количество активного соединения или фармацевтической субстанции, включая соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе тканей (животного или человека), необходимую исследователю, ветеринару, врачу или другому клиницисту, включая облегчение или частичное облегчение симптомов заболевания, синдрома, состояния или расстройства, требующего лечения.

Термин «композиция» обозначает препарат, включающий указанные ингредиенты в терапевтически эффективных количествах, а также любой препарат, полученный (прямо или косвенно) из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.

Термин «ингибитор MGL» призван охватить соединение, взаимодействующее с MGL с целью существенно сократить или ликвидировать его каталитическую активность, тем самым повышая концентрацию его субстрата(ов). Термин «регулируемый MGL» используется для обозначения состояния, зависящего от модуляции фермента MGL, включая состояние, зависящее от ингибирования фермента MGL, например, боль и заболевания, ведущие к возникновению такой боли, воспаления и нарушения ЦНС.

Если не указано иное, используемый в настоящей заявке термин «зависеть» или «зависящий» (в отношении заболевания, синдрома, состояния или расстройства, зависящего от ингибирования MGL) включает снижение частоты и (или) снижение тяжести одного или нескольких симптомов или проявлений указанного заболевания, синдрома, состояния или расстройства, и (или) включает профилактику развития одного или нескольких симптомов или проявлений упомянутого заболевания, синдрома, состояния или расстройства либо развития заболевания, синдрома, состояния или расстройства.

Соединения формулы (I) полезны для применения в способах лечения, облегчения и (или) профилактики заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, зависящих от ингибирования MGL. Такие способы включают, состоят из и (или) по существу состоят из назначения пациенту (включая животных, млекопитающих и человека), нуждающемуся в таком лечении, облегчении и (или) профилактике, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли. В частности, соединения формулы (I), определенной в настоящей заявке, могут найти применение для лечения, облегчения и (или) предотвращения боли, болезней, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль, воспаления и (или) расстройства центральной нервной системы. В частности, соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны при лечении, облегчении и (или) профилактике воспалительной боли, состояний повышенной чувствительности при воспалениях и (или) нейропатической боли. Такое лечение, облегчение и (или) профилактика включает назначение пациенту, требующему лечения, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

Примеры воспалительной боли включают боли, вызванные заболеванием, состоянием, синдромом, расстройством или болезненное состояние, в том числе воспалительные заболевания кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационные боли, остеоартроз, ревматоидный артрит, боли в спине, боль в пояснице, боли в суставах, боль в животе, боль в груди, схватки, заболевания опорно-двигательного аппарата, кожные заболевания, зубную боль, изжогу, ожог, солнечный ожог, укус змеи, укус ядовитой змеи, укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекцию мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит или гиперчувствительность, зуд, экзема, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, холецистит, панкреатит, постмастэктомический болевой синдром, менструальные боли, эндометриоз, боль из-за физической травмы, головную боль, синусовую головную боль, головную боль от напряжения или арахноидит.

Одним из видов воспалительной боли является воспалительная гипералгезия или гиперчувствительность. Примеры воспалительной гипералгезии включают болезни, синдромы, состояния, расстройства или болевые состояния, включая воспаление, остеоартрит, ревматоидный артрит, боли в спине, суставах, брюшной области, костно-мышечные заболевания, заболевания кожи, послеоперационную боль, головные боли, зубную боль, ожоги, солнечные ожоги, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, недержание мочи, интерстициальный цистит, инфекции мочевых путей, кашель, астму, хроническое обструктивное заболевание легких, ринит, контактный дерматит/аллергию, зуд, экзему, фарингит, энтерит, синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, недержание мочи, доброкачественную простатическую гипертрофию, кашель, астму, ринит, повышенную чувствительность носа, зуд, контактные дерматиты и (или) кожную аллергию и хроническое обструктивное заболевание легких.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения и (или) профилактики висцеральной гипералгезии с повышенной висцеральной чувствительностью, включающему, состоящему из и (или) по существу состоящему из этапа назначения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I), указанных в настоящем документе. В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения воспалительной соматической гипералгезии, при которой имеет место повышенная чувствительность к температурным, механическим и (или) химическим раздражителям, включающий назначение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I) либо его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически допустимой соли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предотвращения нейропатической боли. К примерам нейропатической боли относятся боль, вызванная заболеванием, синдромом, состоянием, расстройством, или болезненное состояние, в том числе рак, неврологические расстройства, операции спинного мозга и периферических нервов, опухоль головного мозга, черепно-мозговая травма (ЧМТ), травмы спинного мозга, синдром хронической боли, фибромиалгия, синдром хронической усталости, волчанка, саркоидоз, периферическая невропатия, двусторонняя периферическая невропатия, диабетическая нейропатия, центральная боль, невропатия, связанная с повреждением спинного мозга, инсульт, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, воспаление седалищного нерва, невралгия нижнечелюстного сустава, периферический неврит, полиневрит, боль после ампутации, фантомная боль в конечностях, переломы костей, нейропатическая боль во рту, боли Шарко, комплексный регионарный болевой синдром I и II (КРБС I/II), радикулопатия, синдром Гийена-Барре, парестетический ишиас, синдром жжения во рту, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевая невралгия, черепная невралгия, невралгия коленных суставов, языкоглоточная невралгия, мигренозная невралгия, идиопатическая невралгия, межреберная невралгия, невралгия молочных желез, невралгия Мортона, назоцилиарная невралгия, затылочная невралгия, постгерпетическая невралгия, каузалгия, красная невралгия, невралгия Сладера, невралгия крылонебного узла, надглазничная невралгия, невралгия тройничного нерва, вульводиния или невралгия Видиана.

Один вид нейропатической боли представляет собой нейропатическую холодовую аллодинию, которая характеризуется наличием связанного с нейропатией аллодинического состояния с повышенной чувствительностью к холодовым раздражителям. Примеры нейропатической холодовой аллодинии включают аллодинию вследствие заболевания, состояния, синдрома, расстройства или болевого состояния, включая невропатическую боль (невралгию), боль, возникающую после операции или травмы спинного или периферического нерва, травматические повреждения мозга (ТПМ), тригеминальную невралгию, постгерпетическую невралгию, каузалгию, периферическую невропатию, диабетическую невропатию, центральную боль, приступы, периферический неврит, полиневрит, комплексный регионарный болевой синдром I и II степени (КРБС I/II) и радикулопатию.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, облегчения и (или) профилактики нейропатической холодовой аллодинии с повышенной чувствительностью к холодовым раздражителям, включающему, состоящему из и (или) по существу состоящему из этапа назначения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или его энантиомера, диастереомера, сольвата или фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу лечения, смягчения или предотвращения расстройств ЦНС. Примеры расстройств центральной нервной системы включают беспокойства, такие как социальное беспокойство, посттравматический стресс, фобии, социофобия, особые фобии, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, острый стресс, расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой и генерализированное тревожное расстройство, а также депрессии, такие как большая депрессия, биполярное расстройство, зимняя депрессия, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз и биполярная депрессия.

Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), где:

Формула (I)

где

a) Группа a) представляет собой

i) замещенный C6-10 арил;

ii) C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила;

в котором C6-10 арил замещен; а гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, циано и трифторметила.

b) Группа a) представляет собой

i) замещенный C6-10 арил;

ii) C3-8 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя фтор заместителями;

iii) трифторметил; или

iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, изоксазолила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ил и [1,2,3]тиадиазолила;

в котором C6-10 арил, замещен; гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила и трифторметила;

c) Группа a) представляет собой

i) циклопропил, необязательно замещенный одним или двумя фтор-заместителями;

ii) трифторметил; или

iii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила и изоксазолила;

в котором C6-10 арил замещен; гетероарил необязательно замещен; один заместитель выбран из группы, состоящей из фтора, хлора, брома и трифторметила.

d) Группа b) представляет собой

i) C6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол-3-ил;

vii) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил;

viii) 1-(4-фторфенил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил; или

ix) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем;

в котором C6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, тиазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, необязательно замещенным одним или двумя хлор заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкоксикарбониламино; C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителей, представляющих собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано) этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C1-4алкил)аминосульфонила; C1-4алкилсульфонила; -OCH2O-, присоединенного к соседним атомам углерода; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил и C1-4алкилсульфонил;

e) Группа b) представляет собой

i) C6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, хиназолинила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пиразолила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил; или

vii) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя хлор-заместителями; при этом указанный пиразолил необязательно замещен одним метильным заместителем;

в котором C6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, фуранила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, необязательно замещенным одним или двумя хлор-заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителей, представляющих собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано) этиламинокарбонила; циано; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C1-4алкил)аминосульфонила; C1-4алкилсульфонила; -OCH2O-, присоединенного к соседним атомам углерода; NRcRd; в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, C1-6алкилкарбонил, C1-6алкоксикарбонил и C1-4алкилсульфонил;

f) Группа b) представляет собой

i) C6-10 арил;

ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1H-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, хиназолинила, фуранила, тиенила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила и бензимидазолила;

iii) 2,3-дигидро-1H-индолил;

iv) 2,3 дифенилиндолил;

v) дифенилимидазолил;

vi) 3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-2-ил; или

vii) дифенил-1H-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил независимо замещен одним или двумя хлор-заместителями;

в котором C6-10 арил, 2,3-дигидро-1H-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила, а также замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из

i) C6-10 арила;

ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из пиримидинила, тиенила, хинолинила, пиридинила, пиримидинила и пиразолила; или

iii) 5,6-дигидро-4H-циклопентапиразол-2-ила;

в котором указанный гетероарил и 5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-2-ил необязательно замещены одним фенильным заместителем, необязательно замещенным одним или двумя хлор-заместителями или трифторметилом;

и в котором фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителей, включающих хлор или фтор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; формила; нитро; брома; гидрокси; ди-(C1-4алкил)аминосульфонила; C1-4алкилсульфонила; -OCH2O-, присоединенного к соседним атомам углерода; NRcRd; в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкоксикарбонил, и C1-4алкилсульфонил;

g) s равно 0 или 1;

h) s равно 0;

i) R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил или арил(C1-3)алкил;

j) R1 представляет собой фенил или C1-3алкил;

k) R1 представляет собой фенил;

и любое сочетание указанных выше вариантов осуществления a)-k), при условии что предполагается, что исключены комбинации, в которых будут объединены различные варианты осуществления с одинаковыми заместителями;

и при условии, что соединение формулы (I) отлично от

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлорбензотиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 3-хлортиен-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 2-цианофенил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой 5-метилизоксазол-3-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(4-хлорфенил)оксазол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 3-фенил-1Н-пиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-2-ил, Z представляет собой 5-(2-фторпиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 1-фенил-5-трифторметилпиразол-4-ил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой пиримидин-2-ил, Z представляет собой 4-бифенил и s равно 0;

соединения, в котором Y представляет собой тиазол-4-ил, Z представляет собой 4-бифенил, s равно 1, а R1 представляет собой 3-фенил;

а также его энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Для использования в медицинских целях соли соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако для получения соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, включают кислотно-аддитивные соли, полученные, например, путем смешивания раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, виннокаменная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, в случаях когда соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, имеют кислотный фрагмент, его соответствующие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; а также соли, образованные соответствующими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Таким образом, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя следующие соли: ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, кальция эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глуцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, N-метилглюкамина аммониевые соли, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, субацетаты, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и валераты.

Типичные примеры кислот и оснований, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых солей, включают кислоты, в том числе уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфокислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфокислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глютаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфокислоту, нафталин-2-сульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-виннокаменную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфокислоту и ундециленовую кислоту; а также основания, в том числе аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I), указанных в настоящем документе. В целом подобные пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, относящихся к способам лечения или профилактики, термин «применение» («прием», «назначение») охватывает лечение или профилактику различных заболеваний, состояний, синдромов и расстройств, упоминаемых в описании соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, или соединения, не упоминаемого в настоящем описании, но преобразующегося в указанное соединение in vivo после его приема пациентом. Общепринятые процедуры отбора и приготовления соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в работе Design of Prodrugs, Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

В тех случаях, когда в определенных вариантах осуществления настоящего изобретения у соединений имеется два или более хиральных центров, они могут соответствующим образом существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси подпадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений настоящего изобретения могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве они подпадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также подпадают под действие настоящего изобретения. Специалисты в данной области понимают, что используемый в настоящей заявке термин «соединение» считается включающим сольватированные соединения формулы I.

В тех случаях, когда процессы получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи стандартных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацематов, либо отдельные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо путем разделения. Например, соединения могут быть разделены на составляющие энантиомеры с использованием стандартных способов, таких как формирование диастереометрических пар путем образования солей с оптически активными кислотами, например, (-)-ди-п-толуоил-D-виннокаменная кислота и (или) (+)-ди-п-толуоил-L-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В альтернативном варианте такие соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции (включая фармацевтическую композицию), включающей, состоящей из и (или) по существу состоящей из (+)-энантиомера соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, где упомянутая композиция по существу не содержит (-)-изомера указанного соединения. В контексте настоящего документа термин «по существу не содержит» означает содержание (-)-изомера в концентрации менее приблизительно 25%, предпочтительно - менее приблизительно 10%, более предпочтительно - менее приблизительно 5%, еще более предпочтительно - менее приблизительно 2%, а еще более предпочтительно - менее приблизительно 1% при вычислении по следующей формуле:

.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию (включая фармацевтическую композицию), включающую, состоящую из и (или) по существу состоящую из (-)-энантиомера соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, где указанная композиция практически не содержит (+)-изомера указанного соединения. В данном контексте «по существу отсутствует» означает менее 25%, предпочтительно - менее 10%, еще более предпочтительно - менее 5%, даже более предпочтительно - менее 2% и наиболее предпочтительно - менее 1% (+)-изомера, содержание которого рассчитывается по следующей формуле:

.

В ходе процессов получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться стандартные защитные группы, например, описанные в книгах Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons, 1999. Введенные защитные группы могут быть впоследствии удалены на любой удобной для этого стадии с применением известных специалистам способов.

Хотя входящие в состав вариантов осуществления настоящего изобретения соединения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) могут вводиться пациенту отдельно, как правило, они будут вводиться в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем, выбираемым с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической или ветеринарной практики. Следовательно, частные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим и ветеринарным композициям, включающим соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый эксципиент и (или) фармацевтически приемлемый разбавитель.

Например, в фармацевтических композициях в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут быть смешаны с любым подходящим связывающим веществом (связывающими веществами), скользящим веществом (скользящими веществами), суспендирующим веществом (суспендирующими веществами), веществом (веществами) для нанесения оболочки, солюбилизирующим веществом (солюбилизирующими веществами), а также комбинациями указанных веществ.

Твердые пероральные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы, содержащие соединения, входящие в состав настоящего изобретения, могут вводиться по мере необходимости по меньшей мере в одной лекарственной форме за один раз. Описываемые соединения также могут вводиться в виде составов с замедленным высвобождением активного агента.

Дополнительные лекарственные формы для перорального применения, в которых могут применяться соединения в соответствии с настоящим изобретением, включают эликсиры, растворы, сиропы и суспензии. Каждая из таких форм необязательно может содержать вкусовые добавки и красители.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут применяться в виде ингаляций (интратрахеальных или интраназальных) либо в форме суппозиториев или пессариев, а также могут наноситься местно в виде лосьонов, растворов, кремов, мазей или присыпок. Например, их можно включить в крем, включающий, состоящий из и (или) по существу состоящий из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Их также можно включать в концентрации приблизительно от 1 до 10% по массе крема, в мазь, включающую, состоящую из и (или) по существу состоящую из белого воска или белой мягкой парафиновой основы с любыми необходимыми стабилизаторами и консервантами. К альтернативным способам введения относится чрескожное введение с помощью дермального или трансдермального пластыря.

Фармацевтический состав настоящего изобретения (а также входящих в его состав соединений по отдельности) можно вводить парентерально, например, интракавернозно, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно или интратекально. В таких случаях состав также включает по меньшей мере один подходящий носитель, один эксципиент и один растворитель.

При парентеральном введении фармацевтические составляющие настоящего изобретения лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например, достаточное количество солей и моносахаридов, чтобы раствор был изотоническим с кровью.

При буккальном или сублингвальном введении фармацевтические составляющие настоящего изобретения можно вводить в виде таблеток, изготавливать которые можно обычным способом.

Кроме того, как пример, фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений формулы (I), указанных в настоящем документе, могут изготавливаться путем смешения данного соединения (соединений) с фармацевтически приемлемым носителем, фармацевтически приемлемым разбавителем и (или) фармацевтически приемлемым эксципиентом в соответствии с методиками составления композиций, принятыми в фармацевтической промышленности. Носитель, эксципиент и разбавитель могут принимать различные формы в зависимости от желаемого способа введения лекарства (например, перорального, парентерального и т.д.). Так, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, приемлемые носители и растворители включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.д. Для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители, эксципиенты и разбавители включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, лубриканты, связующие вещества, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.д. Твердые пероральные препараты также можно дополнительно покрывать такими веществами, как сахар или кишечнорастворимым покрытием, позволяющими модулировать основное место поглощения и распада. При парентеральном введении носитель, эксципиент и растворитель, как правило, включают стерильную воду; при этом для повышения растворимости и консервации состава могут добавляться и другие ингредиенты. Инъекции суспензий или растворов также можно получать с использованием водных носителей с такими добавками, как растворители и консерванты.

Терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, или фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением включает дозу в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 3000 мг или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах, в частности, от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах, или, более конкретно, от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг, или любое конкретное количество или диапазон доз в указанных пределах для активного ингредиента при режиме приема от приблизительно 1 до приблизительно 4 раз в день для среднего человека (массой 70 кг). Тем не менее, специалистам в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, будет варьироваться в зависимости от имеющихся заболеваний, синдромов, состояний и расстройств, для лечения которых используется данное соединение.

Для перорального применения фармацевтическая композиция предпочтительно предлагается в форме таблеток, содержащих приблизительно 0,01, приблизительно 10, приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250 и приблизительно 500 миллиграммов соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

Соединение формулы (I), указанное в настоящем документе, предпочтительно может применяться в однократной суточной дозировке либо общая суточная дозировка может быть разделена на два, три или четыре приема в день.

Оптимальные дозировки соединения формулы (I), указанного в настоящем документе, легко определяются специалистом и варьируются в зависимости от конкретного соединения, способа применения, концентрации препарата и стадии развития заболевания, синдрома, состояния или расстройства. Кроме того, на необходимость корректировки дозы для достижения соответствующего терапевтического уровня и желаемого терапевтического эффекта влияют факторы, связанные с конкретным пациентом, проходящим лечение, включая пол, возраст, массу тела, особенности диеты, а также время приема лекарственного препарата. Поэтому приведенные выше дозировки являются примерными для некоторого среднего случая. Несомненно, возможны индивидуальные обстоятельства, требующие применения более высоких или более низких диапазонов дозировки, которые также попадают в рамки настоящего изобретения.

Соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, могут применяться в любых из вышеописанных композиций и схем приема либо в любых композициях и схемах приема, принятых в данной области, во всех случаях, когда для лечения пациента требуется применение соединения формулы (I), указанного в настоящем документе.

В качестве ингибиторов MGL соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны в способах лечения и профилактики заболеваний, синдромов, состояний или расстройств у пациентов (включая животных, млекопитающих и человека), у которых заболевание, синдром, состояние или расстройство зависит от модуляции фермента MGL. Такие способы включают, состоят из и (или) по существу состоят из назначения пациенту (включая животных, млекопитающих и человека), нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества соединения, соли или сольвата формулы (I), указанных в настоящем документе. В частности, соединения формулы (I), указанные в настоящем документе, полезны для профилактики или лечения боли, заболеваний, синдромов, состояний или расстройств, вызывающих такую боль, либо для лечения воспалений или нарушений ЦНС.

Примеры воспалительной боли включают боль, вызванную заболеванием, состоянием, синдромом, расстройством или болезненным состоянием, в том числе воспалительными заболеваниями кишечника, висцеральную боль, мигрень, послеоперационную боль, остеоартрит, ревматоидный артрит, боль в спине, люмбаго, суставную боль, боль в животе, боль в груди, родовые схватки, мышечно-скелетные заболевания, кожные заболевания, зубную боль, нагноения, ожоги, солнечные ожоги, укусы змей, укусы ядовитых змей, укусы пауков, укусы насекомых, нейрогенный мочевой пузырь, интерстициальный цистит, инфекции мочевыводящих путей, ринит, контактный дерматит (повышенную чувствительность), зуд, экзему, фарингит, мукозит, энтерит, синдром раздраженного кишечника, холецистит, панкреатит, постмастэктомический болевой синдром, менструальную боль, эндометриозную боль, боль, вызванную физическими травмами, головную боль, синусовую головную боль, тензионную головную боль или арахноидит.

Примеры нарушений ЦНС включают тревожные состояния, например, социальное беспокойство, посттравматическое стрессовое расстройство, фобии, социофобия, особые фобии, панический синдром, обсессивно-компульсивное расстройство, острое стрессовое расстройство, тревожное расстройство, вызванное разлукой, генерализованное тревожное расстройство, а также депрессии, например, большая депрессия, биполярное аффективное расстройство, сезонное аффективное расстройство, послеродовая депрессия, маниакально-депрессивный психоз и биполярное расстройство.

ОБЩИЕ СПОСОБЫ СИНТЕЗА

Типичные примеры соединений настоящего изобретения могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных далее схемах и примерах. Поскольку схемы приводятся в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует толковать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными на схемах. Различные исходные вещества, указанные на схемах и используемые в примерах, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Фрагменты соответствуют описанию, приведенному в настоящем документе.

В настоящем описании, в частности в схемах и примерах, используются следующие сокращения:

AcCl ацетилхлорид
AcOH ледяная уксусная кислота
водн. водный раствор
Bn или Bzl бензил
CAN цериевый нитрат аммония
конц. концентрированный
DBU 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DCC N,N'-дициклогексилкарбодиимид
DCE 1,2-дихлорэтан
DCM дихлорметан
DIAD диизопропилазодикарбоксилат
DIPEA диизопропилэтиламин

DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
DPPA дифенилфосфорилазид
EDC гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида
ЭРИ электрораспылительная ионизация
EtOAc этилацетат
EtOH этанол
ч час(-ов)
HATU гексафторфосфат O-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
HBTU гексафторфосфат O-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
HEK мезонефрос человека
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
mCPBA мета-хлорпероксибензойная кислота
MeCN ацетонитрил
MeOH метанол
MeOTf метилтрифлат
МГц мегагерц
мин минут
МС масс-спектрометрия
NBS N-бромсукцинимид
ЯМР ядерный магнитный резонанс
PyBrOP гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония

ОФ обращенно-фазовый
Rt время удержания
TEA или Et3N триэтиламин
TFA трифторуксусная кислота
THF тетрагидрофуран
ТСХ тонкослойная хроматография
TMS тетраметилсилан

На схеме А показан путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R1, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема A

Соединение формулы A1, в котором PG представляет собой обычную защитную аминогруппу, например, Boc, Fmoc, Cbz и тому подобные, имеется в продаже либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы A1 в присутствии ненуклеофильного основания, например, пиридина, обрабатывают трифторуксусным ангидридом для получения соединения формулы A2. При удалении защитной группы (PG) обычными способами получают соединение формулы A3. Соединение формулы A3 обрабатывают соединением формулы A4 в присутствии основания пространственно затрудненного амина, например, DIPEA, для получения соединения формулы A5. Обработка соединения формулы A5 1-хлорэтилхлорформиатом с последующим метанолизом позволяет получить соответствующий амин формулы A6. Аналогичным образом, если заместитель R1 соединения формулы A5 представляет собой гидрокси(C1-3)алкил, бензгидрильную группу удаляют путем гидрогенизации в присутствии палладиевого катализатора с получением амина формулы A6. Соединение формулы A6 соединяют с карбоновой кислотой формулы A7, где Q представляет собой гидрокси, в присутствии соответствующего связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и тому подобных, но необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, с получением амида формулы A8. Аналогичным образом, для ацилирования соединения формулы А6 используют хлорангидрид формулы A7, где Q представляет собой хлор. В этом случае для получения амида формулы А8 добавляют ненуклеофильное основание, например, пиридин. Удаление трифторацетильной группы соединения формулы A8 осуществляют под действием карбоната калия или TEA в присутствии спиртового растворителя, например, метанола, с получением соединения формулы A9. Соединение формулы A9 ацилируют карбоновой кислотой или хлорангидридом формулы A10, где Q представляет собой гидрокси или хлорид соответственно. Соответствующие условия связывания при использовании соединения формулы A10 (где Q представляет собой OH) включают использование связывающего вещества, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и тому подобных, и основания, например, DIPEA, с получением соединения формулы (I)-A. При ацилировании путем добавления соответствующего хлорангидрида добавление ненуклеофильного основания, например, пиридина, позволяет получить соединение формулы (I)-A.

На схеме B показан альтернативный путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R1, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема B

Соединение формулы A1, в котором PG представляет собой обычную защитную аминогруппу, например, Boc, Fmoc, Cbz и тому подобные, имеется в продаже либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Для получения соединения формулы B1 соединение формулы A1 ацилируют соединением формулы A10 с применением способов и реагентов, указанных выше в описании схемы A. После удаления защитной группы (PG) обычным способом соединение формулы B2 обрабатывают соединением формулы A4 в присутствии основания пространственно затрудненного амина, например, DIPEA, с применением способов, описанных на схеме А, для получения соединения формулы B3. Обработка соединения формулы B3 1-хлорэтилхлорформиатом с последующим метанолизом позволяет получить соответствующий амин формулы B4. Аналогичным образом, если заместитель R1 соединения формулы B3 представляет собой гидрокси(C1-3)алкил, бензгидрильную группу удаляют путем гидрогенизации в присутствии палладиевого катализатора с получением амина формулы B4. В результате реакции ацилирования с соединением формулы A7 с применением способов, описанных на схеме A, получают соответствующее соединение формулы (I)-A.

На схеме C показан альтернативный путь синтеза соединений формулы (I)-A, где R1, s, Y и Z соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе.

Схема C

Соединение формулы B2 обрабатывают кетоном формулы C1 в присутствии декаборана или восстановителя, например, триацетоксиборогидрида натрия, с получением соединения формулы C2. В результате удаления Boc-защиты аминогруппы с помощью традиционных реагентов и методов получают соединение формулы B4. В результате связывания с соединением формулы А7, как описано в данном документе, образуется соединение формулы (I)-A.

На схеме D показан способ синтеза соединений формулы (I)-A, где R1, s, Y и Z соответствуют определению, приведенному в данном документе.

Схема D

Соединение формулы A1, в котором PG представляет собой обычную защитную аминогруппу, например, Boc, Fmoc, Cbz и тому подобные, имеется в продаже либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы A1 можно обработать соединением формулы A4 для получения соединения формулы D1. После удаления защитной группы PG традиционным способом соединение формулы D2 можно связать с соединением формулы A10 (где Q представляет собой OH) в присутствии связывающего агента, например HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, для получения соединения формулы B3. При проведении ацилирования путем введения хлорида соответствующей кислоты, добавление ненуклеофильного основания, например, пиридина, позволяет получить соединение формулы B3. Удаление бензгидрильной группы описанным способом с последующим ацилированием соединением формулы A7 позволяет получить соединение формулы (I)-A.

Специалисту в данной области будет очевидно, что последовательности синтеза в схемах A, B, C и D можно изменить так, чтобы ацилирование соединением формулы A7 предшествовало удалению бензгидрильной группы с последующим ацилированием соединением формулы A10, и, таким образом, ввести группы Y и Z в обратном порядке.

На схеме E показан способ синтеза соединений формулы (I)-E, где R1, s и Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой C6-10 арильное кольцо или гетероарильную группу, замещенную необязательно замещенной C6-10 арильной или гетероарильной группой, как указано в данном документе.

Схема E

Удалить защиту соединения формулы C1 можно традиционными способами с получением соответствующего свободного амина формулы E1. В результате связывания с карбоновой кислотой формулы E2 (где ArE представляет собой C6-10-арил или гетероарильную группу, а указанное ArE замещено одним замещающим атомом брома, хлора или йода) в присутствии связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, образуется соединение формулы E3. Кетон формулы E3 может быть подвергнут восстановительному аминированию соединением формулы A1 в присутствии декаборана, триацетоксиборгидрида натрия и т.п. с образованием соединения формулы E4. После удаления защитной группы PG традиционным способом свободный амин формулы E5 можно ацилировать соединением формулы A10, как описано в данном документе, и получить соединение формулы E6. Замещенный заместитель ArE формулы E6 обрабатывают ArE1- бороновой кислотой или сложным эфиром (E7), замещенными соответствующим образом или замещенным соответствующим образом реагентом на основе триалкилолова, триалкилсиланом и т.п. (где ArE1 представляет собой необязательно замещенный C6-10арил или гетероарил, указанный в настоящем документе), в ходе одной из множества реакций связывания (например, реакции Сузуки, Стилле и Хияма), хорошо известных специалистам в данной области, в присутствии соответствующего катализатора, а также в присутствии основания, например, карбоната цезия, бикарбоната натрия, фторида натрия и тому подобных, с получением соединения формулы (I)-E.

На схеме F показан способ синтеза соединений формулы (I)-F, где R1, s и Y соответствуют определению, приведенному в данном документе, а Z представляет собой необязательно замещенную C6-10арил(C1-6)алкильную или C6-10арил(C2-6)алкенильную группу, где L представляет собой (C1-6)алкил или (C2-6)алкенил, соответственно.

Схема F

Соединение формулы B4 можно связать с имеющимся в продаже соединением формулы F2 (где ArF представляет собой необязательно замещенный заместитель C6-10арил согласно определению, приведенному в настоящем документе) в присутствии связывающего агента, например, HATU, DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., необязательно в присутствии основания, например, DIPEA, с получением соединения формулы (I)-F.

На схеме G показан способ синтеза соединений формулы (I)-G и формулы (I)-G1, где R1, s и Y соответствуют определению, приведенному в настоящем документе, а Z представляет собой либо необязательно замещенный C6-10арил (ArG), замещенный фенил(C2-6)алкинилом (формула (I)-G), либо необязательно замещенный C6-10арил, замещенный фенил(C1-6)алкилом.

Схема G

Соединение формулы G1 можно получить в соответствии со способами, описанными в данном документе, где ArG представляет собой C6-10арил, а X представляет собой заместитель, выбранный из брома или йода. X-замещенное кольцо ArG можно перекрестно связать с соединением формулы G2 в присутствии палладиевого катализатора, йодида меди и основания, например триэтиламина, и получить соединение формулы (I)-G. Алкинильную функциональность соединения формулы (I)-G можно понизить до соответствующей алкильной группы путем катализированного гидрирования переходного металла, например палладия на угле, гидроксида палладия (II) или платины, в водородной газовой среде, с получением соединения формулы (I)-G1.

На схеме H показан способ синтеза соединений формул (I)-H, H1, H2 и H3, где R1, s и Y соответствуют определению, приведенному в настоящем документе, а Z представляет собой аннелированный с бензольным кольцом гетероциклил, в котором гетероциклильная часть содержит атом азота и в котором атом азота является необязательно замещенным. Только в качестве иллюстрации была выбрана 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильная группа, представляющая собой аннелированный с бензольным кольцом гетероциклил настоящего изобретения.

Схема H

Соединение формулы B4 можно связать с замещенным карбоновой кислотой гетероциклилом, аннелированным с бензольным кольцом, формулы H1 (где PG представляет собой традиционную защитную аминогруппу), с получением соединения формулы H2. При снятии защитных аминогрупп с соединения формулы H2 образуется соответствующий амин формулы (I)-H, который можно получить различными способами синтеза для образования дополнительных соединений настоящего изобретения. Например, соединение формулы (I)-H можно обработать соответствующим образом замещенным сульфонилхлоридом формулы H3 в присутствии органического основания с образованием соединения формулы (I)-H1 (где RH2 представляет собой фенил или C1-6алкил. Кроме того, соединение формулы (I)-H2 можно получить алкилированием аминогруппы соединения формулы (I)-H с помощью алкилирующего агента формулы H4 (где RH3 представляет собой фенил или C1-6алкилкарбонил) в присутствии основания. LG в соединении формулы H4 представляет собой обычную уходящую группу, например, бромид, йодид, тозилат, мезилат и т.д. Соединение формулы (I)-H2 можно также получить путем восстановительного аминирования соединением формулы H5 в присутствии восстановителя, например, триацетоксиборгидрида натрия. Соединение формулы (I)-H3 можно получить в результате реакции связывания пептида между соединением формулы (I)-H и соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой формулы H6 (где RH представляет собой необязательно замещенный циклогексил, C1-6алкил или фенил, согласно определению, приведенному в настоящем документе) в присутствии подходящего связывающего агента. Наконец, соединения формулы (I)-H4 настоящего изобретения, где ArH представляет собой пиримидин или соответствующим образом замещенную фенильную группу, можно получить путем обработки соединения формулы (I)-H соединением формулы H7 (где XH представляет собой группу, например, хлор, бром или йод, а ArH соответствует определению, приведенному в настоящем документе) в присутствии катализатора на основе переходного металла, например ацетата палладия, подходящего лиганда фосфина, например BINAP, и основания, например трет-бутоксида калия.

На схеме I показан способ синтеза соединений формулы (I)-I, где R1, s и Y соответствуют определению, приведенному в настоящем документе, а Z представляет собой C6-10арил, замещенный C6-10арил(C1-4)алкокси, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z-C6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема I

Имеющееся в продаже соединение формулы I1 можно преобразовать в соединение формулы I2 под воздействием хлорирующего агента, например оксалилхлорида, тионилхлорида и т.д. Соединение формулы B4 можно ацилировать соединением формулы I2 с получением соединения формулы I3. Удаление ацетильной группы из соединения формулы I3 путем гидролиза в присутствии нуклеофильного основания, например, гидроксида лития, позволяет получить соответствующее соединение формулы I4. В результате алкилирования соединением формулы I5 (где ArI представляет собой необязательно замещенную C6-10арильную группу, а XI представляет собой I, Br, Cl или тозилат) образуется соединение формулы (I)-I. Аналогичным образом для получения соединения формулы (I)-I можно использовать реакции Мицунобу с участием соединения формулы I6 (где XI представляет собой гидрокси).

На схеме J показан способ синтеза соединений формулы (I)-J, где R1, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой C6-10арил, замещенный C6-10арил(C1-4)алкилтио, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z C6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема J

Соединение формулы J1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы J1 можно алкилировать соединением формулы I5 (где XI представляет собой I, Br, Cl или тозилат) с получением соединения формулы J2. В результате щелочного гидролиза соединения формулы J2 образуется соединение формулы J3 (где QJ представляет собой гидрокси), которое можно связать с соединением формулы B4, либо можно сначала преобразовать карбоновую кислоту в соответствующий хлорангидрид формулы J3 (где QJ представляет собой хлор), а затем алкилировать соединение формулы B4 и получить соединение формулы (I)-J.

На схеме K показан способ синтеза соединений формулы (I)-K, где R1, s и Y соответствуют определениям, приведенным в данном документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C6-10арил, дополнительно замещенный фенилокси-группой, и где фенилокси-группа необязательно замещена C1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z C6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема K

Соединение формулы K1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы K1 или его необязательно замещенную производную можно связать с арилбороновой кислотой формулы K2 (где ArK представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями), в присутствии катализатора на основе меди, например, иодида меди или ацетата меди (II), подходящих лигандов, например, пиридина, 1,10-фенантролина, этилендиамина и т.п., и органического основания, например, триэтиламина, с образованием соединения формулы K3. В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы K3 можно получить путем ароматического нуклеофильного замещения соответствующим образом замещенной производной метилгалобензоата, где предпочтительным галогеновым заместителем является фтор, на ArK-OH, где ArK соответствует приведенному ранее определению, в присутствии основания. Щелочной гидролиз с последующей необязательной обработкой подходящим хлорирующим агентом позволяет получить соединение формулы K4, где QK представляет собой гидрокси или хлор. В результате ацилирования соединения формулы B4 соединением формулы K4 образуется соединение формулы (I)-K.

На схеме L показан способ синтеза соединений формулы (I)-L, где R1, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C6-10арил, замещенный фенилтио-группой, где фенилтио-группа необязательно замещена C1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями, как указано в настоящем документе. Только в качестве иллюстрации Z C6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема L

Соединение формулы L1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Арилбромид формулы L1 или его необязательно замещенную производную можно перекрестно связать с соединением формулы L2 (где ArL представляет собой фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом, трифторметилом или одним-двумя хлор-заместителями), в присутствии катализатора на основе палладия, например, тетракис(трифенилфосфин) палладия, подходящих лигандов, например трифенилфосфина, и основания, например трет-бутоксида калия, с образованием соединения формулы L3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира образуется соединение формулы L4. Соединение формулы B4 можно связать с соединением формулы L4 в присутствии подходящего связывающего пептиды агента, например DCC, EDC, HBTU, PyBrOP и т.п., с образованием соединения формулы (I)-L.

На схеме M показан способ синтеза соединений формулы (I)-M, где R1, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой C6-10арил, замещенный фенилсульфонилом. Только в качестве иллюстрации Z C6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема M

Соединение формулы M1 можно получить способами, описанными на схеме L. Окисление тиоэфирной группы может произойти под воздействием соответствующего окислителя, например mCPBA, перекиси водорода и т.п., с образованием соединения формулы M2. После щелочного гидролиза с последующим пептидным связыванием с соединением формулы B4 можно получить соединение формулы (I)-M.

На схеме N показан способ синтеза соединений формулы (I)-N, где R1, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой C6-10арил, замещенный 5-8-членным гетероциклилокси, в котором атом азота необязательно замещен фенилкарбонилом, C1-4алкилкарбонилом или C1-4алкоксикарбонилом. Только в качестве иллюстрации Z-C6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема N

Соединение формулы I4 можно связать с соединением формулы N1 (где RN представляет собой фенил, C1-4алкил, C1-4алкокси, C1-4алкиламино, C1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота) в условиях реакции Мицунобу в апротонном органическом растворителе, например, THF, с образованием соединения формулы (I)-N. Связывание по реакции Мицунобу можно также осуществить между соединением формулы I4 и соединением формулы N2, где PG представляет собой традиционную защитную аминогруппу, например, Boc, Fmoc, Cbz и т.п. Затем традиционными способами удаляют защитную группу (PG), в результате чего образуется соединение формулы N3, которое можно дериватизировать с помощью различных способов синтеза для получения дополнительных соединений настоящего изобретения. Например, соединение формулы N3 можно связать с карбоновой кислотой (Q представляет собой гидрокси, RN представляет собой фенил или C1-4алкил), хлорангидридом (Q представляет собой хлорид, RN представляет собой фенил или C1-4алкил), хлорформиатом (Q представляет собой хлорид, RN представляет собой C1-4алкокси) или карбамоилхлоридом (Q представляет собой хлорид, RN представляет собой C1-4алкиламино, C1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота), либо соединением формулы N4, как указано в настоящем документе, с образованием соединения формулы (I)-N. Кроме того, соединение формулы N3 можно ввести в реакцию с сульфамоилхлоридом формулы N5, где RN2 представляет собой C1-4алкиламино, C1-4диалкиламино или N-содержащий гетероциклил, присоединенный через атом азота, с образованием соединения формулы (I)-N2.

На схеме O показан способ синтеза соединений формулы (I)-O, где R1, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой необязательно замещенный C6-10арил, дополнительно замещенный RO, где RO представляет собой (1-R2)-пирролидин-3-ил-окси, C1-4алкил или C6-10арил(C1-4)алкил. Только в качестве иллюстрации Z-C6-10арильное кольцо показано в виде фенильной группы.

Схема O

Соединение формулы O1 можно связать с соединением формулы O2 (где XO представляет собой гидрокси) в условиях реакции Мицунобу с образованием соединения формулы O3. Алкилирование можно также провести путем реакции нуклеофильного замещения с соединением формулы O2 (где XO представляет собой I, Br, Cl или тозилат) в присутствии основания с образованием соединения формулы O3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира в соединении формулы O3 образуется соответствующая карбоновая кислота формулы O4. Соединение формулы O4 можно связать с соединением формулы B4, как описано в настоящем документе, и получить соединение формулы (I)-O. Кроме того, с соединения формулы O3, где RO представляет собой (1-R2)-пирролидин-3-ил-окси, а R2 представляет собой традиционную защитную аминогруппу, можно снять защиту и дополнительно дериватизировать его по азоту пирролидина, как описано в настоящем документе, преобразовать полученное соединение в соединение формулы О4, связать его с соединением формулы В4 и получить, таким образом, соединение формулы (I)-O.

На схеме P показан способ синтеза соединений формулы (I)-P, где R1, s и Y соответствуют определениям, приведенным в настоящем документе, а Z представляет собой C6-10арил, замещенный фенил-(Q)-C1-6алкилом, в котором Q представляет собой O, S или NH, а фенил из фенил-(Q)-C1-6алкила необязательно независимо замещен одним-двумя заместителями, выбранными из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила.

Схема P

Соединение формулы P1 (где XP представляет собой гидрокси, хлор или бром) можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы P1 может быть подвергнуто алкилированию реакцией Мицунобу или реакцией нуклеофильного замещения с соединением формулы P2 для получения соединения формулы P3. В результате щелочного гидролиза сложного метилового эфира из соединения формулы Р3 образуется соответствующая карбоновая кислота формулы P4. Соединение формулы P4 можно связать с соединением формулы B4, как описано в настоящем документе, с образованием соединения формулы (I)-P.

На схеме Q показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является гетероарилом, замещенным необязательно замещенной арильной группой (ArQ). Только в качестве иллюстрации гетероарильное кольцо представлено индолом.

Схема Q

Соединение формулы Q1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение Q1 можно обработать арилйодидом формулы Q2 в присутствии йодида меди, транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и фосфата калия с образованием соединения формулы Q3. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы Q4.

На схеме R показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензимидазолилом или бензоксазолилом и где Z замещен необязательно замещенным арилом или гетероарильной группой (ArR), или ArR(C1-4)алкилом.

Схема R

Соединение формулы R1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение R1 можно обработать арил- или гетероарилзамещенной карбоновой кислотой формулы R2 в присутствии связывающего агента, например, DCC, и затрудненного основания, например, DMAP, в апротонном органическом растворе, с образованием соединения формулы R3. Катализированное кислотой замыкание кольца в соединении формулы R3 приводит к образованию замещенного бензимидазола или бензоксазола формулы R4 или R6, соответственно. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы R5 или R7.

На схеме S показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является необязательно замещенной бензотиенильной группой, а RS представляет собой подходящие заместители в соответствии с формулой (I).

Схема S

Соединение формулы S1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы S1 можно обработать тионилхлоридом в апротонном органическом растворителе, а затем обработать метанолом, в результате чего образуется соединение формулы S2. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы S3. Специалистам в данной области известно, что в результате циклизации таких асимметрично замещенных соединений формулы S1 тионилхлоридом можно получить смеси позиционных изомеров. Затем эти изомеры можно выделить и изолировать с помощью обычной хроматографии, известной специалистам в данной области.

На схеме T показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является C6-10арилом (ArT), замещенным необязательно замещенной C6-10арилметиловой группой.

Схема T

Соединение формулы T1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы T1 можно обработать подходящим образом замещенным органометаллическим реагентом, например хлоридом ArT1-метилцинка формулы T2 в присутствии катализатора на основе палладия с образованием соединения формулы T3. Последующий щелочной гидролиз позволяет получить полезные промежуточные соединения на основе карбоновой кислоты формулы T4.

На схеме U показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формулы A7 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензотиенильной группой, замещенной фтор-заместителем и необязательно замещенной C6-10арилом или гетероарильной группой (ArE1).

Схема U

Соединение формулы U1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы U1 можно перекрестно связать с бороновой кислотой или сложным эфиром (E7) в присутствии катализатора на основе палладия и в присутствии подходящего основания, например, карбоната калия, с образованием соединения формулы U2. В результате щелочного гидролиза образуется соответствующая карбоновая кислота U3, которую можно обработать N-фторбензолсульфонимидом в присутствии органометаллического основания, например н-бутиллития, с образованием фторированного соединения формулы U4.

На схеме V показано получение некоторых полезных промежуточных соединений формул V6, V8 и V10 (Q представляет собой гидрокси), где Z является бензимидазолильной группой, замещенной ArV группой (в которой ArV представляет собой необязательно замещенный арильный или гетероарильный заместитель в соответствии с формулой (I)), и необязательно замещенной метил- или оксогруппой на второй позиции.

Схема V

Соединение формулы V1 можно приобрести либо в готовом виде, либо получить известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы V1 можно обработать соединением формулы V2 с образованием соединения формулы V3. Аминогруппу можно сократить путем воздействия на нее хлоридом олова в спиртовом растворе или путем гидрирования, катализированного палладием, с образованием диамина формулы V4. В результате обработки триметилортоформиатом образуется бензимидазол формулы V5, который можно подвергнуть щелочному гидролизу для получения соединения формулы V6.

Соединение формулы V4 можно обработать триметилортоацетатом, а затем подвергнуть щелочному гидролизу для получения соответствующего 2-метил-замещенного бензимидазола, V8. Аналогичным образом, соединение формулы V4 можно обработать 1,1'-карбонилдиимидазолом в DMF, а затем подвергнуть щелочному гидролизу для получения соответствующего 2-оксозамещенного бензимидазола, V10.

Пример 1

A. трет-Бутиловый эфир 4-(2,2,2-трифторацетил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 1c. В раствор трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (1a, 10 г, 53,69 ммоль) и пиридина (8,7 мл, 107,57 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) покапельно ввели соединение 1b (10,5 мл, 75,54 ммоль) при температуре 0°C. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов. К смеси добавили 2Н HCl (60 мл). Органический слой высушили над MgSO4, профильтровали и сконцентрировали. Полученное соединение 1c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (MH+-Boc) 183,1, (MH+-C4H9) 227,1; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ 3,45-3,7 (м, 8H), 1,5 (с, 9H).

B. 2,2,2-Трифтор-1-пиперазин-1-ил-этанон, 1d. В раствор соединения 1c (15,15 г, 53,69 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) ввели трифторуксусную кислоту (18 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили выпариванием. К остатку добавили эфир (100 мл). Твердое вещество белого цвета собрали фильтрованием, промыли эфиром и высушили в вакууме. Полученное соединение 1d использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 183,1.

C. 1-[4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-2,2,2-трифторэтанон, 1f. В раствор соединения 1d (6 г, 32,94 ммоль) и соединения 1e (12,5 г, 39,38 ммоль) в CH3CN (60 мл) ввели DIPEA (12 мл, 68,89 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворитель удалили выпариванием, а остаток разделили между CH2Cl2 и водным раствором NaHCO3. Органический слой промыли водным раствором NaHCO3 (2 раза), а затем экстрагировали 1Н HCl (2 раза). Водный слой охладили, после чего довели уровень рН до основного (рН=10) с помощью 1Н NaOH. Смесь экстрагировали CH2Cl2 (2 раза). Органический слой высушили над MgSO4 и сконцентрировали. Соединение 1f очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 404,2.

D. 1-(4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-2,2,2-трифторэтанон, 1g. В раствор соединения 1f (2,11 г, 5,23 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) ввели 1-хлорэтилхлорформиат (2,0 мл, 18,35 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 90 минут, а затем добавили в нее MeOH (4 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения к смеси добавили Et2O (50 мл). Полученное твердое вещество собрали фильтрованием и высушили. Полученное соединение 1g использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 238,1.

E. 1-{4-[1-(4-Циклогексилбензоил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон, 1i. В раствор соединения 1g (2,5 г, 10,54 ммоль) и HATU (4 г, 10,52 ммоль) в DMF (25 мл) ввели DIPEA (5 мл, 28,70 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем соединение 1h (2 г, 9,79 ммоль) добавили к смеси. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь добавили воду (40 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x20 мл). Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Полученное соединение 1i очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 424,2.

Е. (4-Циклогексилфенил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 1j. В раствор соединения 1i (0,95 г, 2,24 ммоль) в CH3OH (16 мл) и H2O (4 мл) ввели K2CO3 (0,8 г, 5,79 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь профильтровали и удалили растворитель выпариванием. Полученное соединение 1j использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 328,2.

G. 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 1. В раствор соединения 1j (0,08 г, 0,24 ммоль) и HATU (0,093 г, 0,24 ммоль) в DMF (3 мл) ввели DIPEA (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавили к смеси соединение 1k (0,03 г, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К смеси добавили воду (6 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x6 мл). Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Полученное соединение 1 очистили хроматографией на обращенной фазе. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,58 (д, 2H), 7,44-7,53 (м, 5H), 7,34 (д, 2H), 4,6 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,27 (м, 1H), 3,85 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,57 (м, 1H), 1,85 (м, 5H), 1,45 (м, 5H). МС m/z (M+H+) 432,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
2 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фуран-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,71 (д, 1H), 7,59 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,05 (м, 4H), 3,98(м, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,58 (м, 1H), 1,84 (м, 5H), 1,24-1,52 (м, 5H)
МС m/z (M+H+) 422,2
3 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 436,2
4 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(пиридин-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 433,2
5 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,65 (м, 4H), 7,56 (д, 2H), 7,25-7,46 (м, 8H), 4,58 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,09 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 426,1
6 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фуран-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,66 (м, 4H), 7,62 (д, 1H), 7,56 (д, 2H), 7,38 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,51 (дд, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,22 (м, 1H), 3,95 (м, 4H), 3,81 (м, 1H), 3,01 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 416,2

7 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,97 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,66 (м, 4H), 7,56 (д, 2H), 7,37 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,08 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 3,14 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 433,2
8 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,08 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,66 (м, 4H), 7,56 (д, 2H), 7,38 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,54 (м, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,73 (м, 1H), 2,92 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 433,2
9 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,66 (м, 4H), 7,57 (д, 2H), 7,38 (т, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,48 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,26 (м, 1H), 3,91 (м, 3H), 3,13 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 433,2
10 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,1
11 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(1-метил-1H-пиррол-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 429,3
12 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-бромфуран-2-ил)карбонил]пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,76 (м, 4H), 7,66 (д, 2H), 7,47 (т, 2H), 7,39 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,64 (д, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,91-4,10 (м, 5H), 3,17 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 494,1/496,0

13 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиофен-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,75 (м, 4H), 7,61-7,72 (м, 3H), 7,34-7,52 (м, 4H), 7,14 (т, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,96 (м, 4H), 3,90 (м, 1H), 3,07 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 432,1 (рассчитано для C25H25N3O2S 431,56)
14 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-метилтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 446,1
15 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 510,1/512,1
16 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-хлортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 466,1/467,1
17 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 510,0/512,1
18 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(4-бромтиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 510,0/512,1
19 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиено[3,2-b]тиофен-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 488,1
20 1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)-4-[1-(дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 482,1
21 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-метокситиофен-2-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 462,1
22 1-{1-[(4-Бром-2-метилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 442,22/444,19

23 1-{1-[(4-Бром-3-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 465,0/467,1
24 1-{1-[(4-Бром-3-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 458,1/460,0
25 1-{1-[(4-Бром-2-хлорфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 469,04/471,04
26 1-{1-[(4-Бром-2-хлорфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 462,11/464,11
581 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 500
1382 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+) 474
1071 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 507
1361 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 507

Пример 1a

H. Метил 1-(4-фторфенил)-индол-5-карбоксилат, 1m. Смесь метил индол-5-карбоксилата 1j (0,5 г, 2,85 ммоль), 1-бром-4-фторбензола 1k (2 мл, 18,21 ммоль), CuI (0,544 г, 2,85 ммоль) и K2CO3 (0,591 г, 4,28 ммоль) нагревали в микроволновой печи при температуре 220°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2 и профильтровали. Раствор сконцентрировали, а остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) и получили соединение 1m (0,58 г).

I. 1-(4-Фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота, 1n. Смесь метил 1-(4-фторфенил)-индол-5-карбоксилата 1m (0,58 г, 2,15 ммоль) и LiOH·H2O (0,36 г, 8,6 ммоль) в THF (15 мл) и H2O (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным NaCl, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив в результате соединение 1n (0,5 г).

J. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 487. Названное соединение 487 было получено способом, описанным в примере 1, с использованием промежуточного соединения 1n из примера 1a и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,00 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,46 (м, 3H), 7,34 (д, J=3 Гц, 1H), 7,27-7,21 (м, 2H), 6,74 (д, J=3 Гц, 1H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,43-4,20 (м, 4H), 4,14 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 490.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадии H и I, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадия J, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
567 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,99 (с, 1H), 7,55-7,21 (м, 12H), 6,73 (с, 1H), 4,37 (уш.с, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,90 (уш.с, 1H), 3,75 (уш.с, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 483
587 1-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 466
579 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 501
1356 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 540

1408 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 540
1357 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,59 (с, 2H), 7,54 (д, J=3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=3,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,43 (м, 2H), 4,28 (м, 2H), 4,14 (уш.с, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 540
1358 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 490
1359 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 540
1163 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 473
1360 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,27 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,77 (м, 2H), 7,72 (д, J=8 Гц, 2H), 7,56 (м, 3H), 7,41 (т, J=8 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,44-4,28 (м, 4H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,50 (м, 4H). MC m/z 490 (M+H+)
МС m/z (M+H+) 473

1364 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 508
1139 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93-8,09 (м, 2H), 7,39-7,64 (м, 2H), 7,18-7,34 (м, 2H), 6,98-7,16 (м, 2H), 6,76 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,20-4,51 (м, 3H), 4,13 (д, J=3,9 Гц, 1H), 3,92 (уш.с, 3H), 3,67-3,84 (м, 1H), 3,18-3,32 (м, 1H), 2,49 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H+) 508
1061 1-(2,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 490

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадии H и I, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1a, стадия J, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
595 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пиримидин-2-ил-1H-индол
МС m/z (M+H+) 467
598 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 485
1174 1-Пиримидин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,73 (д, J=4,7 Гц, 2H), 8,33 (д, J=3,9 Гц, 1H), 7,80-8,02 (м, 2H), 7,64 (дд, J=8,8, 1,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,10 (т, J=4,9 Гц, 1H), 6,75 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,03-4,72 (м, 6H), 3,86 (м, 2H), 3,08-3,37 (м, 1H), 2,31-2,68 (м, 3H).
МС m/z (M+H+) 474
1201 1-Пиримидин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 474
1248 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 492
1147 1-(5-Фторпиримидин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 492

Пример 1b

K. Метил 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-карбоксилат, 1p. Смесь метилиндол-5-карбоксилата 1j (2 г, 11,4 ммоль), 1-йод-3,4-дифторбензола 1o (1,5 мл, 12,5 ммоль), CuI (0,22 г, 1,14 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,54 мл, 3,43 ммоль) и K3PO4 (6,06 г, 28,5 ммоль) в толуоле (12 мл) подогревали при температуре 110°C в течение 7 часов. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2 и профильтровали. Раствор сконцентрировали, и остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гептан), получив в результате соединение 1p (3,0 г).

L. 1-(3,4-Дифторфенил)-индол-5-карбоновая кислота, 1q. Смесь метил 1-(3,4-дифторфенил)-индол-5-карбоксилата 1p (3,0 г, 10,4 ммоль) и LiOH (1,0 г, 41,8 ммоль) в THF (120 мл) и H2O (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив в результате соединение 1q (2,85 г).

М. 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1362. Названное соединение 1362 получили в соответствии с примером 1 с использованием промежуточного соединения 1q из примера 1b и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,99 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,44-7,64 (м, 3H), 7,18-7,44 (м, 4H), 6,75 (д, 1H), 4,47-4,63 (м, 1H), 4,19-4,47 (м, 4H), 4,07-4,19 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 2H), 3,18-3,33 (м, 1H), 2,50 (т, J=5,1 Гц, 4H). МС m/z (M+H+) 508.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, стадии K и L, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1363 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=11,5, 1,8 Гц, 2H), 7,44-7,65 (м, 2H), 7,18-7,42 (м, 4H), 6,75 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,20-4,46 (м, 3H), 4,13 (уш.с, 1H), 3,93 (уш.с, 3H), 3,67-3,85 (м, 1H), 3,17-3,36 (м, 1H), 2,49 (уш.с, 4H)
MC m/z 508 (M+H+)
1366 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,42-9,61 (м, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,54-7,64 (м, 1H), 7,45-7,54 (м, 1H), 7,15-7,43 (м, 4H), 6,93 (с, 1H), 6,75 (д, J=3,1 Гц, 1H), 6,52 (уш.с, 1H), 6,18-6,31 (м, 1H), 4,19-4,42 (м, 3H), 4,08-4,19 (м, 1H), 3,90 (уш.с, 4H), 3,24 (с, 1H), 2,34-2,56 (м, 4H)
MC m/z 490 (M+H+)
603 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пиридин-4-ил-1H-индол
МС m/z (M+H+) 466,1
630 1-(2-Метилпиридин-4-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 480,1
1192 1-Пиридин-3-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 473,2
1247 1-Пиридин-3-ил-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 456,3

1127 1-Пиридин-4-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 473,0
1072 1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 503,2
1176 1-(6-Метоксипиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MS m/z (M+H+) 485,4
1105 1-(6-Метилпиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 487,3
1181 1-(6-Метилпиридин-3-ил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 469,3
1062 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 523,2
1312 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 541,3
1107 1-(2-Метоксипиридин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 503,0

1263 1-Пиримидин-5-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 474,1
1410 1-(2-Метилпиридин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 487,0
586 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 534,1
596 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 484,0
1135 1-Пиридин-2-ил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 473,2
1189 1-Пиридин-2-ил-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 455,2
1073 1-(5-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 509,0
1126 1-(6-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 487,3
1128 1-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 487,2

1216 1-(2-Метилпиримидин-4-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 488,0
1314 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 541,0
1121 1-(5-Фторпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 491,0
1197 1-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 487,1
1337 5-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,06 (с, 1H), 8,4 (с, 1H), 7,9-7,68 (м, 8H), 7,4 (ар, 1H), 4,97 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,16 (уш.с, 1H)
МС m/z (M+H+) 508,0
1338 5-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,91 (м, 1H), 7,81 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 6,75 (м, 1H), 5,01-4,84 (м, 2H), 4,37 (м, 2H), 4,09 (уш.м, 1H)
МС m/z (M+H+) 540,2
1339 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 522,2

1097 5-({3-[4-(Изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,44 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,80 (м, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,59 (м, 2H), 7,49 (м, 2H), 6,77 (м,1H), 4,65-4,15 (уш.м, 3H), 3,81 (уш.м, 4H), 3,0 (уш.м, 4H)
МС m/z (M+H+) 540,2
1230 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 504,1
1089 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,92 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,42 (м, 3H), 7,21 (м, 6H), 4,94 (м, 1H), 4,40 (дд, 1H), 4,25 (дд, 1H), 4,0 (уш.м, 1H), 3,85 (уш.м, 3H), 3,15 (уш.м, 3H), 2,3 (с, 3H)
МС m/z (M+H+) 504,1
1120 5-({4-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 522,1
1134 1-(3,4-Дифторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,0 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,62-7,42 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 5,05 (м, 1H), 4,5 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,08 (уш.м, 1H), 3,94 (уш.м, 4H), 3,24 (м, 3H)
МС m/z (M+H+) 522,2

1219 1-(3,4-Дифторфенил)-3-метил-5-({4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 465,1

Пример 1c

N. 1-(5-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1184. Названное соединение 1184 было получено способом, описанным в примере 1, с использованием промежуточного соединения 1r из примера 1b и промежуточного соединения 1g из примера 1 в качестве исходных материалов. МС m/z (M+H+) 472,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
1409 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 492,1
N-TFA
1199 1-(4-Метилпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 472,1
N-TFA

656 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 500,1
N-TFA
1079 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 475,2
N-TFA

Пример 1d

О. Метил 2-фенил-бензооксазол-6-карбоксилат, 1u. Смесь метил 4-амино-3-гидроксибензоата 1s (0,3 г, 1,8 ммоль) и бензоилхлорида 1t (0,23 мл, 2,0 ммоль) в диоксане (2,5 мл) нагревали при температуре 210°C в микроволновой печи в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2 и промыли водным раствором NaHCO3. Органический раствор высушили над Na2SO4, сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гептан), получив в результате соединение 1u (0,39 г).

Р. 2-Фенилбензооксазол-6-карбоновая кислота, 1v. Смесь метил 2-фенилбензооксазол-6-карбоксилата 1u (0,37 г, 1,46 ммоль) и LiOH (0,10 г, 4,2 ммоль) в THF (4 мл), MeOH (4 мл) и H2O (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1Н раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив в результате соединение 1t (0,34 г).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1d, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1141 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+) 474
1151 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+) 542
1158 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+) 542

Пример 1e

Q. Этил 2-фенилбензотиазол-6-карбоксилат, 1y. Смесь этил 2-бромбензотиазол-6-карбоксилата, 1w (300 мг, 1,05 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (192 мг, 1,57 ммоль), K2CO3 (188 мг, 1,36 ммоль) и Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (43 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (2 мл) и H2O (0,4 мл) нагревали при температуре 120°C в микроволновой печи в течение 25 минут. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2, промыли H2O, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) было получено соединение 1y (220 мг).

R. 2-Фенилбензотиазол-6-карбоновая кислота, 1z. Этил 2-фенилбензотиазол-6-карбоксилат 1y (220 мг, 0,78 ммоль) перемешивали с LiOH (74 мг, 3,1 ммоль) в THF (4 мл) и H2O (4 мл) в течение 16 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1H раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив в результате соединение 1z (200 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1e, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
592 2-Фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 483
1125 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,25 (с, 1H), 8,12-8,06 (м, 3H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8 Гц, 1H), 7,53 (м, 4H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,4-4,26 (м, 4H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 490
1187 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MC m/z 490 (M+H+)

Пример 1f

Q. Метил 1-(5-хлорпиридин-2-ил)-1H-индол-5-карбоксилат, 1bb. Смесь соединений 1j (1,14 ммоль, 200 мг), 1aa (1,14 ммоль, 150 мг), K2CO3 (2,28 ммоль, 315 мг) и NMP (1,5 мл) нагревали при температуре 200°C в микроволновом реакторе в течение 2 часов. Смесь влили в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали в вакууме. Очистку производили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан) с образованием 290 мг соединения 1bb (290 мг).

R. (5-Хлорпиридин-2-ил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 1cc. Смесь соединения 1bb (0,942 ммоль, 270 мг), LiOH (3,77 ммоль, 90 мг), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H2O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь подкислили 1Н водного раствора HCl до уровня pH=5. Твердый осадок отфильтровали, промыли EtOAc и высушили в вакууме, получив в результате 202 мг соединения 1cc.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1313 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,52 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=3,4 Гц, 1H), 4,51 (уш.с, 1H), 4,19-4,47 (м, 4H), 4,12 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,74-3,95 (м, 2H), 3,25 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,49 (уш.с, 4H)
МС m/z (M+H+) 508,0
629 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 501,0
1180 1-(5-Хлорпиридин-2-ил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,79 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,31-4,47 (м, 1H), 4,16-4,31 (м, 1H), 4,11 (к, J=7,0 Гц, 1H), 3,84-4,04 (м, 3H), 3,80 (уш.с, 1H), 3,18-3,31 (м, 1H), 2,47 (уш.с, 3H), 2,40 (уш.с, 1H)
МС m/z (M+H+) 507,0

Пример 2

A. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-фенилметанон, 2b. Названное соединение 2b было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1d на соединение 2a на стадии C. Полученное соединение 2b очистили колоночной флэш-хроматографией. МС m/z (M+H+) 412,2.

B. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-фенилметанон, 2c. Названное соединение 2c было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1f на соединение 2b на стадии D. Полученное соединение 2c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 246,1.

C. 1-{1-[(4-Бромфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 27. Названное соединение 27 было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 2c и соединения 1h на соединение 2d на стадии E. Полученное соединение 27 очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 428,1/430,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
28 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(1H-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 415,2
29 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пирролидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 419,2
30 N,N-Диэтил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 421,2
31 N,N-Диметил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 393,2
32 1-{1-[(4-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 442,2
33 1-{1-[(4'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 444,1
34 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 456,1
35 1-(1-{[4-(Бензилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 456,1
36 1-{1-[(2'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 460,2
37 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
ЖХ/МС m/z (M+H+) 486,3

38 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
ЖХ/МС m/z (M+H+) 500,3
39 1-{1-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,73 (д, 1H), 7,65 (м, 4H), 7,50 (м, 2H), 7,35-7,46 (м, 5H), 4,55 (м, 2H), 4,35 (м, 2H), 4,01 (м, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 494,1 (рассчитано для C27H25Cl2N3O2, 494,43)
40 N-Метил-N-фенил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,45-7,56 (м, 7H), 7,41 (т, 2H), 7,22 (м, 3H), 6,80 (д, 2H), 4,27-4,75 (м, 4H), 4,07 (м, 1H), 3,88 (м, 4H), 3,34 (с, 3H), 3,25 (м, 4H), ЖХ/МС m/z (M+H+) 455,3 (рассчитано для C28H30N4O2, 454,58)
41 1-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]азепан
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,45-7,57 (м, 7H), 6,73 (д, 2H), 4,28-4,73 (м, 4H), 4,12 (м, 1H), 3,89 (м, 4H), 3,30 (м, 8H), 1,80 (м, 4H), 1,54 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 447,3 (рассчитано для C27H34N4O2, 446,6)
42 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-пропил-1H-индол
ЖХ/МС m/z (M+H+) 431,1

43 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,86-7,95 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 1H), 7,62-7,68 (м, 2H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 2H), 7,33-7,41 (м, 4H), 7,21-7,33 (м, 2H), 5,67 (уш.с, 1H), 4,51-4,62 (м, 2H), 4,19-4,38 (м, 1H), 4,01-4,12 (м, 1H), 3,71-3,81 (м, 1H), 3,54-3,67 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,98-3,12 (м, 2H), 2,79-2,90 (м, 1H), 2,44-2,56 (м, 1H);
МС m/z (M+H+) 509,2 (рассчитано для C30H28N4O2S, 508,65)
44 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,67-7,75 (м, 2H), 7,59-7,67 (м, 4H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,40-7,53 (м, 9H), 7,31-7,40 (м, 2H), 5,73 (уш.с, 1H), 4,34-4,57 (м, 1H), 4,23-4,34 (м, 1H), 4,02-4,18 (м, 2H), 3,69-3,88 (м, 1H), 3,55-3,68 (м, 1H), 3,35-3,46 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 2,81-2,93 (м, 1H), 2,43-2,63 (м, 1H);
MC m/z (M+) 502,2 (рассчитано для C33H31N3O2, 502,23)
45 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,29 (рассчитано для C25H26N4O2S, 446,58)
46 2-Метил-1-{1-[(4-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 463,2 (рассчитано для C25H26N4O3S, 462,57)
47 1-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-метил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 461,0 (рассчитано для C26H28N4O2S, 460,60)
48 1-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 466,3 (рассчитано для C28H27N5O2, 465,56)
49 1-{1-[(4-Фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 368,2 (рассчитано для C21H22FN3O2, 367,43)

50 N-Бензил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-амин MC m/z (M+H+) 462,2 (рассчитано для C25H27N5O2S, 461,59)
51 9-Метил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H+) 453,3 (рассчитано для C28H28N4O2, 452,56)
52 N-Бензил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 455,3 (рассчитано для C28H30N4O2, 454,58)
53 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пиперидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 433,3 (рассчитано для C26H32N4O2, 432,57)
54 N-Бутил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 421,2 (рассчитано для C25H32N4O2, 420,56)
55 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС m/z (M+H+) 443,3 (рассчитано для C27H30N4O2, 442,57)
56 2-[3-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-2,3-дигидро-1H-изоиндол
МС m/z (M+H+) 467,2 (рассчитано для C29H30N4O2, 466,59)
57 2-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-N-[3-(трифторметил)фенил]анилин
МС m/z (M+H+) 509,1 (рассчитано для C28H27F3N4O2, 508,55)
58 N-Фенил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 441,2 (рассчитано для C27H28N4O2, 440,55)
59 N-(3-Фторфенил)-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 459,2 (рассчитано для C27H27FN4O2, 458,54)
60 2,3-Диметил-N-[2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]анилин
МС m/z (M+H+) 469,2 (рассчитано для C29H32N4O2, 468,60)

461 1-(1-{[2-(Бензилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 456,221
462 1-{1-[(3-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 442,3
463 1-{1-[(2-Феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 442,3
464 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 434,161
465 1-{1-[(3-Бром-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 458,1
466 1-{1-[(3-Хлор-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 414,151
467 1-{1-[(4-Этоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 394,205
468 1-{1-[(3-Йод-4-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 506,086
469 1-(1-{[4-(1-Метилэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 408,221
470 1-(1-{[4-(Метилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 396,167
471 4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенилацетат
МС m/z (M+H+) 415,136

472 1-(1-{[4-(Метилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 428,157
539 N-[3-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H+) 475,2
622 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 484,0
531 N-Бензил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 455,1
565 1-Бензил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2(1H)-он
МС m/z (M+H+) 457,1
562 1-(3-Хлорбензил)-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2(1H)-он
МС m/z (M+H+) 491,1
627 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3-(1H-пиррол-1-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 415,2
541 4-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]морфолин
МС m/z (M+H+) 435,1
1485 4-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиридин-2-ил]морфолин
МС m/z (M+H+) 436,0
559 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-фенил-1-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 516,1
628 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 502,0

1404 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 509,1
1464 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-фенил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 523,1
1266 2-Бензил-1-(дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 523,3
1284 2-Бензил-1-(дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 523,2
954 (2R,6S)-2,6-Диметил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 509,0

Пример 3

A. (4-Бензилфенил)-пиперазин-1-ил-метанон, 3b. В раствор соединения 1a (1 г, 5,36 ммоль), соединения 3a (1,14 г, 5,36 ммоль) и DIPEA (1,38 г, 10,7 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) ввели HBTU (2,64 г, 7,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, и за это время растворитель удалили при пониженном давлении, а полученное соединение очистили методом ВЭЖХ на обращенной фазе. По окончании лиофилизации оставшееся твердое вещество растворили в DCM (20 мл) и медленно ввели трифторуксусную кислоту (15 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов растворители были удалены, а остаток разделили между 1Н водного раствора NaOH и CHCl3. Органический слой отделили, высушили (MgSO4), отфильтровали и сконцентрировали, получив, таким образом, соединение 3b (1,21 г).

B. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-4-бензилфенилметанон, 3c. Названное соединение 3c было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1d на соединение 3b на стадии C.

C. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-4-бензилфенилметанон, 3d. Названное соединение 3d было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1f на соединение 3c на стадии D.

D. 1-[(4-Бензилфенил)карбонил]-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин, соединение 61. Соединение 3d было преобразовано в названное соединение 61 способом, описанным в примере 2, при использовании соединения 3d вместо соединения 2c, бензойной кислоты (соединение 1k) вместо соединения 2d и HBTU вместо HATU на стадии D. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,64 (д, J=1,7 Гц, 2H), 7,51-7,58 (м, 1H); 7,48 (уш.с, 2H), 7,38 (с, 2H), 7,33 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (уш.с, 2H), 7,20 (д, J=7,3 Гц, 3H), 4,51-4,64 (м, 1H), 4,33-4,51 (м, 2H), 4,20-4,33 (м, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,86-3,96 (м, 2H), 3,69-3,86 (м, 3H), 3,07 (уш.с, 4H); МС m/z (M+H+) 440,2 (рассчитано для C28H29N3O2, 439,56).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 3, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1246 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 433,1
1235 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(изотиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 433,2
1242 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-{1-[(3-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 444,1
1236 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 433,2
1383 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 414,0
1276 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,2,3-тиадиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 434,0
1292 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 413,0
1400 2-({3-[4-(Дифенил-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиримидин
МС m/z (M+H+) 428,1

1283 1-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 417,0
676 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 481,1
722 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 462,1
741 1-[1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 461,0
716 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 481,0
703 1-[1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 481,0
921 1-[1-(1,2,5-Оксадиазол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 466,1
753 1-[1-(1,2,3-Тиадиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 482,2
1067 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 501,0
1243 1-[1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 483,0
1166 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 483,0

1402 4-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-1-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 509,0
1401 4-(Дифенил-4-ил-карбонил)-2-фенил-1-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 509,0

Пример 4

A. трет-Бутиловый эфир 3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-азетидин-1-карбоновой кислоты, 4b. В раствор 1-Boc-азетидин-3-она (соединение 4a) и соединения 2a в CH3OH ввели декаборан при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении и полученное соединение 4b использовали в последующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 346,2.

B. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-фенил-метанон, 2c. Названное соединение 2c было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1c на соединение 4b на стадии B. Полученное соединение 2c использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 246,1.

C. 1-{1-[(4-Метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 62. Названное соединение 62 было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 2c и соединения 1h на соединение 4c на стадии E. Полученное соединение 62 очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 447,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 4, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
63 1-{1-[(4-Метил-2-тиофен-2-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 453,1
64 1-(1-{[4-Метил-2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 461,2
65 1-[1-({4-Метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 515,1
66 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 432,1
67 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 432,1
68 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 427,2
69 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 427,2

70 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3-пиридин-4-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 427,2
71 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 427,2
72 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,81 (д, 1H), 7,64-7,77 (м, 3H), 7,59 (т, 1H), 7,42-7,54 (м, 7H), 7,36 (д, 1H), 4,70 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,86 (м, 4H), 3,19 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 494,2 (рассчитано для C28H26F3N3O2, 493,53)
73 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 494,2
74 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 494,2
75 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,74-7,89 (м, 8H), 7,46-7,54 (м, 5H), 4,68 (м, 1H), 4,61 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,88 (м, 4H), 3,23 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 494,2 (рассчитано для C28H26F3N3O2, 493,53)
76 4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H+) 451,0

77 1-{1-[(3'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7,77-7,86 (м, 3H), 7,68-7,76 (м, 3H), 7,43-7,58 (м, 7H), 4,60 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,29-3,94 (м, 6H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 460,0 (рассчитано для C27H26ClN3O2, 459,98)
78 1-{1-[(4'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 460,0
79 1-{1-[(3',5'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 7,87 (д, 2H), 7,81 (д, 2H), 7,73 (д, 2H), 7,67 (т, 1H), 7,48 (м, 5H), 4,67 (м, 1H), 4,58 (т, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,29 (т, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,25-3,93 (м, 6H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/MC m/z (M+H+) 494,1 (рассчитано для C27H25Cl2N3O2, 494,43)
80 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(5-фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 427,2
81 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 444,1
82 4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H+) 451,2
83 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,25-7,74 (м, 13H), 4,08-4,59 (м, 4H), 3,43-3,97 (м, 5H), 2,92 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 504,0/506,1 (рассчитано для C27H26BrN3O2, 504,43)
474 1-(1-{[2-(4-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 477,2

473 1-{1-[3-(4-Метилфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 392,3
84 1-{1-[3-(4-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 412,21 (рассчитано для C23H26ClN3O2, 411,92)
85 1-{1-[3-(4-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 456,15 (рассчитано для C23H26BrN3O2, 456,38)
86 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 446,23 (рассчитано для C24H26F3N3O2, 445,48)
87 1-{1-[3-(3-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 412,18 (рассчитано для C23H26ClN3O2, 411,92)
88 1-{1-[3-(2-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 412,21 (рассчитано для C23H26ClN3O2, 411,92)
89 1-{1-[3-(2,6-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 446,16 (рассчитано для C23H25Cl2N3O2, 446,37)
90 1-{1-[3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 422,2 (рассчитано для C24H27N3O4, 421,49)

91 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 476,20 (рассчитано для C24H24F3N3O2S, 475,54
92 1-(1-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 514,18 (рассчитано для C25H25F6N3O2, 514,18)
93 1-[1-(3-Нафталин-1-илпропаноил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 428,27 (рассчитано для C29H27N3O2, 427,54)
94 1-{1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин. ЖХ/МС m/z (M+H+) 448,16 (рассчитано для C23H25Cl2N3O2, 446,38)
95 1-{1-[3-(4-Феноксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 470,29 (рассчитано для C29H31N3O3, 469,59)
96 1-{1-[(4-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 414,21 (рассчитано для C22H24ClN3O3, 413,91)
97 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 488,32 (рассчитано для C31H41N3O2, 487,69)
98 1-{1-[3-(2-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 458,18 (рассчитано для C23H26BrN3O2, 456,39)

99 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 464,26 (рассчитано для C23H24F3N3O4, 475,54)
100 N-Циклопропил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)бензолсульфонамид.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 497,23 (рассчитано для C26H32N4O4S, 496,21)
101 N-(Циклогексилметил)-N-метил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)анилин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 503,37 (рассчитано для C31H42N4O2, 502,71)
102 1-[1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 406,2 (рассчитано для C23H23N3O2S, 405,52)
103 1-{1-[(2E)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 410,29 (рассчитано для C23H24ClN3O2, 409,92)
104 1-{1-[(2E)-3-(2-Бромфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 456,16 (рассчитано для C23H24BrN3O2, 454,37)
105 1-{1-[(2E)-3-Нафталин-2-ил-проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 426,32 (рассчитано для C27H27N3O2, 425,54)
106 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-фенилциклогексил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 432,38 (рассчитано для C27H33N3O2, 431,58)

107 3-Метил-2-фенил-8-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 508,31 (рассчитано для C31H29N4O3, 507,59)
108 Фенил-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)циклогексил]метанон.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 460,35 (рассчитано для C28H33N3O3, 459,59)
109 трет-Бутил 4-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат.
1H ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 7,55 (ар, 2H), 7,4 (м, 5H). 7,25 (ар, 2H), 4,5 (м, 2H), 4,3 (м, 2H), 4,1 (м, 3H), 3,7 (уш.м, 4H), 3,0 (уш.м, 4H), 2,7 (м, 4H), 1,7 (м, 2H), 1,5 (м, 2H), 1,4 (с, 9H).
ЖХ/МС m/z (M+H+) 533,33 (рассчитано для C31H40N4O4, 532,69)
110 1-{1-[(2-Феноксипиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин. ЖХ/МС m/z (M+H+) 443,28 (рассчитано для C26H26N4O3, 442,52)
111 трет-Бутил 3-[2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пирролидин-1-карбоксилат.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 519,35 (рассчитано для C30H38N4O4, 518,66)
496 трет-Бутил [4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]карбамат
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,42 (м, 4H), 7,20 (с, 1H), 4,25-4,34 (м, 1H), 4,17-4,26 (м, 1H), 4,13 (с, 1H), 3,97-4,08 (м, 1H), 3,81-3,95 (м, 1H), 3,68-3,80 (м, 1H), 3,32-3,61 (м, 2H), 3,15-3,27 (м, 1H), 2,16-2,59 (м, 4H), 1,50 (с, 9H)
MC (m/z) (M+H+) 465,2

619 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 481,0
618 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 515,1
620 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 481,0
621 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 465,1
625 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2-фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 485,1
623 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 430,2
624 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 484,0
558 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 511,1
626 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[1-фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
MC m/z (M+H+) 484,2

Пример 5

A. трет-Бутиловый эфир 4-(1-бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 5a. Названное соединение 5a получили способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1d на соединение 1a на стадии В. Полученное соединение 5a использовали в следующей реакции без очистки. MC m/z (M+H+) 408,1.

B. 1-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин, 5b. Названное соединение 5b получили способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1c на соединение 5a на стадии B. Полученное соединение 5b использовали в следующей реакции без очистки. MC m/z (M+H+) 208,1.

C. [4-(1-Бензгидрилазетидин-3-ил)-пиперазин-1-ил]-тиазол-2-ил-метанон, 5d. Названное соединение 5d получили способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 5b и соединения 1h на соединение 5c на стадии E. Полученное соединение 5d очистили колоночной флэш-хроматографией. МС m/z (M+H+) 419,2.

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. Названное соединение 5e получили способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1f на соединение 5d на стадии D. Полученное соединение 5e использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H+) 253,2.

E. 1-{1-[(4-Метил-2-фенил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 133. Названное соединение 133 было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 5e и соединения 1h на соединение 4c на стадии E. Полученное соединение 133 очистили обращенно-фазовой хроматографией. 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (м, 3H), 7,89 (д, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 4,80 (м, 1H), 4,41-4,69 (м, 4H), 4,09 (м, 3H), 3,35 (м, 5H), 2,68 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 454,2 (рассчитано для C22H23N5O2S2, 453,59).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 5, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
134 1-{1-[(4-Метил-2-тиофен-2-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,16 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,35-4,69 (м, 4H), 4,07 (м, 3H), 3,33 (м, 5H), 2,62 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 460,0 (рассчитано для C20H21N5O2S3, 459,61)

135 1-(1-{[4-Метил-2-(4-метилфенил)-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,82-7,91 (м, 3H), 7,32 (д, 2H), 4,80 (м, 1H), 4,40-4,66 (м, 4H), 4,08 (м, 3H), 3,34 (м, 5H), 2,66 (с, 3H), 2,46 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 468,1 (рассчитано для C23H25N5O2S2, 467,62)
136 1-[1-({4-Метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,19 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,82 (д, 2H), 4,25-4,76 (м, 5H), 3,95 (м, 2H), 3,76 (м, 1H), 3,33 (м, 2H), 2,99 (м, 3H), 2,69 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 522,2 (рассчитано для C23H22F3N5O2S2, 521,59)
137 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(3-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,91 (т, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,83 (дт, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,47 (дд, 2H), 7,13 (дд, 1H), 4,30-4,79 (м, 5H), 4,02 (м, 3H), 3,24 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 439,0 (рассчитано для C22H22N4O2S2, 438,57)
138 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-тиофен-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,51 (м, 2H), 7,14 (м, 1H), 4,28-4,82 (м, 5H), 4,02 (м, 3H), 3,25 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 439,1 (рассчитано для C22H22N4O2S2, 438,57)
139 1-{1-[(3-Пиридин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 434,0
140 1-{1-[(3-Пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 434,0

141 1-{1-[(3-Пиридин-4-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 434,0
142 1-{1-[(4-Пиридин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 434,0
143 5-[3-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 435,0
144 5-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 435,0
145 2-[3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 435,0
146 2-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиримидин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 435,0
147 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,68 (т, 1H), 7,59 (т, 1H), 7,45 (д, 2H), 7,37 (д, 1H), 4,33-4,82 (м, 5H), 4,04 (м, 3H), 3,27 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 501,0 (рассчитано для C25H23F3N4O2S, 500,55)
148 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,73 (дт, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,49-7,64 (м, 4H), 7,39 (д, 1H), 4,30-4,81 (м, 5H), 4,03 (м, 3H), 3,25 (м, 5H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 501,0 (рассчитано для C25H23F3N4O2S, 500,55)

149 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 501,0
150 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,76-7,89 (м, 9H), 4,62-4,77 (м, 5H), 3,97 (м, 3H), 3,13 (м, 5H); ЖХ/MC m/z (M+H+) 501,0 (рассчитано для C25H23F3N4O2S, 500,55)
151 1-(1-{[3-(6-Бромпиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,34 (т, 1H), 8,21 (дт, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,72-7,82 (м, 2H), 7,54-7,67 (м, 2H), 4,26-4,68 (м, 6H), 3,84-4,06 (м, 3H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 512,0/513,9 (рассчитано для C23H22BrN5O2S, 512,43)
152 1-(1-{[3-(5-Нитропиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 479,0
153 1-(1-{[4-(5-Нитропиридин-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 479,0
154 1-(1-{[5-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 452,0
155 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 458,0
156 1-(1-{[2-(3-фторфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 458,0

157 1-(1-{[2-(2,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 507,9
158 1-(1-{[2-(3,5-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,31 (с, 1H), 7,89 (м, 3H), 7,79 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 5,01 (м, 1H), 4,84 (м, 2H), 4,65 (м, 1H), 4,38 (дд, 1H), 4,26 (дд, 1H), 3,93 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 507,9 (рассчитано для C21H19Cl2N5O2S2, 508,45)
159 1-(1-{[2-(4-Метоксифенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 470,0
160 1-{1-[(2-Фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 440,0
161 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбонитрил
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,68-7,77 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 2H), 4,62 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 4,27-3,87 (м, 6H), 3,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 458,1 (рассчитано для C25H23N5O2S, 457,56)
162 1-{1-[(3'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,68-7,77 (м, 3H), 7,46-7,58 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 4,30-3,84 (м, 6H), 3,08 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 467,1 (рассчитано для C24H23ClN4O2S, 466,99)

163 1-{1-[(4'-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,66 (м, 2H), 7,48 (м, 2H), 4,71 (м, 3H), 4,58 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,02 (м, 3H), 3,23 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 467,1 (рассчитано для C24H23ClN4O2S, 466,99)
164 1-{1-[(3',5'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,68 (м, 4H), 7,55 (д, 2H), 7,39 (т, 1H), 4,57 (м, 3H), 4,45 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,23 (м, 1H), 3,91 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 501,0 (рассчитано для C24H22Cl2N4O2S, 501,44)
165 1-{1-[(5-Фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 434,1
166 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,37-7,67 (м, 8H), 4,66 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,07 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 451,0 (рассчитано для C24H23FN4O2S, 450,54)
167 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,77-7,92 (м, 9H), 4,63-4,79 (м, 3H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,90-4,13 (м, 3H), 3,19 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 458,1 (рассчитано для C25H23N5O2S, 457,56)

168 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,62 (дд, 4H), 4,67 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 511,0/513,0 (рассчитано для C24H23BrN4O2S, 511,44)
169 1-{1-[(5-Фенилпиридин-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 434,1
170 1-{1-[(2-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,37-7,67 (м, 8H), 4,70 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,11 (м, 4H), 3,99 (м, 1H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 451,0 (рассчитано для C24H23FN4O2S, 450,54)
171 4'-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбонитрил
ЖХ/МС m/z (M+H+) 458,1
172 1-{1-[(4'-Бромдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,61 (дд, 4H), 4,68 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,15 (м, 4H), 4,04 (м, 1H), 3,22 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 511,0/513,0 (рассчитано для C24H23BrN4O2S, 511,44)
475 1-{1-[(4-Фенилциклогексил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 439,2
476 3-Метил-2-фенил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H+) 515,2

477 1-[1-(3-фенилпроп-2-иноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 381,1
478 Фенил-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)циклогексил]метанон
МС m/z (M+H+) 467,2
479 1-[1-({2-[(4-Метилфенил)сульфанил]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 480,1
298 1-(1-{[5-(4-Метилфенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 436,2
112 2-Метил-1-{1-[(4-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 463,2 (рассчитано для C25H26N4O3S, 462,57)
113 2-Метил-1-{1-[(3-феноксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 463,2 (рассчитано для C25H26N4O3S, 462,57)
114 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 509,0 (рассчитано для C30H28N4O2S, 508,65)
115 4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 461,0 (рассчитано для C26H28N4O2S, 460,60)
116 4-[1-(Дифенил-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 446,9 (рассчитано для C25H26N4O2S, 446,58)
117 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-метил-1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,3 (рассчитано для C25H26N4O2S, 446,58)

489 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГЦ, CD3OD): δ 7,81-8,02 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 4,30-4,64 (м, 6H) 3,84-4,09 (м, 3H), 3,10-3,29 (м, 4H), 2,67 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 488,1 (рассчитано для C22H22ClN5O2S2, 488,03)
490 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,95-8,05 (м, 2H), 7,84-7,94 (м, 2H), 7,45-7,60 (м, 2H), 4,32-4,84 (м, 6H) 3,92-4,09 (м, 3H), 3,15-3,27 (м, 4H), 2,68 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 488,1 (рассчитано для C22H22ClN5O2S2, 488,03)
485 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,16-8,36 (м, 3H), 7,79-7,89 (м, 1H), 7,66-7,78 (м, 1H), 4,23-4,76 (м, 4H) 3,84-4,22 (м, 5H), 3,04-3,22 (м, 4H), 2,70 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 522,2 (рассчитано для C23H22F2N5O2S2, 521,59)
744 2,3-Диметил-N-[2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]анилин
МС m/z (M+H+) 476,1
1297 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 499,1
768 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-N-[3-(трифторметил)фенил]анилин
МС m/z (M+H+) 516,2

781 N-Фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 448,0
1460 N-(3-Бромфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензамид
МС m/z (M+H+) 552,0/554,0
1214 1-(1-{[5-Метил-2-(4-метилфенил)-2H-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 452,1
754 N-(3-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 466,0
1103 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 615,0
886 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 479,1
1301 1-(1-{[1-(4-Фторфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 469,1
1164 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 499,1
1218 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-5-метил-2H-1,2,3-триазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 472,1

843 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]тиоморфолина 1,1-диоксид
МС m/z (M+H+) 490,0
815 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]морфолин
МС m/z (M+H+) 442,0
1249 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,1
1300 1-{1-[(2-Фенил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 424,0
646 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 465,1
763 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС m/z (M+H+) 450,1
750 9-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H+) 460,2
795 N-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-амин
МС m/z (M+H+) 469,0
1225 1-(1-{[1-(3,4-Дихлорфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 519,0
636 1-(1-Гексадеканоилазетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,4

687 1-Пропил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 438,3
776 1-{1-[(3,5-Ди-трет-бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 469,4
637 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 473,2
672 1-{1-[(4-трет-Бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 413,3
669 1-{1-[(4-Пирролидин-1-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 426,3
887 1-(1-{[4-(1,1-Диметилпропил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 427,2
1434 1-[1-(4-Фенилбутаноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 399,3
888 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]азепан
МС m/z (M+H+) 454,4
889 1-{1-[(4-Циклогексилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 439,2
890 1-{1-[(1-Хлорнафто[2,1-b]тиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 497,1
891 1-(1-{[4-(2-Метилпропил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 413,3

892 1-{1-[(4-Гептилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 455,3
893 1-{1-[(4-Пентилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 427,2
655 1-{1-[(4-Пропилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 399,1
894 1-{1-[(4-Бутилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 413,3
849 1-{1-[(5-трет-Бутил-2-метоксифенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 443,2
639 1-{1-[(5Z,8Z,11Z,14Z)-Эйкоза-5,8,11,14-тетраеноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 539,4
641 1-{1-[(9Z)-Октадец-9-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 517,3
638 1-{1-[(9Z,12Z)-Октадека-9,12-диеноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 515,4
1017 Фенил[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]метанон
МС m/z (M+H+) 461,1
1082 1-[1-({4-[4-(4-Фторфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 534,2

1245 1-[1-({4-[5-(4-Метилфенил)-1H-1,2,3-триазол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 500,1
1326 1-(1-{[4-(4-Фенил-1,3-тиазол-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 516,2
1327 3-(4-Хлорфенил)-2-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-4,5,6,7-тетрагидро-2H-индазол
МС m/z (M+H+) 587,3
1179 1-(1-{[4-(4,5-Дифенил-1H-имидазол-2-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 575,2
693 1-(1-{[3-Хлор-4-(трифторметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 475,0
667 4-(3-Хлорфенил)-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3a,4,5,9b-тетрагидро-3H-циклопента[c]хинолин
МС m/z (M+H+) 560,2
1328 1-[1-({4-[4-(2-Хлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 550,0
1329 1-[1-({4-[4-(2,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 584,1
640 1-(1-Эйкозаноилазетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 547,3

1156 1-[1-({4-[5-(4-Метилфенил)-1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 515,2
1330 2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-3-[3-(трифторметил)фенил]-2,4,5,6-тетрагидроциклопента[c]пиразол
МС m/z (M+H+) 607,3
826 7-Хлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 456,1
797 6-Хлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 442,2
787 7-Хлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 442,2
835 6-Хлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 456,1
743 6,7-Дихлор-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 476,1
1331 1-[1-({4-[4-(3,4-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 584,1
727 1-{1-[(4-Бром-3-метилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,1/449,1
786 1-{1-[(4-Бром-3-метилфенил)карбонил]азетидин-2-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,1/449,1

766 1-{1-[(2,2-Диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 427,2
658 N,N-Дипропил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензолсульфонамид
МС m/z (M+H+) 520,2
816 N-Этил-2-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]ацетамид
МС m/z (M+H+) 458,3
874 Фенил[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиррол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H+) 450,1
1332 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{4-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-2-ил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 584,1
1333 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 472,2
1083 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 601,0
788 1-(1-{[2,5-Диметил-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиррол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 456,1
702 2-Хлор-5-фтор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бензамид
МС m/z (M+H+) 529,0

770 1-[1-(3,4-Дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 429,1
783 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 428,1
694 1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 469,2
836 N-{2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]этил}ацетамид
МС m/z (M+H+) 458,3
730 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 455,1
1334 1-[1-({4-[4-(4-Хлорфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 533,1
1203 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 506,2
1146 3-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-тиено[2,3-c]пиразол
МС m/z (M+H+) 561,0
1272 1-{1-[(4-Метил-2-пиридин-4-ил-1,3-тиазол-5-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 455,1

1119 2,3-Дифенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 548,2
824 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-7,8-дигидропирроло[1,2-a]тиено[2,3-d]пиримидин-4(6H)-он
МС m/z (M+H+) 485,1
710 3-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-ксантен-9-он
МС m/z (M+H+) 475,1
823 5,7-Дихлор-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 490,0
782 1-(1-{[4-(2-Метоксиэтокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 431,3
698 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-флуорен-9-он
МС m/z (M+H+) 459,1
1123 1-[1-({4-[4-(3,5-Дифторфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 535,2
791 5-Хлор-2,8-диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 470,1
845 7-Метокси-2-метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 452,2
1412 1-[1-({4-[5-(4-Фторфенил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,1

946 N-Метил-N-фенил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензолсульфонамид
МС m/z (M+H+) 526,0
1041 2-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид
МС m/z (M+H+) 574,0
1042 4-{[2,5-Диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пиррол-1-ил]метил}бензолсульфонамид
МС m/z (M+H+) 544,0
947 1-(1-{[4-(Пиперидин-1-илсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 504,1
1053 1-(4-Хлорбензил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-тиено[2,3-c]пиразол
МС m/z (M+H+) 542,2
952 1-{1-[(9,9-Диметил-9H-флуорен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 473,0
1407 1-[1-({4-Метил-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,28 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,72 (т, 1H), 4,35-4,81 (м, 6H), 3,92-4,13 (м, 3H), 3,19-3,27 (м, 4H), 2,71 (с, 3H)
МС m/z (M+H+) 522,2
1384 1-(1-{[2-(4-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 488,1

1381 1-(1-{[2-(3-Хлорфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 488,1
1150 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 472,0
1386 1-(1-{[2-(4-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 472,0
1385 1-(1-{[2-Фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 492,1
1378 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 437,1
1379 1-(1-{[5-Фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,1
965 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,1
1392 1-(1-{[1-Фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,1
1403 1-(1-{[2-Фенил-5-(трифторметил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 492,1

1396 1-{1-[(2-Метил-5-фенилфуран-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 437,1
1397 1-(1-{[5-фенил-2-(трифторметил)фуран-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,1
966 1-[1-({2-[(4-Хлорфенокси)метил]-4-метил-1,3-тиазол-5-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,1
1477 1-(1-{[1-Фенил-5-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,1
1395 1-(1-{[2-(3,5-Дихлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 507,9/508,8
923 1-(1-{[3-Бром-5-(трифторметил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 503/505
910 1-(1-{[3-Бром-5-(трифторметил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 503/505
915 1-{1-[(5-Бром-2-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 453/455
912 1-{1-[(5-Бром-2-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 453/455
925 1-{1-[(5-Бром-2-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 453/455

926 1-{1-[(3-Бром-5-фторфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 453/455
1202 1-(1-{[2-(2-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 472,2
1287 1-(1-{[2-(2-Фторфенил)-4-метил-1,3-тиазол-5-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 472,2
831 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 507,1
740 1-(1-Метилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 507,1
1432 2-(2-Оксо-2-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}этил)-1,2-бензизотиазол-3(2H)-она 1,1-диоксид
МС m/z (M+H+) 476,1
517 2-Фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 550,03
1489 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H+) 584,34
1490 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 422,06

526 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 433,2
610 1-[4-({4-[1-(Фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 466,2
523 1-Циклогексил-2-метил-5-({4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 486,3
1491 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 424
611 2-Фенил-5-({4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 466,2
524 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 432,9
502 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 424
503 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 466
648 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 483,3
644 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 431,29

643 1-(1-{[4-(4-Хлорфенил)циклогексил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 473,27
1481 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-2-фенил-1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 509,28
804 2-Фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 557,14
905 2-Фенил-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}пиперазин
1H ЯМР (CDCl3): δ 9,02 (д, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,69 (м, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,35 (м, 1H), 5,91 (уш.м, 1H), 4,83 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,48-4,46 (м, 2H), 4,14 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,12 (т, 1H), 2,97 (м, 1H).
МС m/z (M+H+) 557,18
1436 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H+) 591,26
854 3-Метил-2-фенил-8-({2-фенил-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-4H-хромен-4-он
МС m/z (M+H+) 591,24
1307 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1H-пиррол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 256

1122 1-{1-[(5-Фенилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,99 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71 (м, 2H), 7,52-7,32 (м, 4H), 4,75 (уш., 4H), 4,0 (уш.м, 3H), 3,22 (уш.м, 4H)
МС m/z (M+H+) 439,16
1473 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1,3-оксазол-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 458,13
838 1-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 410,12
796 1,2-Диметил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 424,21
1475 1-{1-[(3-Фенил-1H-пиразол-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 323,13
993 1-Бензил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 486
850 1-{1-[(6-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 441,1
721 1-{1-[(6-Метокси-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 441,1
862 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 429,1

751 1-{1-[(5-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 429,1
840 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 440,1
760 7-Метокси-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 440,1
1442 6-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 415
846 7-Метокси-3-метил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 439,7, 440,3
871 1-{1-[(7-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 428,8
857 7-Метокси-3-метил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 440,1
755 5-Хлор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 444,1
1443 5-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 415,2

794 1-{1-[(7-Фтор-3-метил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 428,8
688 5-Хлор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 4,16 (уш.м, 1H), 4,32 (уш.м, 2H), 3,16 (м, 3H), 2,36 (с, 3H)
МС m/z (M+H+) 443,1
1293 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 472,83
1223 1-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473,1
1305 1-[4-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473,1
1298 1-[4-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473,1
732 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 493,2
793 1-Циклогексил-2-метил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 493,2
814 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-(1-{[4-(трифторметил)-1,3-тиазол-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 563,1

800 2-Циклогексил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 479,1
735 2-Циклогексил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 479,1
827 2-Циклогексил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 479,1
853 2-Циклогексил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 479,1
1299 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473,1
1194 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473,1
1271 2-Фенил-5-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473,1
1444 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 431
818 1-{1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 431
785 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 430,86

809 1-[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 430,93
1000 2-(2-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 501,1
1001 2-Бензил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 486,9
855 5-Хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 447,6
1002 2-(2-Фенилэтил)-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 501,1
728 5-Хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 448
764 5-Хлор-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 448
1003 2-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 487
1004 2-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 487
821 5-Хлор-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 448,1
779 4-Хлор-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H+) 5,1

848 4-Хлор-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H+) 509,72
859 4-Хлор-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H+) 510
842 4-Хлор-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)хинолин
МС m/z (M+H+) 510
756 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 463,81
828 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 463,81
1445 2-({3-[4-(Изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 463,81
747 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 464,1
772 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 464,1
726 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 494,97
731 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 477,02

748 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 477,02
844 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 466,1
808 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 465,98
1446 2-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 448,2
860 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 466
678 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,38 (м, 2H), 7,19-6,84 (м, 5H), 6,88 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 6,13 (м, 1H), 4,67-4,21 (м, 3H), 4,12-3,90 (уш.д, 4H), 3,25 (уш.м, 3H)
МС m/z (M+H+) 461,2
799 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 465,2
865 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 465,1

1447 2-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 447,1
1448 5-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 477,1
864 5-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 477,1
1449 5-Бром-2-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)фуро[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 477,1
696 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 458,2
758 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 458,1
762 5-Хлор-1,3-диметил-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 485,1
839 5-Хлор-1,3-диметил-2-({4-[1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 440,2
774 3-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 543,1

733 5-Хлор-1,3-диметил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 440,2
675 3-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 543,1
739 3-Бром-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 525,2
746 3-Бром-2-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 543
863 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 465,1
830 2-({4-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 465,1
1450 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-(трифторметил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
МС m/z (M+H+) 465,1
719 5-Фтор-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 428,3

852 6-Бром-7-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H+) 495,1
1451 6-Бром-7-метил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H+) 472,8
1452 8-Бром-6-хлор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H+) 472,8
1453 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H+) 465,1
682 5-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 488,1
868 6-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H+) 490,1
873 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H+) 475
825 6-Бром-3-метил-2-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)имидазо[1,2-a]пиридин
МС m/z (M+H+) 471,1
792 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 476,1

953 (2R,6S)-2,6-Диметил-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-1-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 509,0

Пример 6

A. Азетидин-3-он, 6a. Названное соединение 6a было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1c на соединение 4a на стадии B. Полученное соединение 6a использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H++CF3CO2H) 186,1.

B. 1-(4-Бромбензоил)-азетидин-3-он, 6b. Названное соединение 6b было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 6a и соединения 1h на соединение 2d на стадии E. Полученное соединение 6b использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 419,2.

C. трет-Бутиловый эфир 4-[1-(4-бромбензоил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 6c. Названное соединение 6c было получено способом, описанным в примере 4, с заменой соединения 4a на соединение 6b и соединения 2a на соединение 1a на стадии А. Полученное соединение 6c очистили колоночной флэш-хроматографией. МС m/z (M+H+) 424,0, 426,1.

D. (4-Бромфенил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 6d. Названное соединение 6d было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1c на соединение 6c на стадии B. Полученное соединение 6d использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 324,08/326,08.

E. 1-{1-[(4-Бромфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 173. Названное соединение 173 было получено способом, описанным в примере 1, с заменой соединения 1g на соединение 6d и соединения 1h на соединение 5c на стадии E. Полученное соединение 173 использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 435,0, 437,0.

F. 1-{1-[(4'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 174. К суспензии соединения 173 (0,05 г, 0,115 ммоль), соединения 6e (0,0193 г, 0,14 ммоль) и Cs2CO3 (0,094 г, 0,288 ммоль) в диоксане (3 мл) и EtOH (1 мл) добавили Pd(dppf)Cl2 (0,0084 г, 0,0115 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов. После охлаждения твердый осадок отделили путем фильтрации и промыли CH3OH. Полученный фильтрат сконцентрировали. Полученное соединение 174 очистили хроматографией на обращенной фазе. 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,65-7,79 (м, 6H), 7,21 (т, 2H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,89 (м, 1H), 3,11 (м, 4H); МС m/z (M+H+) 451,2 (рассчитано для C24H23FN4O2S, 450,54).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 6, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
175 1-{1-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,77 (м, 4H), 7,62 (м, 2H), 4,54-4,81 (м, 4H) 4,46 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,04 (м, 3H), 3,25 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 501,0/503,1 (рассчитано для C24H22Cl2N4O2, 501,44)
176 1-{1-[(3'-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,74 (м, 4H), 7,45 (м, 2H), 7,35 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 4,68 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,87-4,05 (м, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 447,1 (рассчитано для C25H26N4O2S, 446,58)
177 1-{1-[(5'-Фтор-2'-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (д, 2H), 7,46 (д, 2H), 7,30 (дд, 1H), 7,02 (тд, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,68 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 4,01 (м, 2H), 3,92 (м, 1H), 3,14 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 465,1 (рассчитано для C25H25FN4O2S, 464,57)

178 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,64 (м, 1H), 7,36 (т, 1H), 4,68 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,89-4,06 (м, 3H), 3,16 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 485,1 (рассчитано для C24H22ClFN4O2S, 484,98)
179 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87(д, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 4,65 (м, 3H), 4,50 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,07 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 469,0 (рассчитано для C24H22F2N4O2S, 468,53)
180 1-{1-[(3'-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,39 (т, 1H), 7,22 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 6,97 (дд, 1H), 4,67 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 463,2 (рассчитано для C25H26N4O3S, 462,57)
181 1-(1-{[4-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,70 (м, 4H), 7,16 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,01 (с, 2H), 4,69 (м, 3H), 4,54 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,97 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 477,1 (рассчитано для C25H24N4O4S, 476,56)

182 1-{1-[(4-Нафталин-2-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,79-8,01 (м, 11H), 7,50-7,56 (м, 2H), 4,60 (м, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,08 (м, 4H), 3,95 (м, 1H), 3,14 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 483,1 (рассчитано для C28H26N4O2S, 482,61)
183 1-{1-[(3'-Нитродифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,53 (т, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,10 (м, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,82-7,90 (м, 5H), 7,75 (т, 1H), 4,69 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,88-4,07 (м, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 478,2 (рассчитано для C24H23N5O4S, 477,55)
184 5-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]хинолин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,14 (д, 1H), 8,80 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,13 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,89 (м, 5H), 7,68 (м, 2H), 4,70 (м, 3H), 4,60 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,91 (м, 1H), 3,12 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 484,2 (рассчитано для C27H25N5O2S, 483,6)
185 1-{1-[(2',4'-Диметоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 486,1
186 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 7,45-7,53 (м, 5H), 4,66 (м, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,84 (м, 4H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 494,1 (рассчитано для C28H26F3N3O2, 493,53)
187 1-{1-[(2'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 444,1

188 1-(1-{[3'-(1-Метилэтокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,73 (м, 4H), 7,48 (м, 5H), 7,36 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,14 (т, 1H), 6,94 (дд, 1H), 4,19-4,82 (м, 5H), 3,83 (м, 5H), 2,98 (м, 4H), 1,34 (д, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 484,2 (рассчитано для C30H33N3O3, 483,62)
189 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 510,1
190 1-(1-{[4-(2-Фторпиридин-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 445,2
191 1-{1-[(3'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 474,1
192 Метил 4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-карбоксилат
ЖХ/МС m/z (M+H+) 484,2
193 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(3',4',5'-трифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 480,1
194 N,N-Диэтил-4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H+) 525,3
195 1-{1-[(3'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,76 (м, 4H), 7,38-7,54 (м, 8H), 7,13 (м, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 444,1 (рассчитано для C27H26FN3O2, 443,53)

196 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,77(д, 2H), 7,60 (д, 2H), 7,39-7,55 (м, 9H), 4,68 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,33 (м, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,83 (м, 4H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 510,1 (рассчитано для C28H26F3N3O3, 509,53)
197 1-{1-[(4'-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 440,2
198 1-(1-{[2'-(1-Метилэтокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 484,2
199 Метил 4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-2-карбоксилат
ЖХ/МС m/z (M+H+) 484,2
200 1-{1-[(2'-Фтор-4'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 474,3
201 1-{1-[(2',3'-Диметоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 486,3
202 1-{1-[(2',5'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 462,1
203 1-{1-[(2'-Фтор-6'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 474,3
204 1-{1-[(2',3'-дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 462,1

205 N,N-Диметил-N'-[4'-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]сульфамид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,73 (дд, 4H), 7,33-7,54 (м, 8H), 7,23 (дт, 1H), 4,18-4,72 (м, 4H), 3,83 (м, 5H), 3,01 (м, 4H), 2,80 (с, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 548,3 (рассчитано для C29H33N5O4S, 547,68)
206 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбоновая кислота
ЖХ/МС m/z (M+H+) 477,1
207 [4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетонитрил
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,78 (м, 4H), 7,65 (м, 2H), 7,51 (т, 1H), 7,42 (д, 1H), 4,25-4,76 (м, 6H), 4,00 (с, 2H), 3,86-4,03 (м, 3H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 472,2 (рассчитано для C26H25N5O2S, 471,59)
208 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,22 (м, 1H), 7,95-8,07 (м, 3H), 7,71-7,90 (м, 6H), 4,31-4,81 (м, 6H), 4,03 (м, 3H), 3,21-3,36 (м, 4H), 3,19 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 511,2 (рассчитано для C25H26N4O4S2, 510,64)
209 1-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-ил]этанон
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,11 (д, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,76-7,91 (м, 7H), 4,70 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,98 (м, 3H), 3,16 (м, 4H), 2,65 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 475,2 (рассчитано для C26H26N4O3S, 474,59)

210 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбальдегид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,72 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 4,69 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,32 (м, 1H), 3,96 (м, 3H), 3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 461,2 (рассчитано для C25H24N4O3S, 460,56)
211 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-ол
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,69 (м, 4H), 7,52 (д, 2H), 6,88 (д, 2H), 4,66 (м, 3H), 4,51 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,86 (м, 1H), 3,09 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 449,2 (рассчитано для C24H24N4O3S, 448,55)
212 1-(1-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,03 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,80 (м, 4H), 7,73 (д, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,45 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,82 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 535,0 (рассчитано для C25H22ClF3N4O2S, 534,99)
213 N,N-Диметил-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-сульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,78-7,95 (м, 9H), 4,70 (м, 3H), 4,55 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,97 (м, 3H), 3,17 (м, 4H), 2,72 (с, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 540,2 (рассчитано для C26H29N5O4S2, 539,68)

214 1-{1-[(4',5'-Дифтор-2'-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71 (д, 2H), 7,69 (д, 2H), 7,26 (дд, 1H), 7,08 (дд, 1H), 4,70 (м, 3H), 4,56 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,99 (м, 3H), 3,20 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 499,2 (рассчитано для C25H24F2N4O3S, 498,56)
215 1-{1-[(4'-Нитродифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,36 (д, 2H), 7,78-7,99 (м, 8H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,99 (м, 1H), 3,12 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 478,2 (рассчитано для C24H23N5O4S, 477,55)
216 4-Метокси-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбальдегид
1H ЯМР (300 МГц, CD3CN): δ 10,38 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,84-7,91 (м, 2H), 7,59-7,69 (м, 5H), 7,19 (д, 1H), 4,33-4,64 (м, 4H), 4,23 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,89 (м, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,02 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 491,2 (рассчитано для C26H26N4O4S, 490,59)
217 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H+) 476,1
218 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ол
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,72 (м, 4H), 7,28 (т, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,82 (дд, 1H), 4,64 (м, 3H), 4,49 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 3,96 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 449,2 (рассчитано для C24H24N4O3S, 448,55)

219 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]метансульфонамид
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,55 (т, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 4,73 (м, 3H), 4,60 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 4,03 (м, 3H), 3,26 (м, 4H), 3,00 (с, 1H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 526,2 (рассчитано для C25H27N5O4S2, 525,65)
220 трет-Бутил [4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]карбамат
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,37 (м, 2H), 7,30 (м, 1H), 4,69 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,85-4,07 (м, 3H), 3,13 (м, 4H), 1,53 (с, 9H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 548,3 (рассчитано для C29H33N5O4S, 547,68)
221 1-(1-{[3'-(2-Метилпропокси)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (м, 4H), 7,37 (т, 1H), 7,21 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,96 (дд, 1H), 4,67 (м, 3H), 4,52 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 3,76-4,04 (м, 5H), 3,10 (м, 4H), 2,08 (м, 1H), 1,06 (д, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 505,2 (рассчитано для C28H32N4O3S: 504,66)
222 N-(2-Цианэтил)-4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил-}карбонил)дифенил-3-карбоксамид
ЖХ/МС m/z (M+H+) 529,2

223 3-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]проп-2-ененитрил
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,76 (м, 1H), 7,50-7,69 (м, 2H), 6,36 (д, 1H), 4,62 (м, 3H), 4,48 (м, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 4,95 (м, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,00 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 484,2 (рассчитано для C27H25N5O2S: 483,6)
224 Метил 3-[4'-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-4-ил]проп-2-еноат
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,74 (м, 5H), 6,60 (д, 1H), 4,66 (м, 3H), 4,53 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 517,2 (рассчитано для C28H28N4O4S: 516,62)
225 1-{1-[(4'-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,74 (м, 4H), 7,69 (дд, 2H), 7,21 (т, 2H), 4,67 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,94-4,22 (м, 5H), 3,18 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 451,2 (рассчитано для C24H23FN4O2S: 450,54)
226 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,77 (д, 2H), 7,65 (д, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,12 (м, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,69 (м, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,94-4,22 (м, 5H), 3,20 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 469,1 (рассчитано для C24H22F2N4O2S: 468,53)

227 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,76 (м, 4H), 7,63 (м, 1H), 7,35 (т, 1H), 4,67 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 3,95-4,23 (м, 5H), 3,21 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 485,1 (рассчитано для C24H22ClFN4O2S: 484,98)
228 1-{1-[(3',4'-Дихлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,96 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,67 (м, 4H), 7,52 (м, 2H), 4,57 (м, 1H), 4,50 (м, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,27 (м, 1H), 3,88-4,15 (м, 5H), 3,13 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 501,1 (рассчитано для C24H22Cl2N4O2S: 501,44)
229 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,94 (м, 2H), 7,80 (м, 4H), 7,70 (м, 2H), 4,67 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,01-4,29 (м, 5H), 3,30 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 501,1 (рассчитано для C25H23F3N4O2S: 500,55)
230 4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-амин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,79 (м, 4H), 7,75 (д, 1H), 7,63 (м, 2H), 7,38 (д, 1H), 4,52-4,80 (м, 4H), 4,45 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,89-4,10 (м, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 448,0 (рассчитано для C24H25N5O2S: 447,56)
231 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 504,0

232 1-(1-{[4'-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,21 (с, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,89 (д, 2H), 7,79 (м, 3H), 7,48 (м, 4H), 4,62 (м, 2H), 4,40 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,86 (м, 4H), 3,55 (м, 2H), 3,06 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 528,0 (рассчитано для C28H25ClF3N3O2: 527,98)
233 N-[4'-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетамид
ЖХ/МС m/z (M+H+) 483,3
234 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетамид
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,10 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,75 (д, 2H), 7,70 (д, 2H), 7,57 (дт, 1H), 7,34-7,46 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,37 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,35-3,82 (м, 6H), 3,09 (м, 2H), 2,07 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 490,2 (рассчитано для C26H27N5O3S: 489,6)
235 N-[4'-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)дифенил-3-ил]ацетамид
ЖХ/МС m/z (MH+) 490,2
236 1-(1-{[3'-(Метилсульфонил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 511,2
237 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6): δ 8,01-8,14 (м, 4H), 7,88 (д, 2H), 7,67-7,83 (м, 4H), 4,60 (м, 2H), 4,39 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,22-3,85 (м, 5H), 3,10 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 501,1 (рассчитано для C25H23F3N4O2S: 500,55)

238 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,85-7,94 (м, 2H), 7,40-7,73 (м, 10H), 4,42 (м, 1H), 4,26 (м, 2H), 4,16 (м, 1H), 3,61-3,96 (м, 5H), 2,99 (м, 4H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 508,2 (рассчитано для C29H28F3N3O2: 507,56)
239 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,85-8,01 (м, 4H), 7,54-7,72 (м, 4H), 7,45 (д, 1H), 4,69 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 4,29 (м, 2H), 4,20 (м, 1H), 3,99 (м, 2H), 3,90 (м, 1H), 3,10 (м, 4H), 2,49 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 515,1 (рассчитано для C26H25F3N4O2S: 514,57)
240 1-(1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,04 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,89 (м, 2H), 7,51-7,72 (м, 4H), 7,45 (д, 1H), 3,87-4,54 (м, 9H) 3,14 (м, 4H), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 515,1 (рассчитано для C26H25F3N4O2S: 514,57)
241 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,54-7,77 (м, 6H), 7,36 (д, 1H), 4,64-4,80 (м, 3H), 4,59 (м,H), 4,48 (м, 1H), 4,38 (м, 1H), 3,92-4,12 (м, 3H), 3,27 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 515,1 (рассчитано для C26H25F3N4O2S: 514,57)

242 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,07 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,49-7,78 (м, 6H), 7,34 (д, 1H), 4,66 (м, 1H), 4,39-4,58 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,87-4,20 (м, 5H), 3,14 (м, 4H), 2,31 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 515,1 (рассчитано для C26H25F3N4O2S: 514,57)
243 1-(1-{[2-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,44-7,75 (м, 11H), 7,34 (д, 1H), 4,64 (м, 1H), 4,34-4,55 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,66-3,97(м, 5H), 3,03 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 508,2 (рассчитано для C29H28F3N3O2: 507,56)
244 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,91-8,05 (м, 3H), 7,87 (д, 1H), 7,56-7,80 (м, 5H), 4,60-4,77 (м, 2H), 4,38-4,51 (м, 2H), 4,24-4,38 (м, 2H), 3,84-4,09 (м, 3H), 3,10 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 519,2 (рассчитано для C25H22F4N4O2S: 518,54)
245 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,95 (м, 2H), 7,55-7,80 (м, 5H), 4,38-4,51 (м, 2H), 4,25-4,38 (м, 2H), 3,86-4,19 (м, 5H), 3,08 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 519,2 (рассчитано для C25H22F4N4O2S: 518,54)

246 1-(1-{[3-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,90-8,01 (м, 2H), 7,56-7,80 (м, 5H), 7,42-7,56 (м, 5H), 4,35-4,50 (м, 2H), 4,20-4,35 (м, 2H), 3,66-3,98 (м, 5H), 3,00 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 512,1 (рассчитано для C28H25F4N3O2: 511,52)
247 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,79 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,71-7,82 (м, 2H), 7,56-7,69 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,34 (дд, 1H), 4,61-4,78 (м, 3H), 4,57 (м, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,87-4,06 (м, 3H), 3,89 (с, 3H), 3,17 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 531,2 (рассчитано для C26H25F3N4O3S: 530,57)
248 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,71-7,81 (м, 2H), 7,55-7,69 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,33 (дд, 3H), 4,70 (м, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,47 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 3,94-4,25 (м, 5H), 3,89 (с, 3H), 3,21 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 531,2 (рассчитано для C26H25F3N4O3S: 530,57)
249 1-(1-{[2-Метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,72-7,84 (м, 2H), 7,56-7,71 (м, 2H), 7,27-7,56 (м, 8H), 4,66 (м, 1H), 4,37-4,59 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 3,66-4,03 (м, 8H), 3,08 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 524,3 (рассчитано для C29H28F3N3O3: 523,56)

250 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,90-8,03 (м, 3H), 7,82-7,90 (м, 2H), 7,62-7,79 (м, 3H), 7,57 (д, 1H), 4,62-4,78 (м, 2H), 4,41-4,54 (м, 1H), 4,20-4,40 (м, 3H), 3,90-4,10 (м, 3H), 3,02-3,24 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 535,0 (рассчитано для C25H22ClF3N4O2S: 534,99)
251 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,90-8,02 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,63-7,81 (м, 3H), 7,56 (д, 1H), 4,40-4,54 (м, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 3,85-4,17 (м, 5H), 2,98-3,15 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 535,0 (рассчитано для C25H22ClF3N4O2S: 534,99)
252 1-(1-{[3-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,87-7,97 (м, 2H), 7,84 (д, 1H), 7,64-7,79 (м, 3H), 7,55 (д, 1H), 7,41-7,52 (м, 5H), 4,41 (дд, 1H), 4,21-4,34 (м, 2H), 4,17 (дд, 1H), 3,65-3,99 (м, 5H), 2,94 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 528,2 (рассчитано для C28H25ClF3N3O2: 527,98)
253 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-3-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,55-7,66 (м, 2H), 7,51 (дд, 1H), 7,27-7,45 (м, 2H), 4,42 (дд, 1H), 4,21-4,34 (м, 2H), 3,95-4,21 (м, 5H), 3,88 (м, 1H), 2,94-3,15 (м, 4H), 2,46 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 499,0 (рассчитано для C25H24ClFN4O2S: 499,01)

254 1-(1-{[4'-Хлор-3-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,57 (дд, 1H), 7,45 (д, 1H), 4,44 (дд, 1H), 4,23-4,35 (м, 2H), 3,85-4,23 (м, 6H), 2,96-3,19 (м, 4H), 2,48 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 549,2 (рассчитано для C26H24ClF3N4O2S: 549,02)
255 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-3-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,75 (дд, 1H), 7,28-7,65 (м, 10H), 4,38 (дд, 1H), 4,16-4,29 (м, 2H), 4,10(м, 1H), 3,60-3,95 (м, 5H), 2,91 (м, 4H), 2,45 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 492,1 (рассчитано для C28H27ClFN3O2: 492,00)
256 1-(1-{[4'-Хлор-3-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (м, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 7,38-7,52 (м, 6H), 4,39 (дд, 1H), 4,16-4,28 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,63-3,93 (м, 5H), 2,91 (м, 4H), 2,47 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 542,1 (рассчитано для C29H27ClF3N3O2: 542,01)
257 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,49-7,67 (м, 2H), 7,44 (дд, 1H), 7,20-7,37 (м, 3H), 4,63 (м, 1H), 4,37-4,56 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 3,84-4,19 (м, 5H), 3,12 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 499,0 (рассчитано для C25H24ClFN4O2S: 499,01)

258 1-(1-{[4'-Хлор-2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,66-7,76 (м, 2H), 7,51-7,65 (м, 3H), 7,36 (д, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,37-4,56 (м, 2H), 4,29 (м, 1H), 3,84-4,21 (м, 5H), 3,09 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 549,2 (рассчитано для C26H24ClF3N4O2S: 549,02)
259 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,59 (м, 1H), 7,40-7,57 (м, 7H), 7,23-7,39 (м, 3H), 4,65 (м, 1H), 4,37-4,58 (м, 2H), 4,32 (м, 1H), 3,67-4,05 (м, 5H), 3,11 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 492,1 (рассчитано для C28H27ClFN3O2: 492,00)
260 1-(1-{[4'-Хлор-2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,70-7,80 (м, 3H), 7,42-7,68 (м, 7H), 7,35 (д, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,34-4,55 (м, 2H), 4,28 (м, 1H), 3,67-3,98 (м, 5H), 3,02 (м, 4H), 2,30 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 542,1 (рассчитано для C29H27ClF3N3O2: 542,01)
261 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,20-7,50 (м, 5H), 4,67 (м, 1H), 4,55 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,90-4,25 (м, 5H), 3,90 (с, 3H), 3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 515,1 (рассчитано для C25H24ClFN4O3S: 515,01)

262 1-(1-{[4'-Хлор-2-метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,38 (м, 1H), 7,33 (дд, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,33-4,56 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 3,89-4,12 (м, 5H), 3,89 (с, 3H), 2,97 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 565,0 (рассчитано для C26H24ClF3N4O3S: 565,02)
263 1-{1-[(3'-Хлор-4'-фтор-2-метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,61 (дд, 1H), 7,38-7,57 (м, 7H), 7,35 (д, 1H), 7,23-7,33 (м, 2H), 4,65 (м, 1H) 4,36-4,57 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,67-3,97 (м, 5H), 3,05 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 508,0 (рассчитано для C28H27ClFN3O3: 508,00)
264 1-(1-{[4'-Хлор-2-метокси-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,88 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,42-7,57 (м, 6H), 7,38 (м, 1H), 7,32 (дд, 1H), 4,58-4,69 (м, 1H), 4,36-4,58 (м, 2H), 4,20-4,33 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,60-4,04 (м, 5H), 3,03 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 558,2 (рассчитано для C29H27ClF3N3O3: 558,01)
265 1-{1-[(3,3'-Дихлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,77-7,83 (м, 2H), 7,68 (дд, 1H), 7,58-7,67 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,36 (т, 1H), 4,42 (дд, 1H), 4,22-4,35 (м, 2H), 4,18 (дд, 1H), 3,80-4,13 (м, 5H), 2,90-3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 519,0 (рассчитано для C24H21Cl2FN4O2S: 519,43)

266 1-(1-{[3,4'-Дихлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,05 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,81-7,98 (м, 2H), 7,74 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 4,36-4,49 (дд, 1H), 4,22-4,35 (м, 2H), 4,19 (дд, 1H), 3,80-4,13 (м, 5H), 2,90-3,11 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 569,0 (рассчитано для C25H21Cl2F3N4O2S: 569,44)
267 1-{1-[(3,3'-Дихлор-4'-фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,77-7,84 (м, 2H), 7,58-7,71 (м, 2H), 7,42-7,57 (м, 6H), 7,36 (т, 1H), 4,42 (дд, 1H) 4,13-4,34 (м, 3H), 3,62-4,01 (м, 5H), 2,98 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 512,1 (рассчитано для C27H24Cl2FN3O2: 512,42)
268 1-(1-{[3,4'-Дихлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,01 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,74 (д, 2H), 7,56 (д, 1H), 7,41-7,53 (м, 5H), 4,43 (дд, 1H), 4,14-4,35 (м, 3H), 3,63-4,04 (м, 5H), 2,99 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 562,0 (рассчитано для C28H24Cl2F3N3O2: 562,42)
488 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,30-7,71 (м, 8H), 3,92-4,57 (м, 9H) 3,11-3,29 (м, 4H), 2,46 (с, 3H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 447,1 (рассчитано для C25H26N4O2S: 446,58)
1070 1-(1-{[2-Фтор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,9

1102 1-(1-{[2-Хлор-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 434,9

Пример 7

A. 2,2,2-Трифтор-1-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-этанон, 7a. К раствору соединения 1d (5 г, 0,027 моль) в DMF (50 мл) и DIPEA (19,5 мл, 0,11 моль) было добавлено соединение 5c (3,3 г, 0,0255 моль) и HATU (12,6 г, 0,033 моль). Реакция протекала при перемешивании в течение 4 часов, затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую часть промыли водой и солевым раствором и высушили над MgSO4. Растворитель выпарили в вакууме. Остаток пропустили через силикагелевую колонку (30-10%: EtOAc/гептан) с получением соединения 7a (3,8 г). МС m/z (M+H+) 294,1.

B. Пиперазин-1-ил-тиазол-2-ил-метанон, 7b. Раствор соединения 7a (3,8 г, 0,013 моль) и K2CO3 (3,5 г, 0,026 моль) в MeOH (40 мл) и воде (10 мл) перемешивали в течение 4 часов. Твердый осадок отделили путем фильтрации, растворитель выпарили под действием вакуума и получили соединение 7b (6,12 г). МС m/z (M+H+) 198,1.

C. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты, 7c. Раствор соединения 7b (6,1 г, 0,031 моль) и соединения 4a (5,1 г, 0,03 моль) в MeOH (30 мл) перемешивали в течение 15 минут. Затем к раствору добавили декаборан (1 г, 0,008 моль). Реакция протекала при перемешивании в течение 18 часов. Растворитель выпарили в вакууме. Остаток использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 353,1.

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. К раствору соединения 7c в CH2Cl2 (100 мл) была добавлена TFA (30 мл). Реакция протекала при перемешивании в течение 3,5 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очистили препаративной ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 5e (5,15 г). МС m/z (M+H+) 253,1.

E. 1-{1-[3-(4-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 269. К раствору соединения 5e (150 мг, 0,52 ммоль) в DMF (5 мл) и DIPEA (0,40 мл, 2,2 ммоль) прибавляли соединение 7d (125 мг, 0,067 ммоль) и HATU (0,25 г, 0,067 ммоль). Реакция протекала при перемешивании в течение 4 часов, затем реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с использованием EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали под действием вакуума. Полученный остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 269 (20,2 мг). ЖХ/МС m/z (M+H+) 419,15 (рассчитано для C20H23ClN4O2S: 418,95).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 7, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
270 1-{1-[3-(4-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+2H+) 465,05 (рассчитано для C20H23BrN4O2S, 463,40)
271 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{3-[4-(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 453,15 (рассчитано для C21H23F3N4O2S: 452,50)
272 1-{1-[3-(3-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 419,17 (рассчитано для C20H23ClN4O2S: 418,95)
273 1-{1-[3-(2-Хлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
1Н ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 2H), 4,7 (уш.м, 2H), 4,4 (м, 2H), 4,3-4,1 (м, 2H), 4,0 (уш.м, 2H), 3,25 (м, 5H), 3,0 (м, 2H), 2,5 (м, 2H)
ЖХ/МС m/z (M+H+) 419,16 (рассчитано для C20H23ClN4O2S: 418,95)
274 1-{1-[3-(2,6-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
1Н ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,4 (ар, 2H), 7,2 (м, 1H), 4,75 (м, 2H), 4,5-4,1 (м, 5H), 4,0 (м, 3H), 3,2 (м, 5H), 2,4 (м, 3H)
ЖХ/МС m/z (M+2H+) 455,10 (рассчитано для C20H22Cl2N4O2S: 453,39)

275 1-{1-[3-(3,4-Дифторфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 421,19 (рассчитано для C20H22F2N4O2S: 420,48)
276 1-{1-[3-(4-Метилфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 399,23 (рассчитано для C21H26N4O2S: 398,53)
277 1-{1-[3-(4-Метоксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин 3
ЖХ/МС m/z (M+H+) 415,23 (рассчитано для C21H26N4O3S: 414,53)
278 1-(1-{3-[3,5-Бис(трифторметил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 521,14 (рассчитано для C22H22F6N4O2S: 520,50)
279 1-[1-(3-Нафталин-1-ил-пропаноил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 435,22 (рассчитано для C24H26N4O2S: 434,56)
280 1-{1-[3-(4-Феноксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 477,20 (рассчитано для C26H28N4O3S: 476,60)
281 1-{1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,0 (ар, 1H), 7,9 (ар, 1H), 7,4 (м, 2H), 7,2 (м, 1H), 4,4 (дд, 1H), 4,3-4,2 (м, 2H), 4,1 (м, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,3 (м, 3H), 3,2 (м, 4H), 3,0 (уш.с, 1H), 2,9 (м, 2H), 2,5 (м, 2H)
ЖХ/МС m/z (M+2H+) 455,10 (рассчитано для C20H22Cl2N4O2S: 453,39)

282 1-{1-[3-(5,5,8,8-Тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
1Н ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 7,9 (ар, 1H), 7,7 (ар, 1H), 7,13 (ар, 1H), 7,0 (ар, 1H), 6,9 (ар, 1H), 4,2-4,1 (м, 2H), 4,1-4,0 (м, 1H), 3,9, (уш.с, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,2 (м, 2H), 3,11 (м, 4H), 2,7 (т, 2H), 2,3 (т, 2H), 1,5 (с, 4H), 1,1 (дд, 12H),
ЖХ/МС m/z (M+H+) 495,24 (рассчитано для C28H38N4O2S: 494,70)
283 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(2E)-3-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}проп-2-еноил]азетидин-3-ил}пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 483,18 (рассчитано для C21H21F3N4O2S2: 482,55)
284 1-{1-[(3-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 421,12 (рассчитано для C19H21ClN4O3S: 420,92)
285 1-{1-[(2-Хлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 421,12 (рассчитано для C19H21ClN4O3S: 420,92)
286 1-{1-[3-(2-Бромфенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+2H+) 465,07 (рассчитано для C20H23BrN4O2S: 463,40)
287 1-(1-{3-[4-(3,4-Диметил-1H-пиразол-1-ил)фенил]пропаноил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 479,29 (рассчитано для C25H30N6O2S: 478,62)

288 1-{1-[(2,4-Дихлорфенокси)ацетил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+2H+) 457,13 (рассчитано для C19H20Cl2N4O3S: 455,37)
289 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметокси)фенокси]ацетил}азетидин-3-ил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 471,16 (рассчитано для C20H21F3N4O4S: 470,47)
290 N-циклопропил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)бензолсульфонамид.
1H ЯМР (300 МГц, MeOD) δ 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,4 (м, 4H), 4,7 (уш.с, 2H), 4,4-4,1 (м, 3H), 4,1-3,9 (м, 3H), 3,8 (м, 1H), 3,1 (м, 3H), 3,0 (т, 2H), 2,5 (т, 2H), 2,1 м, 1H), 0,5 (м, 4H)
ЖХ/МС m/z (M+H+) 504,20 (рассчитано для C23H29N5O4S2: 503,65)
291 N-(циклогексилметил)-N-метил-4-(3-оксо-3-{3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}пропил)анилин.
1Н ЯМР (300 МГц, MeOD): δ 8,0 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,5 (м, 4H), 4,4 (уш.м, 2H), 4,25-4,0 (м, 4H), 3,8 (м, 1H), 3,4 (д, 2H), 3,2 (с, м, 3H), 3,1 (уш.с, 3H), 3,0 (т, 2H), 2,5 (т, 2H), 1,7 (м, 5H), 1,1 (м, 5H)
ЖХ/МС m/z (M+H+) 510,32 (рассчитано для C28H39N5O2S: 509,72)
292 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({[4-(трифторметил)фенил]сульфанил}ацетил)азетидин-3-ил]пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 471,18 (рассчитано для C20H21F3N4O2S2: 470,54)

293 1-[1-(1-Бензотиофен-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 413,20 (рассчитано для C20H20N4O2S2: 412,54)
294 1-{1-[3-(4-Этоксифенил)пропаноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 429,27 (рассчитано для C22H28N4O3S: 428,56)
295 1-{1-[(2E)-3-(2-Хлорфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 417,0 (рассчитано для C20H21ClN4O2S: 416,93)
296 1-{1-[(2E)-3-(2-Бромфенил)проп-2-еноил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин.
ЖХ/МС m/z (M+H+) 462,9 (рассчитано для C20H21BrN4O2S: 461,38)
297 3-Нафталин-2-ил-1-{3-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил}-пропенон
ЖХ/МС m/z (M+H+) 433,29 (рассчитано для C24H24N4O2S: 432,55)

Пример 8

A. Бензиловый эфир 4-(1-бензгидрил-азетидин-3-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8b. К раствору соединения 8a (1,4 г, 6,3 ммоль) и соединения 1e (2 г, 6,3 ммоль) в CH3CN (30 мл) добавили DIPEA (1,5 мл, 8,1 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разделили на водную фазу и фазу, растворимую в CHCl3. Органический слой высушили над K2CO3, профильтровали и сконцентрировали для получения неочищенного соединения 8b (2,65 г). МС m/z (M+H+) 442.

B. Бензиловый эфир 4-азетидин-3-ил-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8c. К раствору соединения 8b (3,4 г, 7,7 ммоль) в CH2Cl2 добавили 1-хлорэтилхлорформиат (2,5 мл, 23,1 ммоль) при температуре 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь извлекли из сосуда со льдом и перемешивали в течение 2 часов. Органическую фазу сконцентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавили MeOH. Реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 2 часов и удалили растворитель при пониженном давлении. Остаток разделили на фазу, растворимую в хлороформе, и фазу, растворимую в водной HCl (1 Н). Водный слой отделили, привели к основности с помощью водного NaOH (3 Н) и экстрагировали с помощью хлороформа. Затем органический слой высушили (K2CO3), профильтровали и сконцентрировали для получения соединения 8c (2,65 г). МС m/z (M+H+) 276.

C. Бензиловый эфир 4-[1-(дифенил-4-карбонил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 8e. К раствору соединения 8c (2,6 г, 9,4 ммоль), соединения 8d (1,87 г, 9,4 ммоль) и DIPEA (2,43 г, 18,9 ммоль) в ацетонитриле добавили HBTU (4,6 г, 12,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, и за это время растворитель удалили при пониженном давлении, а полученное соединение очистили путем обращенно-фазовой ВЭЖХ. Путем лиофилизации получили соединение 8e (1,74 г). МС m/z (M+H+) 456,2.

D. бифенил-4-ил-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 8f. Смесь соединения 8e (1,7 г, 2,9 ммоль) и 10% палладия на углероде (300 мг) гидрогенизировали (0,34 МПа (50 фунт/кв. дюйм), газ водород) в аппарате Парра в течение 18 часов. Катализатор удалили путем фильтрования, растворитель концентрировали при пониженном давлении для получения неочищенного соединения 8f (1,5 г). МС m/z (M+H+) 322.

E. 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(4-фторфенил)-карбонил]пиперазин, соединение 299. К раствору соединения 8f (100 мг, 0,3 ммоль), соединения 8g (44 мг, 0,31 ммоль) и DIPEA (80 мг, 0,6 ммоль) в диметилформамиде добавили HBTU (141 мг, 0,37 ммоль). После перемешивания в течение 18 часов реакционную смесь очистили препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ для получения соединения 299. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,93-8,03 (м, 1H), 7,61-7,71 (м, 4H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 2H), 7,35-7,43 (м, 2H), 7,27-7,35 (м, 1H), 7,07-7,20 (м, 2H), 4,55-4,67 (м, 1H), 4,43-4,53 (м, 1H), 4,32-4,43 (м, 1H), 4,19-4,32 (м, 1H), 3,89-4,00 (м, 1H), 3,66-3,89 (м, 4H), 3,08 (уш.с, 4H); МС m/z (M+H+) 444,2 (рассчитано для C27H26FN3O2: 443,53).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 8, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
300 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2-фторфенил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 444,2 (рассчитано для C27H26FN3O2: 443,53)
301 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(тиофен-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 432,1 (рассчитано для C25H25N3O2S: 431,56)
302 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+2H+) 416,2 (рассчитано для C25H26N4O2: 414,51)
303 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклопропилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 390,23 (рассчитано для C24H27N3O2: 389,5)
304 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(3-фторфенил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 444,2 (рассчитано для C27H26FN3O2: 443,53)
305 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 417,2 (рассчитано для C24H24N4O3: 416,48)
306 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,2,3-тиадиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 434,1 (рассчитано для C23H23N5O2S: 433,54)
307 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изооксазол-5-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 417,2 (рассчитано для C24H24N4O3: 416,48)
308 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,2,5-оксадиазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 418,2 (рассчитано для C23H23N5O3: 417,47)
309 5-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)тиофен-3-карбонитрил
МС m/z (M+H+) 457,2 (рассчитано для C26H24N4O2S: 456,57)

310 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изотиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 8,44 (с, 1H), 7,65 (с, 4H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,47 (д, J=1,71 Гц, 1H), 7,34-7,40 (м, 2H), 7,26-7,32 (м, 1H), 4,49-4,60 (м, 1H), 4,37-4,49 (м, 1H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,15-4,27 (м, 1H), 3,72-3,88 (м, 5H), 2,92-3,02 (м, 4H);
МС m/z (M+H+) 433,2 (рассчитано для C24H24N4O2S: 432,55)
311 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-3-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,66 (с, 4H), 7,56-7,59 (м, 1H), 7,54-7,56 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 2H), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,08-7,15 (м, 1H), 6,64-6,75 (м, 1H), 6,24-6,31 (м, 1H), 4,54-4,64 (м, 1H), 4,43-4,51 (м, 1H), 4,32-4,41 (м, 1H), 4,20-4,28 (м, 1H), 3,85-3,97 (м, 5H), 3,06 (уш.с, 4H);
МС m/z (M+H+) 415,2 (рассчитано для C25H26N4O2: 414,51)
312 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-хлорфуран-2-ил)карбонил]пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,66 (с, 4H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,38 (д, J=7,58 Гц, 2H), 7,26-7,33 (м, 1H), 7,05 (д, J=3,67 Гц, 1H), 6,42 (д, J=3,42 Гц, 1H), 4,50-4,63 (м, 1H), 4,40-4,48 (м, 1H), 4,28-4,39 (м, 1H), 4,17-4,28 (м, 1H), 3,87-3,97 (м, 4H), 3,78-3,87 (м, 1H), 2,97-3,07 (м, 4H);
МС m/z (M+H+) 450,1 (рассчитано для C25H24ClN3O3: 449,94)
480 N-[4-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-тиазол-2-ил]ацетамид
МС m/z (M+H+) 490,2
1478 2-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)пиримидин
МС m/z (M+H+) 428,0

1398 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклопентилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 418,2
1465 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(5-метилизооксазол-3-ил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 431,3
1258 1-[1-(1,3-Оксазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 485,0
1262 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(изоксазол-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 417,1
1222 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 417,0
1269 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-1,2,3-триазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 417,0
1256 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-[(2,2-дифторциклопропил)карбонил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 426,0
1310 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиразол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 416,2
1140 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фуран-3-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 416,2
1232 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(циклобутилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 404,2
1308 3-({4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 465,3

1324 1-(1H-Пиррол-3-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 481,0
1325 1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 483,1
186-A 1-[(D5)Фенилкарбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 499,4
1169 1-(1,3-Оксазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 485,0
1335 1-[(5-Бромфуран-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 560,0/562,0
1087 1-[(4-Бромтиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 576,0/578,0
1078 1-[(5-Хлорфуран-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,2
1118 1-(Изоксазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 485,1
1336 1-[(5-Фтортиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 519,2

1145 1-(Изоксазол-3-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 485,2
1143 1-[(5-Хлортиофен-2-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 535,2
1085 1-(1,3-Оксазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 485,1
1112 1-[(2,2-Дифторциклопропил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 494,2
1094 1-(1,3-Оксазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин МС m/z (M+H+) 485,2
1057 1-(Циклопропилкарбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 458,3
1217 1-[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил]-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 516,3
1423 5-[(3-{4-[(5-Хлортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторфенил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 523,2
1424 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(3-фторфенил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 501,2

1425 5-[(3-{4-[(5-Хлорфуран-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1-(4-фторфенил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 507,1
1426 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 474,1
567-A 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(~2~H_5_)фенилкарбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 488,1
1427 1-(4-Фторфенил)-5-[(3-{4-[(5-фтортиофен-2-ил)карбонил]пиперазин-1-ил}азетидин-1-ил)карбонил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 507,1
1428 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 474,1
1429 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-оксазол-5-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 474,1

Пример 9

A. трет-Бутиловый эфир 4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты, 9a. К раствору соединения 5c (2,0 г, 15,50 ммоль), соединения 1a (3,2 г, 17,20 ммоль) и Et3N (8,6 мл, 61,2 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) добавили HATU (6,5 г, 17,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь разбавили CH2Cl2 и промыли водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Путем очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 30% EtOAc/гептан) получили соединение 9a (4,0 г).

B. Соль пиперазин-1-ил-тиазол-2-ил-метанон трифторуксусной кислоты, 9b. К раствору соединения 9a (3,5 г, 11,78 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) добавили TFA (10 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Затем смесь сконцентрировали для получения соединения 9b, которое использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

C. трет-Бутиловый эфир 3-[4-(тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбоновой кислоты, 7c. К раствору соединения 9b (11,78 ммоль) и соединения 4a (2,2 г, 12,87 ммоль) в 1,2-DCE (35 мл) и уксусной кислоты (2 мл) добавили Na(OAc)3BH (2,75 г, 12,97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавили водный раствор NaHCO3. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 80% EtOAc/гептан) получили соединение 7c (3,78 г).

D. (4-Азетидин-3-ил-пиперазин-1-ил)-тиазол-2-ил-метанон, 5e. К раствору соединения 7c (1,2 г, 3,41 ммоль) в CH2Cl2 (12 мл) добавили TFA (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов, затем смесь сконцентрировали, а к полученному остатку добавили водный раствор NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью 2% MeOH/CH2Cl2 (3x). Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали для получения соединения 5e, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

D. 1-{1-[(5-Бромнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 313. К раствору соединения 5e (63 мг, 0,25 ммоль), соединения 9c (95 мг, 0,38 ммоль) и Et3N (0,14 мл, 1,01 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавили HATU (143 мг, 0,38 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, затем разбавили диэтиловым эфиром и промыли водным раствором NaHCO3 и водным раствором NaCl. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Путем очистки с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 3% MeOH/CH2Cl2) получили соединение 313. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (д, J=9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,88-7,85 (м, 3H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3 Гц, 1H), 7,39 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,45 (уш.с, 1H), 4,34 (м, 2H), 4,26 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 485/487.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
314 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,40 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,83-7,80 (м, 2H), 7,69 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (м, 1H), 4,45-4,25 (м, 4H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 542
315 6-Бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 475/477

316 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,13 (с, 1H), 7,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3 Гц, 1H), 4,62-4,40 (м, 4H), 4,31 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 481
317 2-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,26 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,60-7,52 (м, 4H), 4,60-4,40 (м, 2H), 4,38 (м, 1H), 4,28 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 474
318 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,28 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8 Гц, 1H), 4,60-4,20 (м, 5H), 4,15 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,28 (м, 1H), 2,50 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 474
319 трет-Бутил 6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
1 Н ЯМР (CDCl3): δ 7,44-7,39 (м, 7H), 7,13 (д, J=0,02, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,27 (м, 2H), 4,15 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 3,65 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,22 (м, 1H), 2,85 (м, 2H), 2,27-2,23 (м, 4H), 1,49 (с, 9H)
МС m/z 405,0 (M-Boc), 449,0 (M-Bu-t), 527 (M+Na), 1009,2 (2M+H)

320 1-{1-[(4,5-Дибромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 511,8, 513,8, 514,8
321 1-{1-[(5-Бензилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,42-7,38 (м, 5H), 7,33-7,29 (м, 3H), 7,26 (м, 3H), 6,78 (д, J=0,01, 1H), 4,41 (м, 1H), 4,24 (м, 2H), 4,13 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,92-3,74 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,42-2,29 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 446,6
322 1-{1-[(5-Бромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 432,4, 434,4
832 1-Циклогексил-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 493,0
1198 1-(1-{[5-(4-Хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 615,0
647 4-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)пиперидин-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 465,1
1302 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,1
1261 1-{1-[(1,5-Дифенил-1H-пиразол-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 499,2
654 1-[1-(Феноксатиин-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 479,1

767 9-Метил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-9H-карбазол
МС m/z (M+H+) 460,0
822 1-(1-{[4-(Фенилсульфонил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 497,1
817 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H-карбазол
МС m/z (M+H+) 450,1
775 N-Бензил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 462,3
713 N-Бензил-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 462,3
1413 3-Метил-1-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 486,1
918 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС m/z (M+H+) 412,1
829 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,99 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,28-4,90 (м, 6H), 4,01-4,22 (м, 3H), 3,73 (т, J=8,2 Гц, 2H), 3,37 (уш.с, 4H), 3,19 (т, J=8,2 Гц, 2H)
МС m/z (M+H+) 398,1

1320 1-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,42-7,48 (м, 2H), 7,38 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,18-7,26 (м, 3H), 6,99 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,05-4,63 (м, 6H), 3,75-3,99 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 1H), 2,37-2,62 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 490,1
806 1-{1-[(4-Бромтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+) 440,0, (M+2+) 442,0
718 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(трифторметил)-1,3-бензотиазол
MC m/z 482 (M+H+)
1088 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1Н ЯМР (CDCl3,400 МГц): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,47-7,58 (м, 2H), 7,38-7,47 (м, 3H), 7,16-7,26 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 4,47-4,64 (м, 1H), 4,38 (уш.с, 4H), 4,07-4,19 (м, 1H), 3,74-3,97 (м, 2H), 3,17-3,33 (м, 1H), 2,50 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,39 (с, 3H).
MC m/z 504 (M+H+)
1131 2-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MC m/z 508 (M+H+)
1054 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 486 (M+H+)

1152 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 486 (M+H+)
1367 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MC m/z 526 (M+H+)
1106 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
1Н ЯМР (CDCl3,400 МГц): δ 8,27 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,88 (уш.с, 1H), 7,67-7,85 (м, 2H), 7,42-7,67 (м, 3H), 7,36 (кв., J=8,7 Гц, 1H), 4,49-4,62 (м, 1H), 4,20-4,48 (м, 4H), 4,05-4,20 (м, 1H), 3,84 (уш.с, 2H), 3,20-3,38 (м, 1H), 2,51 (м, 4H).
MC m/z 509 (M+H+)
1129 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 509 (M+H+)
1055 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MC m/z 526 (M+H+)
1077 2-(3,4-Дифторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
MC m/z 510 (M+H+)
1178 2-(3,4-Дифторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
MC m/z 510 (M+H+)

1368 1-(3-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 504 (M+H+)
1369 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MC m/z 556 (M+H+)
1370 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MC m/z 556 (M+H+)
1371 1-(3,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 508 (M+H+)
1068 3-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MC m/z 570 (M+H+)
1110 1-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 491 (M+H+)
1372 1-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 523 (M+H+)
1373 1-(2,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 508 (M+H+)

1090 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 491 (M+H+)
1492 1-{1-[(5-Бром-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 455, 457
812 1-{1-[(5-Бром-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 468, 470
681 7-Бром-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 488, 490
723 1-{1-[(5-Бром-4-метилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 455, 457
745 1-{1-[(4-Бром-5-метилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 475, 477
1224 1-(4-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 490
1226 1-(3-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 490
1279 1-(3-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 490

1295 1-(4-Фторфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 490
1275 2-Фенил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+) 474,1
606 7-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(фенилкарбонил)азетидин-3-ил]-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H+) 452,4
1286 7-(Дифенил-4-ил-карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H+) 459,3
1499 4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-7-(фенилкарбонил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан
МС m/z (M+H+) 272
820 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,34-3,48 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 3H), 4,08-4,66 (м, 8H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,09 (с, 2H)
МС m/z (M+H+) 397,2
1277 1-(4-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 2,92-3,16 (м, 4H), 3,76 (т, J=5,3 Гц, 1H), 4,06 (уш.с, 2H), 4,39 (уш.с, 1H), 4,49-4,93 (м, 5H), 7,23 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,44-7,54 (м, 2H), 7,60 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 9,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 491,2

1056 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,75 (с, 1H), 4,11 (уш.с, 2H), 4,32-5,02 (м, 10H), 6,75 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,53 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,61 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,65 (м, J=9,0, 4,7 Гц, 2H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,33 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,7 Гц, 1H)
МС m/z (M+H+) 491,2
1153 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[3,2-b]пиридин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,83-4,34 (м, 9H), 4,41-4,70 (м, 2H), 5,14 (д, J=5,8 Гц, 2H), 6,90 (уш.с, 1H), 7,28 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38-7,51 (м, 2H), 7,62 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,90 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,99 (д, J=8,6 Гц, 1H)
МС m/z (M+H+) 491,2
1306 1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2,14 (дд, J=22,7, 10,5 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=41,6, 11,7 Гц, 1H), 2,87-3,18 (м, 1H), 3,18-3,44 (м, 1,5H), 3,58-3,81 (м, 0,5H), 3,95-4,17 (м, 1H), 4,18-4,40 (м, 2H), 4,49 (м, 1,5H), 5,43 (д, J=26,4 Гц, 1H), 6,95 (уш.с, 0,5H), 7,33-7,43 (м, 1H), 7,43-7,51 (м, 2H), 7,66 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,70-7,80 (м, 4H), 7,88 (уш.с, 1H), 7,93-8,03 (м, 1H)
МС m/z (M+H+) 501,1
856 5-({3-[4-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 378

1116 Смесь 2:1 из 2 компонентов:
основной: 1-[3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 575,1
второстепенный: 1-[2-фтор-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 559,0
1233 2-Фенил-6-({4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+)) 474,1

Пример 9b

1-{1-[(6-Бромнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 118. Названное соединение было получено способом, описанным в примере 9 применительно к получению соединения 313, с заменой промежуточного соединения 9b в качестве исходного материала на коммерчески доступный N-бензоилпиперазин. МС 478/480 (M+H+).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
119 7-Бром-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС m/z (M+H+) 479/481
120 1-{1-[(5-Хлор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ7,74 (д, J=2 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,43-7,36 (м, 6H), 4,28 (м, 2H), 4,20-4,00 (м, 2H), 4,00-3,70 (м, 2H), 3,48 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 454
121 2-Фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+) 467
122 2-Метил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 421
123 2-(4-Метоксифенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+) 497
124 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 474
125 1-{1-[(6-Бром-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 484/486

126 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,58 (с, 2H), 7,40 (м, 6H), 6,78 (д, J=3,5 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,60-3,40 (м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 533
127 2-(4-Хлорфенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 500
128 1-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,56-7,37 (м, 13H), 6,73 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,29-4,20 (м, 2H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,90 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,38 (м, 2H), 3,23 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 465
129 1-[3-(Трифторметил)фенил]-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,00 (с, 1H), 7,76 (с, 1H), 7,72-7,64 (м, 3H), 7,58-7,50 (м, 2H), 7,41 (м, 6H), 6,78 (д, J=3 Гц, 1H), 4,37 (м, 1H), 4,30-4,20 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,91 (уш.с, 1H), 3,75 (уш.с, 1H), 3,48 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,55-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 533
130 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(фенилсульфонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 529

131 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-1,3-бензоксазол
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,54 (с, 1H), 8,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,94 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,82 (м, 2H), 7,69 (м, 2H), 7,41 (м, 5H), 4,38 (м, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,12 (м, 1H), 3,90 (уш.с, 1H), 3,76 (уш.с, 1H), 3,50 (уш.с, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,50-2,20 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 535
132 2-Фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС m/z (M+H+) 467
617 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 484 (M+H+)
571 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,99 (с, 1H), 7,53-7,63 (м, 1H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,16-7,45 (м, 9H), 6,74 (д, J=3,1 Гц, 1H), 4,37 (уш.с, 1H), 4,16-4,32 (м, 2H), 4,11 (уш.с, 1H), 3,83-4,00 (м, 1H), 3,65-3,83 (м, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,17-3,31 (м, 1H), 2,44 (уш.с, 4H)
MC m/z 501 (M+H+)
584 1-(4-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 497 (M+H+)
599 2-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
MC m/z 501 (M+H+)
583 1-(3-Фторфенил)-3-метил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 497 (M+H+)

577 3-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 479 (M+H+)
569 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,4,5-трифторфенил)-1H-индол
MC m/z 519 (M+H+)
573 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметокси)фенил]-1H-индол
MC m/z 549 (M+H+)
580 1-(3,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 501 (M+H+)
568 1-(4-Хлор-3-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 517 (M+H+)
578 1-(2,5-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
MC m/z 501 (M+H+)
590 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
MC m/z 502 (M+H+)

Пример 9c

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1b, за исключением использования 1,10-фенантролина вместо транс-N, N'-диметилциклогексан-1,2-диамина в качестве лиганда на стадии K при замене соответствующих реактивов, исходных материалов и способов очистки, известных специалистам в данной области, получили следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, стадия D, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1375 2-Метил-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 511
1421 2-Метил-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 511
566 2-Метил-4-[5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 504

Пример 9d

E. Метил 1-(4-цианфенил)-индол-5-карбоксилат (9d) получили в соответствии с описанием в примере 1a, стадия H.

F. 1-(4-Цианфенил)-индол-5-карбоновая кислота (9e) и 1-(4-карбамоил-фенил)-индол-5-карбоновая кислота (9f). Смесь метил 1-(4-цианфенил)-индол-5-карбоксилата, 9d (156 мг, 0,57 ммоль), LiOH (54 мг, 2,26 ммоль) в THF (4 мл) и H2O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na2SO4 и концентрировали Путем очистки с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 4-8% MeOH/CH2Cl2) получили соединение 9e (75 мг), а затем соединение 9f (27 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9d, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1159 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 497
1171 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H+) 515

1133 4-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 497
1109 2-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 497
1182 2-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 497
1113 3-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 497
1177 3-[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H+) 515

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
582 4-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 490
588 2-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 490
594 3-[5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид
МС m/z (M+H+) 508

Пример 9e

G. Этил 1-(3-трифторметил-фенил)-1H-индазол-5-карбоксилат (9i) и этил-1-(3-трифторметил-фенил)-1H-индазол-5-карбоксилат (9j). Смесь этил 1H-индазол-5-карбоксилата, 9g (150 мг, 0,79 ммоль), 1-бром-3-трифторметилбензола, 9h (0,13 мл, 0,95 ммоль), CuI (22,5 мг, 0,12 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,056 мл, 0,36 ммоль) и K3PO4 (0,37 г, 1,74 ммоль) в толуоле (1,5 мл) нагревали при 110°C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2 и профильтровали. Раствор сконцентрировали, остаток очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% EtOAc/гептан) для получения соединения 9i (190 мг), а затем соединения 9j (37 мг).

H. 1-(3-Трифторметилфенил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота (9k) и 1-(3-трифторметилфенил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота (9l). Соединения 9k и 9l получили в соответствии с описанием в примере 1b, стадия L, из соединений 9i и 9j, соответственно.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9e, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1080 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 541
1374 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 557
1376 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметокси)фенил]-2H-индазол
МС m/z (M+H+) 557
1419 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 541
1420 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)фенил]-2H-индазол
МС m/z (M+H+) 541

1422 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметокси)фенил]-2Н-индазол
МС m/z (M+H+) 557

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Соед. Название и характеристики соединения
575 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 534
576 5-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметокси)фенил]-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 550

Пример 9f

I. Метил 1-(4-циан-3-фторфенил)-индол-5-карбоксилат (9m) получили в соответствии с описанием, данным в примере 9e, стадия H.

J. Метил 1-(4-циан-3-метоксифенил)-индол-5-карбоксилат (9n). Раствор 95 мг (0,32 ммоль) соединения 9m объединили с раствором 120 мг (0,87 ммоль) K2CO3 в 8 мл MeOH и нагревали при температуре 75°C в течение 5 часов. Смесь охладили, разбавили водой и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический раствор сконцентрировали для получения 100 мг (100%) соединения 9n в виде белого твердого вещества.

K. 1-(4-Циан-3-метоксифенил)-индол-5-карбоновая кислота (93) и 1-(4-карбамоил-фенил)-индол-5-карбоновая кислота (9o). Смесь 100 мг (0,33 ммоль) соединения 9m и LiOH (31 мг, 1,3 ммоль) в THF (4 мл) и H2O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Водный 10%-ный раствор HCl добавили в реакционную смесь для доведения уровня pH до 3~4. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали для получения 90 мг (94%) соединения 9o в виде белого твердого вещества.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1115 2-Метокси-4-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 527
633 2-Метокси-4-[5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил
МС m/z (M+H+) 520

Пример 9g

L. Этил 2-(тиазол-2-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат (9q). Смесь этил 2-бромбензотиазол-6-карбоксилата, 1w (150 мг, 0,53 ммоль), 2-трибутилстаннилтиазола, 9p (0,25 мл, 0,79 ммоль), и Pd(PPh3)4 (30 мг, 0,03 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при температуре 130°C в течение 30 минут в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2, затем промыли водным раствором NaHCO3, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Путем очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10% EtOAc/гептан) получили соединение 9q (130 мг).

M. 2-(Тиазол-2-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота (9r). Этил 2-фенил-бензотиазол-6-карбоксилат, 9q (130 мг, 0,45 ммоль), перемешивали с раствором LiOH (43 мг, 1,8 ммоль) в THF (4 мл) и H2O (2 мл) в течение 6 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1Н раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали для получения соединения 9r (110 мг).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9g, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1210 2-(1,3-Тиазол-2-ил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 497
1165 2-Пиридин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 491

Пример 9h

N. Метил 2-(пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилат (9u). Смесь метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоксилата 9s (100 мг, 0,44 ммоль), 2-бромпиримидина 9t (77 мг, 0,48 ммоль) и Et3N (0,13 мл, 0,92 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь обработали для получения соединения 9v (187 мг).

M. 2-(Пиримидин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-8-карбоновая кислота (9v). Соединение 9u (187 мг, 0,44 ммоль) нагревали в колбе с обратным холодильником с 3Н водного NaOH (0,25 мл мг, 0,75 ммоль) в THF (6 мл) в течение ночи. К смеси добавили концентрированный раствор HCl для установления pH на уровне 3~4. Полученную смесь сконцентрировали для получения соединения 9v (350 мг) в виде соли трис-HCl.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
2-Пиримидин-2-ил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 490,1

Пример 9i

N. Метил 3-амин-2-бензоиламинобензоат (9y). К раствору 500 мг (3,0 ммоль) метил 2,3-диаминобензоата, 9w, и 730 мг (6,0 ммоль) бензойной кислоты, 9x, в 8 мл CH2Cl2 добавили 620 мг (3,0 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (DCC) и 4 мг (0,033 ммоль) DMAP. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем отфильтровали осадок. Осадок очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10-30% градиент EtOAc в гептане) для получения 220 мг (27%) метил 3-амин-2-бензоиламинобензоата, 9y. МС m/z (M+H+) 271,2

O. Метил 2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат (9z). Раствор 810 мг (3,0 ммоль) метил 3-амино-2-бензоиламинобензоата, 9y, в 15 мл уксусной кислоты нагревали при температуре 125°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охладили и вылили в лед/воду. Водный слой довели до щелочной реакции с помощью NaHCO3 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и выпарили с получением 540 мг (71%) метил 2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата, 9z. МС m/z (M+H+) 253,2

P. Фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота, 9aa. Смесь 540 мг (2,1 ммоль) метил 2-фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата, 9z, и 3 мл (9 ммоль) 3Н водного NaOH в 8 мл THF нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смесь вылили в ледяную воду и подкислили концентрированным раствором HCl. Полученный твердый осадок отфильтровали и высушили с получением 440 мг (86%) фенил-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновой кислоты, 9aa. МС m/z (M+H+) 238,9.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9i, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
608 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 500,3
609 2-(3-Фторфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 484,3
602 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 484,3
607 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 500,3
601 2-Фенил-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 466,3
1389 2-(3-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 507,2

1399 2-Фуран-2-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 463,2
1390 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473,2
1387 2-Пиридин-4-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 474,3
1252 2-Фуран-2-ил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 463,3
1255 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 463,3
1388 2-(2-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 491,2
1391 2-(3-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 491,2
1393 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 491,2
1394 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 507,2

1290 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 507,2
980 2-Бензил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 487
989 2-(2-Фторбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 505,2
990 2-(3-Фторбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 505,2
991 2-(4-Хлорбензил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 521,2
1461 2-(Пиридин-4-илметил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 488,2

Пример 9j

Q. Метил 2-(4-фторбензоиламино)-3-гидроксибензоат, 9dd. Раствор 1,0 г (4,9 ммоль) метил 2-амино-3-гидроксибензоата, 9bb, 1,03 г (7,4 ммоль) 4-фторбензойной кислоты, 9cc, 10 мл DMF и 2,9 мл (20,6 ммоль) TEA поместили в колбу и перемешивали в течение 10 минут. Затем добавили HATU (7,4 ммоль, 2,8 г), после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу промыли водой и солевым раствором, растворитель выпарили для получения 1,2 г неочищенного соединения, метил 2-(4-фторбензоиламино)-3-гидроксибензоата, 9dd, который использовали далее без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 290,1.

R. Метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилат, 9ee. Метил 2-(4-фторбензоиламино)-3-гидроксибензоат, 9dd (7,4 ммоль, 1,2 г неочищенного продукта), и 1,3 г (7,5 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл ксилола нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения к смеси добавили насыщенный раствор NaHCO3, полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический растворитель выпарили для получения 1,1 г (55%) метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилата, 9ee. МС m/z (M+H+) 272,0.

S. 2-(4-Фторфенил)-бензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота, 9ff. Смесь 1,1 г (4,0 ммоль) метил 2-(4-фторфенил)бензо[d]оксазол-4-карбоксилата, 9ee, и 3,7 мл 3N водного NaOH в 10 мл THF нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь вылили в воду и подкислили концентрированным раствором HCl. Полученный твердый осадок отфильтровали и высушили для получения 830 мг (79%) 2-(4-фторфенил)-бензо[d]оксазол-4-карбоновой кислоты, 9ff. МС m/z (M+H+) 258,1.

Следуя процедуре, описанной выше в примере 9j, заменив соответствующие вещества, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, получили следующие соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1154 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,32 (м, 2H); 7,95 (м, 2H); 7,85 (м, 1H); 7,71-7,49 (м, 5H); 4,85-4,44 (уш.м, 3H); 4,15-3,91 (уш.м, 3H); 3,23 (уш.м, 3H)
МС м/z (M+H+) 474,2
1254 2-(3-Фторфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 492,1

1282 2-(4-Фторфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 492,1
1238 2-(3-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 507,9
1380 2-(4-Хлорфенил)-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,05 (уш.с, 1H); 8,3 (д, 2H); 8,2 (м, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,66 (т, 3H); 7,44 (т, 1H); 4,69-4,52 (м, 1H); 4,44 (м, 2H); 4,10 (уш.м, 2H); 3,20 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 507,9
1190 2-Фенил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 474
1193 2-(2-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 492,2
1257 2-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 492,2
1173 2-(2-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 508,2
1191 2-(3-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 508,2

1220 2-(4-Хлорфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 508,9
1237 2-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 474,2
1251 2-Пиридин-3-ил-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензоксазол
МС м/z (M+H+) 475,1

Пример 10

A. 6-Трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонила хлорид, 10b. К соединению 10a (0,13 г, 0,53 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре добавили (COCl)2 (0,051 мл, 0,58 ммоль), а затем 2 капли DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь сконцентрировали для получения соединения 10b, которое использовалось в следующей реакции без дополнительной очистки.

B. 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин. К раствору соединения 5e (60 мг, 0,24 ммоль) и Et3N (0,08 мл, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при 0°C добавили раствор соединения 10b (0,53 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 4,5 часов, разбавили CH2Cl2 и промыли водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Путем очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH2Cl2) получили соединение 323. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,15 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=3 Гц, 1H), 4,60 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,95-3,89 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 2,55 (уш.с, 4H). МС м/z (M+H+) 481.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
324 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,13 (с, 1H), 8,01 (д, J=8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,46 (уш.с, 1H), 4,31 (м, 2H), 4,22 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 515

325 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,15 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,58 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,93 (уш.с, 1H), 3,77 (уш.с, 1H), 3,51 (уш.с, 2H), 3,34 (м, 1H), 2,60-2,30 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 474
686 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)тиено[2,3-b]пиридин
МС м/z (M+H+) 496
749 3-Метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-(трифторметил)тиено[2,3-b]пиридин
МС м/z (M+H+) 496
801 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 583,0
833 4-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 583,0
778 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)-2-(трифторметил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2,13 (д, J=13,2 Гц, 1H), 2,41 (д, J=47,2 Гц, 1H), 2,8-3,3 (м, 2,5H), 3,69 (д, J=13,7 Гц, 0,5H), 3,98-4,42 (м, 4H), 4,51 (т, J=13,4 Гц, 0,5H), 5,27-5,54 (м, 1H), 6,93 (уш.с, 0,5H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (уш.с, 1H), 7,97 (т, J=6,8 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H)
МС м/z (M+H+) 583,0

Пример 10а

С. Метил 3-хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (10d) и метил 3-хлор-6-трифторметил-7-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат (10e). Смесь 3-фтор-4-(трифторметил)-коричной кислоты, 10c (1,5 г, 6,4 ммоль), SOCl2 (2,33 мл, 32 ммоль), DMF (0,05 мл, 0,64 ммоль) и пиридина (0,05 мл, 0,64 ммоль) в хлорбензоле (5 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Полученный остаток растворили в MeOH (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор сконцентрировали, разбавили CH2Cl2 и промыли H2O. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Путем рекристаллизации гептанами с последующей колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% EtOAc/гептан) получили соединения 10d (580 мг) и 10e (380 мг).

D. 3-Хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 10f. Метил 3-хлор-5-фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 10d (180 мг, 0,58 ммоль), перемешивали с раствором LiOH (55 мг, 2,3 ммоль) в THF (5 мл) и H2O (2,5 мл) в течение 4 часов. Для установления pH раствора на уровне 3~4 к смеси добавили 1Н раствора HCl. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органический раствор промыли водным раствором NaCl, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали для получения соединения 10f (150 мг).

E. 3-Хлор-6-трифторметил-7-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 10g. Соединение 10g получили из соединения 10e в результате процедуры, описанной выше для стадии D.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
666 1-(1-{[3-Хлор-5-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 533
900 1-(1-{[3-Хлор-5-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 533
670 1-(1-{[3-Хлор-7-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 533
650 1-(1-{[3-Хлор-7-фтор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 533

Пример 10b

F. 3-Хлор-5-трифторметил-6-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота (10h) и 3-хлор-6-фтор-7-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота (10i). Соединения 10h и 10i получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 10a, с использованием 4-фтор-3-(трифторметил)-коричной кислоты вместо соединения 10c. Данные соединения получены в виде смеси ~2:1.

G. 3-Хлор-5-трифторметил-6-фтор-бензо[b]тиофен-2-карбонил хлорид (10j) и 3-хлор-6-фтор-7-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонил хлорид (10k). Соединения 10j и 10k получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 10a, из соединений 10h и 10i. Данные соединения были получены в виде смеси ~2:1.

H. 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 901, и 1-(1-{[3-хлор-6-фтор-7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 902. Соединения 901 и 902 получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 10, из соединения 5e (соль бис-HCl) (0,31 ммоль, 150 мг), смеси соединений 10j и 10k (0,24 ммоль, 76 мг) и Et3N (1,44 ммоль, 0,2 мл) в 7 мл CH2Cl2. После обработки и очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/CH2Cl2) получили 50 мг (39%) соединения 901, а затем 18 мг (14%) соединения 902. Соединение 901: МС м/z (M+H+) 533. Соединение 902: МС м/z (M+H+) 533.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
659 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 533
697 1-(1-{[3-Хлор-6-фтор-7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 533

Пример 11

A. 1-{4-[1-(6-Бром-3-хлор-бензо[b]тиофен-2-карбонил)-азетидин-3-ил]-пиперазин-1-ил}-2,2,2-трифторэтанон, 11b. К раствору соединения 1g (0,19 г, 0,61 ммоль) и Et3N (0,51 мл, 3,67 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при 0°C добавили раствор соединения 11a (полученное способом, аналогичным способу получения соединения 10b в примере 10) (0,69 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2 и промыли водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH2Cl2) получили соединение 11b (0,3 г).

B. (6-Бром-3-хлорбензо[b]тиофен-2-ил)-(3-пиперазин-1-ил-азетидин-1-ил)-метанон, 11c. Раствор соединения 11b (0,3 г, 0,59 ммоль) в Et3N (1 мл) и метаноле (9 мл) перемешивали 3 дня при комнатной температуре. Затем раствор концентрировали, получив соединение 11c, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

C. 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 326. К смеси соединения 11c (0,2 ммоль), соединения 5c (31 мг, 0,24 ммоль) и Et3N (0,08 мл, 0,58 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) при комнатной температуре добавили HATU (91 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавили диэтиловым эфиром, промыли водным раствором NaHCO3 и водным раствором NaCl, высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH2Cl2) получили соединение 326 (57 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,98 (с, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,30 (уш.с, 2H), 4,21(уш.с, 1H), 4,13 (уш.с,1H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,84 (уш.с, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС м/z (M+H+) 525/527/529.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 11, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
327 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,72 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,60 (м, 2H), 4,45 (м, 2H), 4,31 (м, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,95-3,80 (м, 2H), 3,35 (м, 1H), 2,56 (уш.с, 4H).
МС м/z (M+H+) 481
328 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 481
329 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,02 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,51 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,60 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,94 (уш.с, 1H), 3,76 (уш.с, 1H), 3,51 (уш.с, 2H), 3,33 (м, 1H), 2,60-2,30 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 474

330 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 7,84 (с, 1S), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8 Гц, 1H), 7,42 (м, 5H), 4,59 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,29 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,79 (уш.с, 1H), 3,51 (уш.с, 1H), 3,34 (м, 1H), 2,60-2,30 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 474
331 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 518/520/522
332 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[7-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,02 (д, J=8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,73 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,02 (уш.с, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,82 (уш.с, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 481
333 1-{1-[(6-Бром-3-хлор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,60 (м, 1H), 4,30 (м, 2H), 4,21 (уш.с, 1H), 4,12 (уш.с, 1H), 4,00 (уш.с, 1H), 3,92 (м, 2H), 3,81 (уш.с, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,50-2,30 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 525/527/529

334 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,80 (с, 1H), 8,05 (д, J=8 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,85 (м, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,60 (м, 1H), 4,44 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,10-3,80 (м, 4H), 3,36 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 481
335 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,80 (д, J=2 Гц, 1H), 8,13 (т, J=0,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=1,2 Гц, 8,6 Гц, 1H), 4,31 (м, 2H), 4,21 (м, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,93 (м, 2H), 3,81 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 2,55-2,40 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 515
336 1-(1-{[3-Хлор-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 508
337 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 481
504 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 488
543 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 458
516 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 438

908 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 481
897 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 495
898 1-(1-{[3-Метил-5-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 495
929 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 465
930 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 465
810 1-{1-[(3-Хлор-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(пиридин-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 459
742 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 445
684 1-{1-[(6-Фтор-3-метил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 445

Пример 12

1-{1-[(5-Фенилнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 338. Смесь соединения 313 (48 мг, 0,1 ммоль), соединения 12a (24 мг, 0,2 ммоль), K2CO3 (27 мг, 0,2 ммоль) и Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4 мг, 0,005 ммоль) в EtOH (1 мл) и H2O (0,2 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили CH2Cl2 и промыли H2O. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH2Cl2) получили соединение 338 (28 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,20 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,93 (т, J=9,6 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,66-7,43 (м, 9H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,50-4,20 (м, 4H), 4,16 (м, 1H), 3,88 (уш.с, 1H), 3,83 (уш.с, 1H), 3,28 (м, 1H), 2,60-2,40 (м, 4H). МС м/z (M+H+) 483.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 12, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
339 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(6-фенилнафталин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС м/z (M+H+) 476

340 7-Фенил-3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хинолин
МС м/z (M+H+) 477
341 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({6-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС м/z (M+H+) 550
342 1-{1-[(6-Фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,05 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,66-7,62 (м, 3H), 7,49-7,36 (м, 8H), 4,58 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,28 (м, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,76 (уш.с, 1H), 3,49 (уш.с, 2H), 3,31 (м, 1H), 2,60-2,25 (м, 4H).
МС м/z (M+H+) 482

Пример 13

1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 343. Названное соединение получили способом, описанным в примере 12 для соединения 338, используя 1 эквивалент соединения 12a и заменив соединение 313 на соединение 326. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 120°C в течение 20 минут. 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 8,01 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,41 (м, 1H), 4,54 (уш.с, 1H), 4,46 (уш.с, 1H), 4,33 (м, 2H), 4,25 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,84 (уш.с, 1H), 3,32 (м, 1H), 2,50 (м, 4H). МС м/z (M+H+) 523.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 13, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
344 1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 516 (M+H+).
345 1-{1-[(3-Хлор-6-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 523
591 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[3-фенил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 550
515 1-(1-{[3-Циклопропил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 514
511 1-(1-{[3-(2-Метилпроп-1-ен-1-ил)-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 528

Пример 14

1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(5-фенилтиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин, соединение 346. Смесь соединения 322 (40 мг), соединения 12a (16 мг), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (8 мг) и Na2CO3 (19 мг) в смеси диоксан (0,8 мл)/вода (0,2 мл) поместили в накрытую тару и нагревали при 80°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% MeOH/EtOAc), получив соединение 346 (17 мг). МС м/z (M+H+) 432,6.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
347 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({5-[4-(трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС м/z (M+H+) 500,0
924 1-Ацетил-6-фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС м/z (M+H+) 530,0
917 1-Ацетил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС м/z (M+H+) 598,0
919 1-Ацетил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-6-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС м/z (M+H+) 598,0

920 1-Ацетил-6-(5-хлортиофен-2-ил)2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
МС м/z (M+H+) 570,1
1157 1-(1-{[4-(4-Фторфенил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 457,0
1160 1-(1-{[4-(3-Фторфенил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 457,0
1321 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС м/z (M+H+) 507,0
605 1-{1-[(5-Фенил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 466
600 7-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H+) 483
1342 1-{1-[(5-Фенил-1-бензофуран-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 473
1343 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({5-[3-(трифторметил)фенил]-1-бензофуран-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС м/z (M+H+) 541
1059 1-(1-{[4-(3-Фторфенил)-5-метилтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 471
1351 1-[1-({5-Метил-4-[(3-трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 521

1066 7-(3-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H+) 504
1101 7-(4-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H+) 504
1060 1-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-7-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС м/z (M+H+) 554
1352 1-[1-({4-Метил-5-[4-(трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 521
1353 1-(1-{[5-(4-Фторфенил)-4-метилтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1065 1-(1-{[5-(3-Фторфенил)-4-метилтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 471
1354 1-[1-({4-Метил-5-[(3-трифторметил)фенил]тиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 521
1183 7-(3-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H+) 490
1096 1-(1-{[4-(4-Фторфенил)-5-метилтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 471

Пример 14а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя соединение 682 из примера 5 вместо соединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1075 5-(4-Фторфенил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,93 (ар, 1H); 7,82 (ар, 1H); 7,76 (ар, 1H); 7,64 (м, 2H); 7,46 (м, 2H); 7,15 (м, 2H); 4,47-4,0 (уш.м, 6H); 3,82 (уш., 2H); 2,5 (с, 3H)
МС м/z (M+H+) 504,1
1149 5-(2-Фторпиридин-3-ил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,09-7,97 (м, 2H); 7,88 (ар, 1H); 7,82-7,72 (м, 2H); 7,42 (ар, 2H); 7,31 (м, 1H); 7,62 (уш.м, 1H); 4,48 (уш.м, 1H); 4,35 (уш.м, 2H); 3,96 (уш.м, 2H); 3,14 (м, 4H); 2,44 (с, 3H)
МС м/z (M+H+) 505,2
1175 5-(5-Метоксипиридин-3-ил)-3-метил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС м/z (M+H+) 517,2
1205 3-Метил-5-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС м/z (M+H+) 490,2

Пример 14b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя соединение 792 из примера 5 вместо соединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1204 6-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H+) 491,1
1241 6-(1-Метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС м/z (M+H+) 477,3
1244 6-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H+) 491,2
1211 6-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-индол
МС м/z (M+H+) 491,1
1196 6-(5-Метоксипиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС м/z (M+H+) 503,1

Пример 14c

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя соединение 864 из примера 5 вместо соединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1213 5-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-фуро[2,3-b]пиридин
МС м/z (M+H+) 492,1
1209 5-Фенил-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-фуро[2,3-b]пиридин
МС м/z (M+H+) 474,1

Пример 14d

Следуя процедуре, описанной выше для примера 14, используя соединение 315 из примера 5 вместо соединения 322 и используя соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1443 5-Фтор-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС м/z (M+H+) 415,2
1476 5-(2-Фторпиридин-3-ил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС м/z (M+H+) 492,1
1303 2-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-5-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-бензимидазол
МС м/z (M+H+) 494,97
1294 5-(4-Фторфенил)-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1Н-бензимидазол
МС м/z (M+H+) 491,1

Пример 15

1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(фенилэтинил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 348. К раствору соединения 322 (100 мг), соединения 15a (0,46 ммоль, 0,05 мл), CuI (4,4 мг) и Pd(PPh3)2Cl2 (16 мг) в THF (1 мл) добавили TEA (0,25 мл). Смесь нагревали при 40°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% MeOH/EtOAc), получив соединение 348 (75 мг). МС м/z (M+H+) 456,6.

Пример 16

1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[5-(2-фенилэтил)тиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 349. К раствору соединения 348 (30 мг) в EtOH (20 мл) добавили 10% Pd/C (10 мг), после чего смесь подвергли гидрогенизации (0,31 МПа (45 фунтов/кв. дюйм) H2) в течение 1,5 часов. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получив соединение 349 (30 мг). МС м/z (M+H+) 460,6.

Пример 17

A. 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 17a. К раствору соединения 319 (500 мг) в CH2Cl2 (6 мл) добавили TFA (4 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 1,5 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавили CH2Cl2 и подщелочили 2Н водного раствора NaOH. Органический слой промыли водой и насыщенным раствором соли, высушили над безводным K2CO3, отфильтровывали, концентрировали, получив соединение 17a, которое использовали без дополнительной очистки.

B. 2-(Циклогексилкарбонил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 350. Смесь соединения 17a (31 мг, 0,03 мл), HATU (100 мг) и TEA (0,11 мл) в DCM (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли DCM и водой. Органический слой концентрировали, остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 8% MeOH/EtOAc), получив соединение 350 (65 мг). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,47-7,39 (м, 7H), 7,17 (д, J=0,02, 1H), 4,74 (с, 1,2H), 4,48 (с, 0,8H), 4,25 (м, 2H), 4,10 (м, 2H), 3,92-3,71 (м, 4H), 3,43 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 2,93 (м, 1,2H), 2,86 (м, 0,8H), 2,55 (м, 1H), 2,42-2,24 (м, 4H), 1,83-1,57 (м, 8H), 1,26 (м, 2H). МС м/z (M+H+) 515,7.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
351 2-(3,3-Диметилбутаноил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H+) 503,7
352 2-(3,3-Диметилбутаноил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H+) 509,6
353 2-[(4,4-Дифторциклогексил)карбонил]-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H+) 463,6
354 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H+) 583,7
546 1-(1-{[4-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 475,2
1486 1-[1-({2-[(3S)-1-Ацетилпирролидин-3-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС м/z (M+H+) 461,2

1437 2-(Фенилкарбонил)-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС м/z (M+H+) 516,2

Пример 17а

D. 6-{3-[4-(Тиазол-2-карбонил)-пиперазин-1-ил]-азетидин-1-карбонил}-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир, 17c. К раствору соединения 5e (651 мг, 2 ммоль), 2-трет-бутилового эфира 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2,6-дикарбоновой кислоты 17b (555 мг, 2 ммоль) и EDC (466 мг, 3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавили Et3N (0,84 мл, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь экстрагировали CH2Cl2 и H2O после подкисления водного слоя до рН~6 1Н водного раствора HCl. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc) и получили 17c (826 мг). МС м/z (M+H+) 512,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
538 трет-Бутил 4-[3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
МС м/z (M+H+) 533,4
903 трет-Бутил 4-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]пиперидин-1-карбоксилат
МС м/z (M+H+) 540,1
861 трет-Бутил 8-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксилат
МС м/z (M+H+) 512,2

Пример 17b

E. 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 916. К раствору соединения 17c (826 мг, 1,61 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Смесь экстрагировали CH2Cl2 и H2O после подщелачивания водного слоя до рН~8 водным 1Н раствора NaOH. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 916 (675 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,03 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,54 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,01-4,35 (м, 6H), 3,75-3,95 (м, 2H), 3,12-3,31 (м, 2H), 2,85 (т, J=5,8 Гц, 1H), 2,49 (уш.с, 4H). МС м/z (M+H+) 412,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 17b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Пример 18

2-Бензил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 355. К суспензии соединения 17a (100 мг) и K2CO3 (69 мг) в MeCN добавили соединение 18a (0,0353 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, а остаток разбавляли EtOAc и водой. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 8% MeOH/EtOAc), получив соединение 355 (85 мг). МС м/z (M+H+) 495,6.

Пример 19

N-трет-Бутил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1H)-карбоксамид, соединение 356. К раствору соединения 17a (75 мг) в DCM (1 мл) по каплям добавили соединение 19a (0,026 мл) при 0°C. Через 30 минут реакцию остановили DCM и водой при 0°C. Органические фракции сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% MeOH/EtOAc) с получением соединения 356 (60 мг). МС м/z (M+H+) 504,7.

Пример 20

A. 6-({3-[4-(Трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 20b. К раствору соединения 1g (308 мг, 1 ммоль), соединения 20а (177 мг, 1 ммоль) и Et3N (0,42 мл, 3 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при комнатной температуре добавили HATU (570 мг, 1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH2Cl2 и промыли водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc+0,5% Et3N) получили соединение 20b (279 мг). ЖХ/МС м/z (M+H+) 397,0.

B. 6-([3-Пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 20c. К раствору соединения 20b (529 мг, 1,33 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили K2CO3 (368 мг, 2,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток распределили между CH2Cl2 и H2O. Органическую фазу сушили над Na2SO4, отфильтровывали, концентрировали при пониженном давлении и получили соединение 20с (370 мг). ЖХ/МС м/z (M+H+) 301,0.

C. 6-(3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 357. К раствору соединения 20c (370 мг, 1,23 ммоль), соединения 5c (160 мг, 1,24 ммоль) и Et3N (0,51 мл, 3,69 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавили HATU (703 мг, 1,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH2Cl2 и промыли водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc+0,5% Et3N), получив соединение 357 (483 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,24-7,30 (м, 1H), 6,39 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,97-4,66 (м, 6H), 3,86 (д, J=18,4 Гц, 2H), 3,35 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,16-3,26 (м, 1H), 2,77 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,39-2,59 (м, 4H), 1,94 (дт, J=11,8, 6,1 Гц, 2H); ЖХ/МС м/z (M+H+) 412,0.

Пример 21

6-(3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]-азетидин-1-ил)карбонил1-[3-(трифторметил)фенил]карбонил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 358. К раствору соединения 357 (30 мг, 0,073 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при 0°C добавили соединение 1f (0,013 мл, 0,088 ммоль), а затем Et3N (0,03 мл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Полученную смесь распределили между CH2Cl2 и H2O. Органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et3N), получив соединение 358 (42 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,61 (с, 1H), 7,52-7,59 (м, 3H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,12 (дд, J=8,3, 1,8 Гц, 1H), 6,73 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,35-4,59 (м, 2H), 4,18-4,26 (м, 2H), 4,01-4,16 (м, 2H), 3,75-3,95 (м, 4H), 3,17-3,26 (м, 1H), 2,90 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,37-2,57 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 584,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 21, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
359 1-(Циклопропилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,43-7,47 (м, 2H), 4,05-4,62 (м, 6H), 3,75-3,97 (м, 4H), 3,21-3,31 (м, 1H), 2,78 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,90-2,03 (м, 3H), 1,13-1,21 (м, 2H), 0,80-0,86 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 480,0.
360 1-(Циклогексилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,44 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 1H), 4,04-4,62 (м, 6H), 3,73-3,96 (м, 4H), 3,21-3,30 (м, 1H), 2,72-2,82 (м, 3H), 2,40-2,59 (м, 4H), 1,98 (квин, J=6,6 Гц, 2H), 1,71-1,83 (м, 4H), 1,49-1,70 (м, 2H), 1,10-1,36 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 522,2.

361 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 4,03-4,61 (м, 6H), 3,78-3,96 (м, 4H), 3,21-3,29 (м, 1H), 2,95 (с, 3H), 2,89 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,40-2,59 (м, 4H), 1,97-2,08 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 490,0.
362 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,79 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 3,72-4,37 (м, 10H), 3,19-3,30 (м, 1H), 2,94 (с, 3H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,33-2,56 (м, 4H), 1,96-2,04 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 490,0.
363 1-(Метилсульфонил)-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 7,35-7,44 (м, 6H), 4,00-4,36 (м, 4H), 3,64-3,97 (м, 4H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,91-2,97 (м, 3H), 2,87 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,19-2,56 (м, 4H), 1,97-2,04 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 483,0.
364 1-(Циклобутилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 4,01-4,63 (м, 6H), 3,78-3,97 (м, 2H), 3,67-3,76 (м, 2H), 3,48 (квин, J=8,4 Гц, 1H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,76 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,34-2,60 (м, 6H), 2,08 (м, 2H), 1,83-2,02 (м, 4H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 494,0.

365 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(4-трифторметилбензоил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,52-7,61 (м, 4H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,12-7,18 (м, 1H), 6,75-6,85 (м, 1H), 4,00-4,60 (м, 6H), 3,76-3,95 (м, 4H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,90 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,37-2,57 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 584,0
729 2-[(4,4-Дифторциклогексил)карбонил]-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 558,0
679 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[3-(трифторметил)фенил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,70-7,79 (м, 2H), 7,63-7,68 (м, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,45 (уш.с, 1H), 7,26 (с, 1H), 4,94 (уш.с, 1H), 4,48-4,66 (м, 2H), 4,44 (уш.с, 1H), 3,97-4,36 (м, 5H), 3,75-3,96 (м, 2H), 3,65 (уш.с, 1H), 3,19-3,33 (м, 1H), 2,85-3,12 (м, 2H), 2,37-2,62 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 584,0
907 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,58 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,38-7,52 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 1H), 4,94 (уш.с, 1H), 4,48-4,65 (м, 2H), 4,43 (уш.с, 1H), 3,95-4,36 (м, 5H), 3,73-3,95 (м, 2H), 3,62 (уш.с, 1H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,85-3,10 (м, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 584,0

685 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)циклогексил]карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 590,0
736 2-(Фенилкарбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 516,0
665 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-(тиофен-2-ил-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 522,0
690 2-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 505

Пример 22

1-(Фенилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 366. К раствору соединения 357 (60 мг, 0,015 ммоль) в пиридине (1 мл) добавили соединение 22a (0,023 мл, 0,017 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et3N), получив соединение 366 (66 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,61-7,67 (м, 2H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,36-7,47 (м, 4H), 4,03-4,61 (м, 6H), 3,78-3,93 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,41-2,58 (м, 6H), 1,63-1,71 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 552,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 22, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
367 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,87-7,91 (м, 2H), 7,78-7,86 (м, 3H), 7,57-7,63 (м, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,39-7,45 (м, 2H), 4,07-4,61 (м, 6H), 3,77-3,95 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,41-2,59 (м, 6H), 1,70 (квин, J=6,3 Гц, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 620,0.
368 1-[(3-Фторфенил)сульфонил]-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,38-7,47 (м, 4H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,22-7,29 (м, 1H), 4,02-4,61 (м, 6H), 3,77-3,96 (м, 4H), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,40-2,60 (м, 6H), 1,65-1,77 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 570,0.

369 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[(4-трифторметилфенил)сульфонил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,80-7,85 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 2H), 7,68-7,73 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,39-7,44 (м, 2H), 4,02-4,61 (м, 6H), 3,77-3,95 (м, 4H), 3,21-3,29 (м, 1H), 2,39-2,59 (м, 6H), 1,65-1,73 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 620,0
927 2-(Фенилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 552,0
928 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-{[4-(трифторметил)фенил]сульфонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 619,8
906 2-(Циклогексилсульфонил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 558,0

Пример 23

1-Бензил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 370. К раствору соединения 357 (30 мг, 0,0073 ммоль) в CH3CN (1 мл) добавили соединение 18a (0,01 мл, 0,0088 ммоль), а затем K2CO3 (20 мг, 0,015 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь распределили между CH2Cl2 и H2O. Органический раствор высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 1% MeOH/EtOAc + 0,5% Et3N), получив соединение 370 (14 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,19-7,30 (м, 4H), 6,44 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 3,97-4,52 (м, 6H), 3,77-3,96 (м, 2H), 3,40-3,47 (м, 2H), 3,15-3,24 (м, 1H), 2,83 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 502,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 23, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
371 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)1-(4-трифторметилбензил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,54 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,23-7,29 (м, 1H), 6,35 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 3,97-4,54 (м, 6H), 3,74-3,97 (м, 2H), 3,39-3,49 (м, 2H), 3,15-3,26 (м, 1H), 2,85 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,38-2,59 (м, 4H), 1,99-2,10 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 570,0.
879 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)бензил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 570,0.

880 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)бензил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 570,0.

Пример 23а

2-Бензил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, соединение 680. Раствор соединения 916 (50 мг, 0,121 ммоль) и бензальдегида 23a (0,014 мл, 0,134 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавили триацетоксиборогидрид натрия (38,6 мг, 0,182 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи. К полученной смеси добавили CH2Cl2 и H2O; pH водного слоя довели до ~8, добавляя 1Н водного раствора NaOH. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 680 (38,6 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,32-7,44 (м, 6H), 7,3 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,33-4,63 (м, 2H), 3,99-4,34 (м, 4H), 3,75-3,98 (м, 2H), 3,70 (с, 2H), 3,65 (с, 2H), 3,16-3,30 (м, 1H), 2,93 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,76 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,37-2,60 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 502,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 23a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1458 2-Бензил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 502,3

Пример 24

1-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 372. В сухой сосуд Шленка добавили смесь соединения l1 (30 мг, 0,0073 ммоль), ацетат палладия (II) (1 мг, 0,00037 ммоль), BINAP (3 мг, 0,00044 ммоль) и KOtBu (12 мг, 0,01 ммоль). Из сосуда, снабженного резиновой пробкой с тефлоновым покрытием, удалили воздух и заполнили его аргоном. Бромбензол (14 мг, 0,0088 ммоль) и толуол (0,8 мл) добавили к реакционной смеси с помощью шприца. Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 21 часа. Полученную смесь разбавили CH2Cl2 и последовательно промыли насыщенным водным NH4Cl и H2O. Органическую фазу высушили над Na2SO4, профильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили препаративной ТСХ (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et3N), получив соединение 372 (1,3 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 3H), 7,14-7,26 (м, 4H), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,98-4,64 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,61-3,72 (м, 2H), 3,16-3,27 (м, 1H), 2,88 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,37-2,61 (м, 4H), 2,05-2,13 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 488,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 24, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
373 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,01-4,62 (м, 6H), 3,75-3,98 (м, 2H), 3,64-3,73 (м, 2H), 3,18-3,30 (м, 1H), 2,87 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,36-2,62 (м, 4H), 2,02-2,12 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 556,0.
374 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,37-7,52 (м, 5H), 7,22 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,03-4,59 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,61-3,72 (м, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,89 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,37-2,60 (м, 4H), 2,03-2,14 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 556,0.

375 1-Пиримидин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,46 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,41 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 6,75 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,06-4,61 (м, 6H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,77-3,96 (м, 2H), 3,18-3,29 (м, 1H), 2,83 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,39-2,59 (м, 4H), 1,99-2,07 (м, 2H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 490,0.
883 2-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 488,1
668 2-Пиримидин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 490,0
661 2-Пиридин-2-ил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 489,0
805 2-Фенил-8-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин
МС m/z (M+H+) 490,1

Пример 25

A. Метиловый эфир 1-ацетил-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты, 25b. К раствору соединения 25а (100 мг, 0,37 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавили ацетилхлорид (0,1 мл) и пиридин (0,1 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. Полученную смесь распределили между CH2Cl2 и H2O. Органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровывали, сконцентрировали и получили соединение 25b (116 мг), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 312,0 (M+H+), 314,0 (M+2H+).

B. 1-Ацетил-6-бром-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновая кислота, 25c. К раствору соединения 25b (116 мг, 0,37 ммоль) в THF/MeOH/H2O (2/2/2 мл) добавили LiOH (62 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 3 часа при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали при пониженном давлении, распределяли между CH2Cl2 и H2O; доводили рН водной фазы до 5, добавляя 2Н HCl (водный). Органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровали, сконцентрировали при пониженном давлении и получили соединение 25c, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z 298,0 (M+H+), 300,0 (M+2H+).

C. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 25d. К раствору соединения 1g (228 мг, 0,74 ммоль), соединения 25c (22 мг, 0,74 ммоль) и Et3N (0,3 мл, 2,22 ммоль) в CH2Cl2 (7 мл) добавили HATU (338 мг, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученную смесь разбавили CH2Cl2 и промыли водным раствором NaHCO3. Органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et3N), получив соединение 25d (265 мг). ЖХ/МС m/z (M+H+), 517,0 (M+2H+), 519,0.

D. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 25e. К раствору соединения 25d (261 мг, 0,505 ммоль) в MeOH (3 мл) добавили K2CO3 (140 мг, 1,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре. Полученную смесь отфильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток распределили между CH2Cl2 и H2O. Органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровывали, сконцентрировали при пониженном давлении и получили соединение 25e (158 мг). ЖХ/МС m/z (M+H+) 421,0, (M+2H+) 423,0.

E. 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин, соединение 376. Названное соединение получили способом, аналогичным способу получения соединения 357, используя соединение 20c вместо соединения 25e. ЖХ/МС m/z (M+H+) 532,0, (M+2H+) 534,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 25, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
377 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 532,0, (M+2H+) 534,0.
378 1-Ацетил-6-бром-2-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин
ЖХ/МС m/z (M+H+) 525,0, (M+2H+) 527,0.

Пример 26

A. трет-Бутил 3-(4-бензоилпиперазин-1-ил)-азетидин-1-карбоксилат, 4b. К раствору соединения 2а (5 г) и соединения 4а (6,75 г) в 1,2-дихлорэтане (50 мл) добавили уксусную кислоту (1,0 мл) и молекулярные сита 4Å. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, добавив за это время NaBH(OAc)3 (11 г) в три приема. Смесь перемешивали 18 часов, вылили в 2Н KОН (водный, 50 мл), а затем экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (5% MeOH/CH2Cl2), получив соединение 4b (11,6 г).

B. 3-(4-Бензоилпиперазин-1-ил)-азетидина гидрохлорид 2c. К раствору соединения 4b (5,1 г) в CH2Cl2 (20 мл) добавили TFA (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в CH2Cl2 (5 мл) и добавили к смеси 4M HCl в диоксане (3,67 мл). Полученный осадок отфильтровали, промыли эфиром, высушили при пониженном давлении и получили соединение 2c в виде гидрохлорида (4,0 г).

C. 4-Ацетоксибензоилхлорид, 26b. К раствору соединения 26a (200 мг, 1,11 ммоль) в THF (5 мл) добавили по каплям оксалилхлорид (97 мкл, 1,11 ммоль) при 0°C, а затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, после чего нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Растворители упарили при пониженном давлении и полученный остаток, неочищенное соединение 26b, сушили 2 часа при пониженном давлении, а затем использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

D. 4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенилацетат (26c). К смеси солянокислой соли соединения 2c (373 мг, 1,33 ммоль), Et3N (0,5 мл) и CH2Cl2 (5 мл) добавили раствор соединения 26b в CH2Cl2 (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток растворили в CH2Cl2 (1 мл), а затем очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% MeOH/CH2Cl2), получив соединение 26c (442 мг).

E. 4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенол, 26d. Смесь соединения 26c (420 мг, 1,03 ммоль) и LiOH (100 мг, 4,0 ммоль) в смеси растворителей THF/MeOH/H2O (2/2/2 мл) перемешивали 4 часа при комнатной температуре, а затем подкислили до pH 5 добавлением 2Н HCl (водный). Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные экстракты сушили над Na2SO4, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Полученный остаток (неочищенное соединение 26d) сушили 18 часов при пониженном давлении и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

F. 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 379. Смесь соединения 26d (70 мг, 0,191 ммоль), K2CO3 (53 мг, 0,382 ммоль), соединения 26e (68 мг, 0,287 ммоль) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5%MeOH/CH2Cl2, и получили соединение 379 (83 мг). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,59-7,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,455 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,23-7,28 (м, 2H), 6,955 (д, J=8,84 Гц, 2H), 5,05 (с, 2H), 4,31 (уш.с, 1H), 4,11-4,27 (м, 2H), 4,00-4,10 (м, 1H), 3,91 (уш.с, 1H), 3,64-3,82 (м, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,18-3,27 (м, 1H), 2,42 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H+) 524,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 26, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
380 1-(1-{[4-(Нафталин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,80-7,88 (м, 4H), 7,59-7,64 (м, J=8,8 Гц, 2H), 7,45-7,53 (м, 3H), 7,36-7,43 (м, 5H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,22 (с, 2H), 4,24-4,32 (м, 1H), 4,08-4,24 (м, 2H), 4,03 (уш.с, 1H), 3,60-3,79 (м, 1H), 3,31-3,52 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 2,38 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H+) 506,2
381 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,625 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (дд, J=8,0, 2,1 Гц, 2H), 7,37-7,41 (м, 5H), 7,23 (т, J=8,1, 1H), 6,97(д, J=8,8 Гц, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,26-4,36 (м, 1H), 4,12-4,26 (м, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 3,88 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,47 (уш.с, 2H), 3,14-3,27 (м, 1H), 2,41 (уш.с, 3H), 2,22 (с, 1H).
МС m/z (M+H+) 524,0

382 1-[1-({4-[(4-Фторбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 474,2
383 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 524,2
384 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 490,2
385 1-[1-({4-[(2,4-Дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 524,1
386 4-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}бензонитрил
МС m/z (M+H+) 481,2
387 1-[1-({4-[2-(4-Хлорфенил)этокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 504,2
388 1-[1-({4-[2-(4-Фторфенил)этокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 488,2
389 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-({4-[(трифторметил)сульфанил]бензил}окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 556,2
390 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 540,2
391 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 490,2

392 1-[1-({4-[(3-Хлор-4-фторбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 508,2
393 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметокси)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 540,2
394 4-[(4-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}фенил)сульфонил]морфолин
МС m/z (M+H+) 605,2
395 1-{1-[(4-{[3-Фтор-4-(трифторметил)бензил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 542,2
396 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-4-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 457,2

Пример 27

A. Метил 4-(3-хлорбензилокси)-3-хлорбензоат, 27c. Смесь соединения 27а (500 мг, 2,7 ммоль), соединения 27b (0,53 мл, 4,03 ммоль) и K2CO3 (745 мг, 5,4 ммоль) в DMF перемешивали 18 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавили воду и смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30% EtOAc/гексан, и получили соединение 27c (662 мг).

B. 4-(3-Хлорбензилокси)-3-хлорбензойная кислота, 27d. Смесь соединения 27c (662 мг, 2,0 ммоль) и LiOH (192 мг, 8 ммоль) в смеси растворителей THF/MeOH/H2O (3/3/3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, а затем подкислили раствором 15% лимонной кислоты в H2O. Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза) и объединенные экстракты промыли последовательно водой и насыщенным раствором соли. Экстракты сушили над Na2SO4, отфильтровали и упарили при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение 3b сушили при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки.

C. 4-(3-Хлорбензилокси)-3-хлорбензоилхлорид, 27e. К раствору соединения 27d (67 мг, 0,33 ммоль) в THF (2 мл) добавили по каплям оксалилхлорид (43 мкл, 0,50 ммоль) при 0°C, а затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0° C в течение 3 часов, а затем нагревали до комнатной температуры в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток неочищенного соединения 27e сушили при пониженном давлении в течение 2 часов и использовали в последующей реакции без дальнейшей очистки.

D. 1-[1-({3-Хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 397. К смеси соединения 2c (84 мг, 0,30 ммоль), Et3N (0,5 мл) и CH2Cl2 (2,5 мл) добавили раствор соединения 27e в CH2Cl2 (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в CH2Cl2 (1 мл), нанесли на колонку с силикагелем и очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 5% MeOH/CH2Cl2, и получили соединение 397 (32 мг). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,695 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,515 (дд, 1H, J1=2,0 Гц, J2=8,6 Гц), 7,44 (с, 1H), 7,38-7,43 (м, 5H), 7,30-7,35 (м, 3H), 6,91-6,97 (д, 1H, J=8,6 Гц), 5,15 (с, 2H), 4,26-4,37 (м, 1H), 4,15-4,26 (м, 2H), 3,84-3,98 (м, 1H), 3,68-3,82 (м, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,18-3,29 (м, 1H), 2,56-2,16 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 524,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 27, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
398 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,64 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,2 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,53 (дд, J1=2,1, 8,4 Гц, 1H), 7,36-7,45 (м, 7H), 6,88-6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,19 (с, 2H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,11-4,27 (м, 2H), 3,99-4,08 (м, 1H), 3,81-3,96 (м, 1H), 3,73 (уш.с, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,17-3,30 (м, 1H), 2,41 (уш.с, 4H), МС m/z (M+H+) 498,0
399 1-[1-({3-Хлор-4-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,53 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,28-7,32 (м, 1H), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,28-4,37 (м, 1H), 4,12-4,27 (м, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 3,91 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,49 (уш.с, 2H), 3,16-3,27 (м, 1H), 2,42 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H+) 558,0
400 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,53-7,57 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,5, 1,1 Гц, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 6,97 (т, J=8,3 Гц, 1H), 5,12 (с, 2H), 4,52 (уш.д, J=33,8 Гц, 1H), 4,37-4,47 (м, 1H), 4,32 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,15-4,28 (м, 2H), 4,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,85 (д, J=17,4 Гц, 2H), 3,20-3,28 (м, 1H), 2,48 (т, J=4,8 Гц, 4H).
МС m/z (M+H+) 549,0.

401 1-[1-({3-Хлор-4-[(3-хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,30-7,35 (м, 3H), 6,95 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,17 (с, 2H), 4,43 (уш.с, 1H), 4,28-4,38 (м, 1H), 4,17-4,28 (м, 1H), 4,03-4,15 (м, 2H), 3,85 (д, J=19,5 Гц, 2H), 3,19-3,29 (м, 1H), 2,48 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 531,0
402 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,71 (с, 1H), 8,61 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц), 1H), 7,84 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,21 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,43 (уш.с, 1H), 4,32 (м, 1H), 4,16-4,29 (м, 2Н), 4,03-4,16 (м, 1H), 3,76-3,95 (м, 2Н), 3,20-3,30 (м, 1H), 2,57-2,36 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 498,0.
403 1-(1-{[4-(Пиридин-4-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,63 (д, J=5,8 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=6,1 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,84 Гц, 2H), 5,14 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,43 (уш.с, 1H), 4,36-4,29 (м, 1H), 4,16-4,29 (м, 2H), 4,04-4,16 (м, 1H), 3,75-3,93 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 1H), 2,37-2,58 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 464,0

404 1-[1-({3-Хлор-4-[(3,4-дихлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,51-7,58 (м, 3H), 7,47 (дд, J=8,3, 4,0 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,37 (уш.с, 1H), 4,29-4,37 (м, 1H), 4,22 (уш.с, 2H), 4,01-4,14 (м, 1H), 3,88 (уш.с, 2H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,40-2,55 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 564,6, 566,8
405 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,43-7,46 (м, 1H), 7,40 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,28 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,3 Гц, 1H), 5,28 (с, 2H), 4,49 (д, J=33,2 Гц, 2H), 4,31-4,39 (м, 1H), 4,22 (уш.с, 2H), 4,03-4,16 (м, 1H), 3,88 (уш.с, 2H), 3,19-3,31 (м, 1H), 2,40-2,58 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 549,0
406 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,59 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=1,5, 7,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,25 (дд, J=6,9, 5,2 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,28-5,35 (м, 2H), 4,27-4,37 (м, 1H), 4,12-4,27 (м, 2H), 3,99-4,12 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,47 (уш.с, 2H), 3,17-3,27 (м, 1H), 2,42 (уш.с, 3H), 2,27 (уш.с, 1H).

407 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-метокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,54 (уш.с, 1H), 8,49 (уш.с, 1H), 7,62-7,68 (м, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,29 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,23 (дд, J=7,8, 4,8 Гц, 1H), 4,17-4,32 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,00-4,08 (м, 1H), 3,89 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,47 (уш.с, 2H), 3,15-3,28 (м, 1H), 2,41 (уш.с, 3H), 2,17 (уш.с, 1H)
МС m/z (M+H+) 498,0
408 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-4-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,2
409 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-3-илметокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,2
481 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 508,2
482 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 542,1
483 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)окси]-3-фторфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 542,1
484 1-[1-({4-[(4-Хлорбензил)окси]-3-иодфенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 616,1

972 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 496,0
560 2-{[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H+) 507,0
552 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 535,0
957 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 497,0
962 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 503,0
967 2-{[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H+) 514,0
983 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 543,8
960 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 497,0
963 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 503,0
970 2-{[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H+) 514,0

987 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 542,0

Пример 27а

E. Метил 4-((5-хлорпиридин-3-ил)метокси)бензойной кислоты, 27b. К охлажденному на ледяной бане раствору метил 4-гидроксибензойной кислоты 29а (2,35 ммоль, 358 мг), (5-хлорпиридин-3-ил)метанола 27а (1,57 ммоль, 225 мг) и Ph3P (2,35 ммоль, 616 мг) в 8 мл THF добавили DIAD (2,35 ммоль, 0,45 мл). Смесь перемешивали 1 час при 0°С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой, неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, смесь 20% EtOAc/гексан), получив 27b (300 мг, 68%).

F. 4-((5-Хлорпиридин-3-ил)метокси)бензойная кислота, 27c. Соединение 27b (1,22 ммоль, 340 мг) смешали с LiOH (4,9 ммоль, 118 мг) в 3 мл THF, 3 мл MeOH и 3 мл воды. Смесь перемешивали 4 часа при комнатной температуре, добавили к ней 15% водный раствор лимонной кислоты, а затем экстрагировали EtOAc. Экстракты промыли водой и насыщенным раствором соли, высушили над Na2SO4, упарили в вакууме, получив 288 мг соединения 27c.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1 или примера 27, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
554 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,0
978 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 498,0
981 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 498,0

Пример 27b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
958 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 482,0
N-TFA
961 1-[1-({4-[(5-Хлортиофен-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 488,0
N-TFA

968 2-{[4-({3-[4-(Трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]метил}хинолин
МС m/z (M+H+) 499,0
N-TFA
979 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-3-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин N-TFA
984 1-[1-({4-[(6-Бромпиридин-2-ил)метокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 535,0
N-TFA

Пример 28

A. Метил 4-(3-хлорбензилсульфанил)бензойной кислоты, 28b. Названное соединение 28c было получено способом, описанным в примере 27, с заменой соединения 27a на соединение 28a на стадии A.

B. 4-(3-Хлорбензилсульфанил)бензойная кислота, 28c. Названное соединение 28c было получено способом, описанным в примере 27, с заменой соединения 27c на соединение 28b на стадии B.

C. 4-(3-Хлорбензилсульфанил)бензоилхлорид, 28d. Названное соединение 28d было получено способом, описанным в примере 27, с заменой соединения 27d на соединение 28c на стадии C.

D. 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 410. Названное соединение 410 было получено способом, описанным в примере 27, с заменой соединения 27e на соединение 28d на стадии D. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,18-7,24 (м, 3H), 4,18-4,33 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,01-4,08 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,35-3,63 (м, 2Н), 3,17-3,29 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 4Н); MC m/z (M+H+) 506,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 28, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
411 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,52 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,38-7,43 (м, 5H), 7,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,27 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,2 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,11 (к, J=7,8 Гц, 1H), 4,24-4,38 (м, 4H), 4,22 (уш.с, 1H), 4,12-4,21 (м, 1H), 4,02-4,12 (м, 1H), 3,91 (уш.с, 1H), 3,77 (уш.с, 1H), 3,47 (с, 2H), 3,15-3,29 (м, 1H), 2,44 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H+) 540,0

412 1-[1-({4-[(3-Хлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,49-7,57 (м, 3H), 7,25-7,30 (м, 3H), 7,18-7,25 (м, 3H), 4,51 (уш.с, 2H), 4,21-4,34 (м, 2H), 4,03-4,21 (м, 4H), 3,72-3,94 (м, 2H), 3,18-3,29 (м, 1H), 2,35-2,59 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 513,0
413 1-[1-({4-[(2,3-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,50-7,57 (м, 3H), 7,38 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,22 (дд, J=7,7, 1,4 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,8 Гц, 1H), 4,44 (уш.д, J=32,6 Гц, 2H), 4,22-4,35 (м, 4H), 4,15-4,22 (м, 1H), 4,04-4,15 (м, 1H), 3,85 (д, J=17,4 Гц, 2H), 3,19-3,29 (м, 1H), 2,37-2,56 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 547,0.
414 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,3 Гц, 2H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,13-7,17 (м, 1H), 4,48-4,59 (м, 1H), 4,35-4,48 (м, 1H), 4,20-4,34 (м, 2H), 4,13-4,20 (м, 1H), 4,01-4,13 (м, 4H), 3,79-3,94 (м, 2H), 3,19-3,29 (м, 1H), 2,37-2,57 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 547,0.

415 1-[1-({4-[(4-Хлоробензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-илкарбоил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,27-7,29 (м, 2H), 7,24-7,27 (м, 4H), 4,51 (уш.с, 1H), 4,35-4,47 (м, 1H), 4,20-4,33 (м, 2H), 4,02-4,20 (м, 4H), 3,76-3,93 (м, 2H), 3,18-3,28 (м, 1H), 2,38-2,54 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 513,0
416 1-[1-({4-[(Пиридин-3-илметил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,55 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,82-7,93 (м, 1H), 7,65 (уш.с, 1H), 7,47-7,60 (м, 3H), 7,18-7,36 (м, 3H), 4,44 (д, J=33,9 Гц, 2H), 4,03-4,32 (м, 5H), 3,86 (уш.с, 2H), 3,23 (уш.с, 1H), 2,47 (уш.с, 4H)
417 1-[1-({4-[(3,4-Дихлорбензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 540,1
418 1-[1-({4-[(4-Хлоробензил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 506,2
555 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[(пиридин-3-илметил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 473,0
550 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 540,0

973 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 547,0
975 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 531,8

Пример 28а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
974 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 532,0
N-TFA

Пример 29

A. Метил 4-(3-трифторметил-фенокси)-бензоат, 29c. К раствору соединения 29a (400 мг, 2,63 ммоль) и соединения 29b (1,0 г, 5,26 ммоль) в CH2Cl2 (24 мл) добавили Cu(OAc)2 (714 мг, 3,94 ммоль), сита 4Å (400 мг, порошок, активированный) и пиридин (2 мл) и Et3N (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К смеси добавили воду и отфильтровали. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза), объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 20% EtOAc/гексана, и получили соединение 29c (470 мг).

B. 4-(3-Трифторметилфенокси)-бензойная кислота, 29d. Смесь соединения 29c (577 мг, 1,95 ммоль) с LiOH (187 мг, 7,80 ммоль) в THF/MeOH/H2O (4/4/4 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (20 мл), затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток - соединение 29d - высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без очистки.

C. 4-(3-Трифторметилфенокси)-бензоилхлорид, 29e. К раствору соединения 29d (100 мг, 0,35 ммоль) в THF (2 мл) добавили по каплям оксалилдихлорид (46 мкл, 0,53 ммоль) при 0°C с последующим добавлением 2 капель DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и оставили нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении; остаток - соединение 29e - высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов и затем использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

D. 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин, соединение 419. К смеси соединения 2c (80 мг, 0,32 ммоль), Et3N (0,5 мл) и CH2Cl2 (2,5 мл) добавили раствор соединения 29e в CH2Cl2 (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении, полученный остаток растворили в CH2Cl2 (1 мл), загруженном непосредственно в колонку с силикагелем, очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% MeOH/CH2Cl2, и получили соединение 419 (53 мг). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,45-7,53 (м, 1H), 7,41 (уш.с, 6H), 7,25-7,34 (м, 1H), 7,17-7,25 (м, 1H), 7,01 (д, J=7,3 Гц, 2H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,11 (уш.с, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,78 (уш.с, 1H), 3,49 (уш.с, 2H), 3,19-3,32 (м, 1H), 2,45 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H+) 510,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 29, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
420 1-(1-{[4-(4-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 4H), 4,52 (уш.с, 1H), 4,38-4,48 (уш.с, 1H), 4,15-4,37 (м, 3H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,88 (уш.с, 1H), 3,82 (уш.с, 1H), 3,19-3,31 (м, 1H), 2,35-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 483,1
421 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65 (тт, J1=2 Гц, J2=8,8 Гц, 2H), 7,545 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 7,14 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 6,98-7,06 (м, 3H), 6,93-6,95 (м, 1H), 6,91-6,95 (м, 1H), 4,56 (уш.с, 1H), 4,43 (уш.с, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,04-4,16 (м, 1H), 3,75-3,96 (м, 2H), 3,20-3,31 (м, 1H), 2,39-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 483,0
422 1-(1-{[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,65 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,46 (м, 6H), 7,12 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,89 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 4,16-4,37 (м, 3H), 4,10 (уш.с, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,68-3,84 (м, 1H), 3,46 (с, 2H), 3,19-3,30 (м, 1H), 2,44 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H+) 510,0

423 1-(1-{[4-(3,4-Дихлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,0 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,11 (дд, J=9,0, 4,7 Гц, 1H), 3,88 (уш.с, 1H), 3,83 (уш.с, 1H), 3,20-3,32 (м, 1H), 2,50 (т, J=4,7 Гц, 4H).
МС m/z (M+H+) 517,0
424 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)фенокси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,55 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,53 (уш.с, 1H), 4,44 (уш.с, 1H), 4,17-4,38 (м, 3H), 4,16-4,05 (м, 1H), 3,86 (д, J=19,2 Гц, 2H), 3,20-3,33 (м, 1H), 2,37-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 517,0
425 1-(1-{[4-(4-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 476,2
426 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 476,2
662 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 500,8

Пример 29а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
931 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 485,8
N-TFA

Пример 30

A. Метил 4-(3-хлорфенилсульфанил)-бензоат, 30c. Смесь соединения 30a (400 мг, 1,86 ммоль), соединения 30b (321 мг, 2,23 ммоль), Pd(PPh3)4 (215 мг, 0,186 ммоль), KOtBu (2,23 мл, 2,23 ммоль, 1-молярный раствор в THF) и THF (3,5 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 130°C в течение 2 часов, а затем вылили в воду (50 мл). Смесь экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% EtOAc/гексана, и получили соединение 30c (220 мг).

B. 4-(3-Хлорфенилсульфанил)бензойная кислота, 30d. Смесь соединения 30c (320 мг, 1,15 ммоль) и LiOH (110 мг, 4,59 ммоль) в THF/MeOH/H2O (3/3/3 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% водный раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, отфильтровали, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток (соединение 30d, 290 мг) высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 4-(1-{[4-(3-Хлорфенилсульфанил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-1-(фенилкарбонил)-пиперазин, соединение 427. Смесь соединения 30d (60 мг, 0,23 ммоль), соединения 2c (83 мг, 0,29 ммоль) и HATU (129 мг, 0,34 ммоль) в Et3N и DMF (1 мл/3 мл) перемешивали в течение 18 часов, а затем вылили в воду (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили на силикагеле, элюируя 5% MeOH/CH2Cl2, и получили соединение 427 (33 мг). МС m/z (M+H+) 492,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 30, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
428 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 499,1

429 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 499,1
430 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 526,2
431 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 533,1
432 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 533,1

Пример 30а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
677 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфанил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 483,8
N-TFA
790 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфанил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 517,9
N-TFA

Пример 31

A. Метиловый эфир 4-(3-хлорбензолсульфонил)-бензойной кислоты, 31a.

К раствору соединения 30c (200 мг, 0,72 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавили mCPBA (320 мг, 1,43 ммоль) при 0°C. Через 2 часа смесь вылили в раствор 2Н KOH (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% EtOAc/гексана, и получили соединение 31a (138 мг).

B. 4-(3-Хлорбензолсульфонил)-бензойная кислота, 31b. Смесь соединения 31a (138 мг, 0,44 ммоль) и LiOH (42 мг, 1,77 ммоль) в THF/MeOH/H2O (2/2/2 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток - соединение 31b (130 мг) - высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 433. Смесь соединения 31b (40 мг, 0,14 ммоль), соединения 2c (49 мг, 0,18 ммоль) и HATU (80 мг, 0,20 ммоль) в Et3N (1 мл) и DMF (2 мл) перемешивали в течение 18 часов, а затем вылили в воду (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% MeOH/CH2Cl2, и получили соединение 428 (29 мг). МС m/z (M+H+) 524,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 31, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
508 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 558,0
876 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 530,8
651 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 564,8
1507 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 578,8

738 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 564,6

Пример 31а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 31, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 31, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
976 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,80-7,97 (м, 4H), 7,63-7,73 (м, 1H), 7,56 (дд, J=5,7, 2,4 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 4,34-4,60 (м, 3H), 4,20-4,33 (м, 2H), 4,03-4,20 (м, 2H), 3,86 (уш.с, 2H), 3,15-3,32 (м, 1H), 2,37-2,60 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 578,8
564 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 572,0

971 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)бензил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,65-7,77 (м, 4H), 7,52-7,65 (м, 2H), 7,35-7,52 (м, 2H), 7,24 (с, 1H), 4,39 (с, 4H), 4,17-4,33 (м, 2H), 4,12 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,86 (уш.с, 2H), 3,19-3,34 (м, 1H), 2,38-2,59 (м, 4H).
МС m/z (M+H+) 578,8
977 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 578,6

Пример 31b

D. 10-Оксидфеноксатиин-2-карбоновая кислота, 31d. Смесь феноксатиин-2-карбоновой кислоты 31c (0,41 ммоль, 100 мг) и натрия пербората тетрагидрата (0,82 ммоль, 126 мг) в 3 мл HOAc перемешивали в течение 6 дней при комнатной температуре. ТСХ показала 90% превращение в соед. 31d. Добавили воду, полученный осадок отфильтровали и высушили, получив 65 мг соединение 31d 90% чистоты.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
807 1-{1-[(10-Оксидфеноксатиин-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 495,1

Пример 31c

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
914 1-[1-({4-[(3-Хлорфенил)сульфонил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 516,8
N-TFA
1493 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 550,5
N-TFA
1498 1-(Трифторацетил)-4-(1-{[4-({[3-(трифторметил)фенил]сульфонил}метил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 563,8
N-TFA

Пример 32

трет-Бутил (3S)-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат, соединение 434. К раствору соединения 26d (100 мг, 0,273 ммоль) и (R)-N-Boc-3-гидроксипролина в THF добавили DIAD при 0°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. После разбавления водой и экстрагирования с помощью EtOAc (3 раза) объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, используя 5% MeOH/CH2Cl2, и получили соединение 434 (95 мг). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,37-7,44 (м, 5H), 7,24-7,29 (м, 3H), 7,18-7,24 (м, 3H), 4,18-4,33 (м, 2H), 4,09-4,17 (м, 3H), 4,01-4,08 (м, 1H), 3,92 (уш.с, 1H), 3,74 (уш.с, 1H), 3,35-3,63 (м, 2Н), 3,17-3,29 (м, 1H), 2,20-2,50 (м, 4Н); MC m/z (M+H+) 506,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 32, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
435 1-(1-{[4-(Циклогексилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,36-7,44 (м, 5H), 6,88 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,26-4,38 (м, 2H), 4,25-4,12 (м, 2H), 4,07 (уш.с, 1H), 3,82-3,99 (м, 1H), 3,48 (уш.с, 2H), 3,15-3,26 (м, 1H), 2,17-2,54 (м, 4H), 1,93-2,03 (м, 1H), 1,75-1,89 (м, 2H), 1,46-1,63 (м, 2H), 1,31-1,46 (м, 3H), 1,21-1,31 (м, 2H).
МС m/z (M+H+) 448,0
436 1-(1-{[4-(Циклопентилокси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 434,2

437 трет-Бутил 4-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пиперидин-1-карбоксилат
МС m/z (M+H+) 549,3
438 трет-Бутил (3R)-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат
МС m/z (M+H+) 535,3

Пример 33

A. (3S)-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин, 33a. К раствору соединения 434 (87,7 мг, 0,164 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавили TFA (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении с получением соединения 33a, которое использовали без дополнительной очистки.

B. (3S)-N,N-диметил-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-сульфонамид, соединение 439. Раствор соединения 33a (0,164 ммоль) и Et3N (0,5 мл) в CH2Cl2 (2 мл) обработали N,N-диметилсульфамоилхлоридом (26 мкл, 0,246 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов, затем растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток загрузили непосредственно в колонку с силикагелем, очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 5% MeOH/CH2Cl2, и получили соединение 439 (51,5 мг). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,61 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,36-7,46 (м, 5H), 6,86 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,98 (м, 1H), 4,31 (уш.с, 1H), 4,11-4,26 (м, 2H), 4,05 (уш.с, 1H), 3,87-3,96 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,70-3,79 (м, 1H), 3,66 (дд, J=11,4, 4,8 Гц, 1H), 3,39-3,58 (м, 4H), 3,21-3,26 (м, 1H), 2,82 (с, 6H), 2,42 (уш.с, 4H), 2,19-2,29 (м, 2H); МС m/z (M+H+) 542,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 33, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
440 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[1-(фенилкарбонил)пиперидин-4-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 553,3
441 1-[1-({4-[(1-Ацетилпиперидин-4-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 491,3
442 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(фенилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 539,3
443 1-{1-[(4-{[(3R)-1-(Циклогексилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 545,3

444 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3R)-1-(фенилкарбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 539,3
445 1-{1-[(4-{[(3R)-1-(2,2-Диметилпропаноил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 519,3
446 (3S)-N,N-диметил-3-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-карбоксамид
МС m/z (M+H+) 506,3
447 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-илсульфонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 568,3
448 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 532,3
449 4-({(3S)-3-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]пирролидин-1-ил}карбонил)морфолин
МС m/z (M+H+) 548,3

Пример 34

A. трет-Бутил 3-(2-иод-4-метоксикарбонил-фенокси)-пирролидин-1-карбоксилат, 34b. К раствору соединения 34a (500 мг, 1,8 ммоль), соединения 32a (504 мг, 2,7 ммоль) и PPh3 (707 мг, 2,7 ммоль) в THF (10 мл) добавили DIAD (0,52 мл, 2,7 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Смесь вылили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические экстракты высушили над Na2SO4, отфильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 50% EtOAc/гексана, и получили соединение 34b (704 мг).

B. Метил 3-иод-4-[1-(пиролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензоат, 34d. К раствору соединения 34b (210 мг, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавили TFA (1,5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов. К остатку добавили CH2Cl2 (3 мл) и Et3N (1 мл) с последующим добавлением соединения 34c (77 мкл, 0,7 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем вылили в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 80% EtOAc/гексана, и получили соединение 34d (180 мг).

C. 3-Йод-4-[1-(пирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензойная кислота, 34e. Смесь соединения 34d (180 мг, 0,41 ммоль), LiOH (39 мг, 1,62 ммоль), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H2O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь подкислили 15% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов с получением соединения 34e (166 мг).

D. 3-Йод-4-[1-(пирролидин-1-карбонил)-пирролидин-3-ил-окси]-бензоилхлорид, 34f. К раствору соединения 34e (166 мг, 0,39 ммоль) в THF (4 мл) добавили по каплям оксалилхлорид (43 мкл, 0,50 ммоль) при 0°C, а затем добавили 2 капли DMF. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Полученный остаток - соединение 34f - высушивали при пониженном давлении в течение 2 часов и использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

E. 1-{1-[(3-Йод-4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 450. К смеси соединения 2c (61 мг, 0,25 ммоль), Et3N (0,5 мл) и CH2Cl2 (2,5 мл) добавили раствор соединения 34f в CH2Cl2 (1 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в CH2Cl2 (1 мл), загруженном непосредственно в колонку с силикагелем, и очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH2Cl2, получив соединение 451 (56 мг). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,34-7,48 (м, 5H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,01 (уш.с, 1H), 3,66-4,36 (м, 8H), 3,28-3,64 (м, 8H), 3,12-3,27 (м, 1H), 2,05-2,56 (м, 6H), 1,55-1,97 (м, 4H).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 34, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
451 (3S)-3-[2-Йод-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенокси]-N,N-диметилпирролидин-1-карбоксамид
МС m/z (M+H+) 632,2
452 1-{1-[(3-Йод-4-{[(3S)-1-(пирролидин-1-ил-карбонил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 665,2

Пример 35

A. Метил 4-[(3-хлорфенокси)метил]бензоат, 35c. К смеси соединения 35a (300 мг, 1,31 ммоль) и K2CO3 (400 мг, 2,88 ммоль) в DMF (1 мл) добавили соединение 35b (251 мг, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь вылили в воду (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя с помощью 20% EtOAc/гексана, и получили соединение 35c (340 мг).

B. 4-[(3-Хлорфенокси)метил]бензойная кислота, 35d. Смесь соединения 35c (340 мг, 1,18 ммоль) и LiOH (114 мг, 4,74 ммоль) в THF/MeOH/H2O (3/3/3 мл) перемешивали в течение 4 часов. Добавили 15% раствор лимонной кислоты (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток - соединение 35d (230 мг) - высушивали при пониженном давлении в течение 18 часов и использовали без дополнительной очистки.

C. 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 453. Смесь соединения 35d (77 мг, 0,29 ммоль), соединения 5e (108 мг, 0,38 ммоль) и HATU (165 мг, 0,44 ммоль) в Et3N (1 мл) и DMF (3 мл) перемешивали в течение 18 часов, а затем вылили в воду (10 мл). Затем смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3 раза). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором (2 раза), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH2Cl2, и получили соединение 453 (67 мг). МС m/z (M+H+) 497,1. 1Н ЯМР (CD3OD): δ 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,8 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,02 (с, 1H), 6,90-6,98 (м, 2H), 5,15 (с, 2H), 4,32-4,45 (м, 2H), 4,15-4,25 (м, 2H), 4,00-4,10 (м, 1H), 3,70-3,82 (уш.с, 2H), 2,47 (уш.с, 4H).

Следуя процедуре, описанной выше для примера 35, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
454 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 513,1
455 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 496,1
548 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 490,0
959 1-[1-({4-[(3-Хлорфенокси)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 497,0

Пример 35а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 35, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 35 или примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
551 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 506,0
549 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 489,0
956 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 513,0
969 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 496,0

Пример 35b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
955 1-{1-[(4-{[(3-Хлорфенил)сульфанил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 498,0
N-TFA
964 3-Хлор-N-[4-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 481,0
N-TFA

Пример 36

1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(2-пирролидин-3-ил-фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин, соединение 456. К раствору соединения 111 (300 мг, 0,58 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавили 6Н HCl (3 мл). После перемешивания в течение 4 часов растворитель выпарили в вакууме. Остаток распределили между EtOAc и 3Н NaOH, органическую фазу отделили и высушили над MgSO4. Смесь профильтровали, фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, остаток очистили обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 456 (52,3 мг). ЖХ/МС m/z (M+H+) 419,36 (рассчитано для C25H30N4O4, 418,54).

Пример 37

A. трет-Бутил 4-[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]-3-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат, 37b. Соединение 37a (811 мг, 3,21 ммоль) добавили к одной части для перемешивания суспензии безводного K2CO3 (1,07 г, 7,9 ммоль) в MeOH (4 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре, затем удалили MeOH при пониженном давлении до почти сухого состояния. Полученную белую суспензию растерли в порошок с CH2Cl2 (40 мл) и профильтровали через пористую стеклянную воронку средней пористости. Сухой остаток промыли дополнительным количеством CH2Cl2, объединенные фильтраты сконцентрировали и высушили при пониженном давлении с получением соединения 37a (733 мг) в виде белого твердого вещества - свободного основания соли 37a и HCl.

Вещество суспендировали в CH3CN (8 мл) с соединением 1e (1,07 г, 3,37 ммоль). Добавили диизопропилэтиламин (1,23 мл, 7,06 ммоль) и нагревали смесь при 60°C в течение 14 часов. Добавили EtOAc (100 мл) и промыли органическую фазу водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением сырого остатка (1,42 г) в виде бледно-оранжевой пены. Вещество очистили жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД), используя систему ISCO CombiFlash (силикагель, 10-50% EtOAc/гексан) с получением соединения 37b (979 мг) в виде белой пены. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,39 (д, J=8,1 Гц, 4H), 7,23-7,33 (м, 4H), 7,14-7,23 (м, 2H), 4,34 (с, 1H), 3,28-3,58 (м, 8H), 2,76-2,95 (м, 2H), 2,26-2,75 (м, 4H), 2,20 (дт, J=12,3, 4,9 Гц, 1H), 1,44 (с, 9H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 438,5, (M+Na+) 460,5.

B. {1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-пиперазин-2-ил}метанол, 37c. Соединение 37b (450 мг, 1,03 ммоль) растворили в CH2Cl2 (6 мл) и TFA (3 мл) и перемешивали при 20°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением TFA-соли соединения 37c в виде оранжевой пены. Соединение 37c использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 338,2.

C. {1-[1-(Дифенилметил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол, 37e. Соединение 37c (1,03 ммоль) растворили в CH2Cl2 (5 мл) и охладили при 0°C в емкости с ледяной водой. Добавили 10%-ный водный раствор Na2CO3 (5 мл) и добавили по каплям раствор соединения 37d (143 мкл, 1,23 ммоль), растворенного в CH2Cl2 (1 мл). Полученную смесь оставили до повышения ее температуры до 20°C, а затем интенсивно перемешивали в течение 62 часов. К реакционной смеси добавили CH2Cl2 (10 мл), затем водную фазу экстрагировали с помощью CH2Cl2 (2×20 мл). Объединенные органические фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали с получением соединения 37e (465 мг) в виде белой пены. Соединение 37e использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,39 (м, 9H), 7,22-7,32 (м, 4H), 7,14-7,23 (м, 2H), 4,35 (с, 1H), 4,07 (уш.с, 1H), 3,30-3,71 (комплекс, 8H), 2,2-3,0 (комплекс, 6H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 442,2.

D. [1-Азетидин-3-ил-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол, 37f. Соединение 37e (450 мг, 1,02 ммоль) поместили в 500 мл реактор Парра и растворили в абсолютном EtOH (6 мл). Добавили 12 Н концентрированного HCl (95 мкл, 1,14 ммоль), емкость продули N2. Добавили 10% Pd/C (264 мг) и встряхивали смесь при 0,41 МПа (60 фунт/кв. дюйм) H2 в течение 14 часов. Затем добавили дополнительное количество 10% Pd/C (430 мг) и снова встряхивали при 0,41 МПа (60 фунт/кв. дюйм) H2 в течение еще 5 часов. Смесь профильтровали через диатомитовую прокладку, сухой остаток тщательно промыли с помощью MeOH. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением первичного соединения 37f в виде вязкой маслянистой жидкости (428 мг), которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХ/МС m/z (M+H+) 276,3.

E. [1-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол, соединение 457. Соединение 3a (142 мг, 0,67 ммоль) и HATU (256 мг, 0,67 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 (1 мл) и DMF (0,2 мл). Добавили Et3N (195 мкл, 1,4 ммоль) и перемешивали раствор в течение 15 минут при 20°C. Первичное соединение 37f (214 мг, приблизительно 0,56 ммоль) растворили в смеси 1:1 CH2Cl2/DMF (3 мл) и добавили по частям к раствору соединения 3a, после чего смесь перемешивали в течение 64 часов. Органический раствор разбавили EtOAc (50 мл) и промыли последовательно водой (3×10 мл) и солевым раствором (10 мл). Органическую фазу высушили над Na2SO4, отфильтровали, фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением желтой маслянистой жидкости (310 мг). Первичное масло очистили при помощи ЖХСД (картридж Silicycle SiO2 4 г, 15-80% ацетон/гексан) с получением соединения 457 в виде белой пены (104 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,42 (уш.с, 5H), 7,11-7,37 (м, 7H), 4,26 (м, 5H), 4,00 (с, 2H), 3,71-3,89 (м, 1H), 3,54-3,71 (м, 3H), 3,25-3,54 (м, 3H), 2,92 (уш.с, 1H), 2,64 (уш.с, 1H), 2,41 (уш.с, 1H); ЖХ/МС m/z (M+H+) 470,5.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 37, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
458 {1-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,65-7,73 (м, 2H), 7,61 (дд, J=11,6, 8,1 Гц, 4H), 7,33-7,50 (м, 10H), 3,96-4,49 (м, 5H), 3,76-3,91 (м, 1H), 3,63 (м, 3H), 3,32-3,53 (м, 1H), 2,95 (уш.с, 1H), 2,64 (уш.с, 1H), 2,45 (уш.с, 1H)
ЖХ/МС m/z (M+H+) 456,5

459 [4-{1-[(4-Бензилфенил)карбонил]азетидин-3-ил}-1-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил]метанол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,55 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,35-7,46 (м, 5H), 7,10-7,34 (м, 7H), 4,82 (уш.с, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,72-4,40 (м, 5H), 3,52 (уш.с, 1H), 3,16 (уш.с, 1H), 2,54-3,04 (м, 2H), 1,93-2,30 (м, 4H)
ЖХ/МС m/z (M+H+) 470,5
460 {4-[1-(Дифенил-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-1-(фенилкарбонил)пиперазин-2-ил}метанол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,67-7,75 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55-7,67 (м, 4H), 7,34-7,52 (м, 8H), 3,39-4,96 (м, 9H), 3,20 (квин, 1H), 2,51-3,05 (м, 3H), 2,22 (уш.с, 1H), 2,04 (уш.с, 1H)
ЖХ/МС m/z (M+H+) 456,5

Пример 38

4,4,4-Трифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бутанамид, соединение 497. Смесь соединения 495 (65 мг, получено в соответствии с примером 9), 4,4,4-трифторбутановой кислоты (30 мг), HATU (116 мг) и TEA (0,12 мл) в DCM (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили DCM и водой. Стандартное выполнение с последующей хроматографией привели к получению соединения 497 (71 мг). МС m/z (M+H+) 489,5.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 38, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
498 2-Фенил-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]ацетамид
МС m/z (M+H+) 483,6
499 N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H+) 475,6
500 2-Этил N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бутанамид
МС m/z (M+H+) 463,6+
501 N-[4-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)фенил]бензамид
МС m/z (M+H+) 469,2

Пример 39

A. N-(Нафталин-2-илметил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин, соединение 495. Соединение 496 растворили в CH2Cl2 и TFA и перемешали при 20°C. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении до сухого состояния с получением соединения 495, которое использовали в следующей реакции без дальнейшей очистки. МС m/z (M+H+) 365.

B. N-(Нафталин-2-илметил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин, соединение 491. Смесь соединения 495 (100 мг, 0,27 ммоль), соединения 39a (75 мг, 0,48 ммоль) и AcOH (0,5 мл) в 1,2-дихлорэтане (3 мл) перемешивали в течение 1 часа, а затем добавили NaBH(OAc)3 (136 мг, 0,64 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, после чего вылили в 2Н водного раствора KOH (20 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные фазы высушили над Na2SO4 и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией, элюируя с помощью 5% MeOH/CH2Cl2, и получили 33,2 мг соединения 491. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,75-7,85 (м, 4H), 7,43-7,53 (м, 5H), 7,35-7,42 (м, 5H), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 4,64 (уш.с, 1H), 4,51 (с, 2H), 4,27 (уш.с, 1H), 4,08-4,35 (м, 3H), 4,02 (с,1H), 3,89 (с, 1H), 3,71 (уш.с, 1H), 3,34-3,55 (м, 2H), 3,10-3,22 (м, 1H), 2,13-2,49 (м, 3H); МС m/z (M+H+) 505,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 39, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
492 N-(2-Хлорбензил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H+) 489,2
493 N-(3,4-Дихлорбензил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H+) 523,2

494 N-[4-Фтор-3-(трифторметил)бензил]-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС (m/z) (M+H+) 541,2

Пример 40

1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[(1RS,2RS)-2-{4-[(трифторметил)сульфанил]фенил}циклопропил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин, соединение 645 (рацемическое, транс). Триметилсульфоксония йодид 40a (1,15 ммоль, 253 мг) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,1 ммоль, 44 мг) соединили в 3 мл высушенного DMSO и перемешивали 20 минут при комнатной температуре. К смеси добавили соединение 648, полученное в примере 5, и перемешивали ее при комнатной температуре в течение 15 минут, затем нагревали при 50°C в течение ночи. После охлаждения смесь распределили между EtOAc и водой, органический слой отделили и сконцентрировали с получением первичного продукта, который очистили препаративной обращенно-фазовой хроматографией с получением 9,1 мг(2%) соединения 645 в виде моно-соли TFA. МС m/z (M+H+) 497,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 40, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
642 1-(1-{[(1RS,2RS)-2-(2-Хлорфенил)циклопропил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 431,1

Пример 41

Данная страница оставлена пустой намеренно

Пример 42

A. Метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат, 42b. Через смесь метил 4-бромбензоата 42a (9,3 ммоль, 2,0 г), 2 мл THF и 4-трифторметилбензилцинкхлорида (0,5 M в THF, 46,5 ммоль, 93 мл) в течение 5 минут пропускали аргон. Добавили Pd(dffp)Cl2·CH2Cl2(0,5 моль, 409 мг), реакционную трубку запечатали и нагревали при 70°C в течение 16 часов. Смесь охладили и профильтровали через целит. К фильтрату добавили воду, полученный осадок отфильтровали. Органический раствор высушили над MgSO4 и сконцентрировали. Полученный продукт очистили флэш-хроматографией (силикагель, 0-10% EtOAc в гептане) и получили 1,5 г (55%) метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоата, 42b.

B. 4-(4-(Трифторметил)бензил)бензойная кислота, 42c. Следуя процедуре, описанной для примера 9i, стадия P, метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат 42b (1,5 г, 5,1 ммоль) преобразовали в 1,31 г (92%) метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензойной кислоты, 42c. МС m/z (M+H+) 279,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 42, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Промежуточные соединения были получены одним из альтернативных способов:

C. Метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоат, 42b. Смесь метилового эфира 4-бромметил-бензойной кислоты 42d (1,0 г, 4,37 ммоль), 4-трифторфенилборной кислоты 42e (0,995 г, 5,24 ммоль) и Pd(PPh3)4 (50 мг, 0,044 ммоль) в диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 минуты, затем добавили 4 мл 2 М водного раствора Na2CO3. Полученный раствор нагревали при 90°C в течение 5 часов, затем охладили до комнатной температуры. К реакционной смеси добавили EtOAc и воду. Органические продукты сконцентрировали и очистили флэш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гексан) с получением метил 4-(4-(трифторметил)бензил)бензоата, 42b.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
996 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 9,23 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,0-7,8 (м, 2H), 7,76-7,63 (м, 2H), 7,5 (д, 1H), 7,44-7,32 (м, 3H), 4,9-4,7 (м, 3H), 4,3-4,2 (м, 2H), 4,19-4,04 (м, 3H)
МС m/z (M+H+) 515,1
997 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,12 (м, 2H), 7,68 (м, 2H), 7,5 (м, 2H), 7,4 (м, 4H), 4,85 (уш.с, 2H), 4,47-4,26 (уш.м, 3H), 3,52 (уш.с, 4H), 3,02 (уш.с, 2H).
МС m/z (M+H+) 495,1
1006 1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 533,1
1016 1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)-4-[1-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 529,2

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
563 1-[1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 526,1

1007 1-[1-({4-Фтор-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,82 (м, 2H), 7,12 (т, 1H), 4,69 (уш.м, 2H), 4,48 (уш.м, 2H), 4,32 (уш.м, 2H), 4,0 (с, уш.м, 5H), 3,5 (уш.м, с, 2H)
МС m/z (M+H+) 533,1
1008 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 529,2
1009 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 529,2
1013 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 511,2
1014 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-[1-({2-метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 529,2
1015 1-[1-({2-Метил-3-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-5-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 529,2
995 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
MC m/z 515 (M+H+)

985 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 515
998 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 515
999 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 515
771 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[4-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 508
547 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({4-[3-(трифторметил)бензил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 508

Пример 43

A. Метил 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоксилат, 43c. Раствор 4-фторбензоилхлорида 43b (2 ммоль, 0,24 мл) в 8 мл DCE по каплям добавили к ледяному раствору метил-1H-индол-6-карбоксилата 43a (1,43 ммоль, 250 мг) и диэтилалюминийхлорида (1 М в гексане, 1,86 ммоль, 1,86 мл) в 8 мл DCE. После выстаивания 2 часа при 0°C смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К смеси добавили pH 7-буффер, полученный осадок отфильтровали и промыли CH2Cl2 с получением 162 мг (38%) метил 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоксилата 43c. МС m/z (M+H+) 298,0.

B. 3-(4-Фторбензоил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 43d. Следуя процедуре, описанной для примера 9i, стадия P, получили 110 мг (72%) 3-(4-фторбензоил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 43, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1025 (4-Фторфенил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H+) 518,2
802 ((4,4-Дифторциклогексил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H+) 542,1

949 (6-Хлорпиридин-3-ил)[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H+) 535,0
950 Пиридин-3-ил[6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-3-ил]метанон
МС m/z (M+H+) 501,0

Пример 44

A. Метил 4-(пиридин-2-ил-окси)-бензоат, 44b. Смесь 29a (433 мг, 2,85 ммоль), 44a (300 мг, 1,90 ммоль), Cu(biPy)2BF4 (88 мг, 0,19 ммоль), K3PO4 (805 мг, 3,80 ммоль) и DMF (1,5 мл) нагревали при 140°C в течение 1 часа. Через 0,5 часа смесь вылили в воду (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные фазы промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Первичный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc/гексан) с получением 298 мг 44b.

B. 4-(Пиридин-2-ил-окси)-бензойная кислота, 44c. Смесь 44b (430 мг, 1,87 ммоль), LiOH (180 мг, 7,5 ммоль), THF (3 мл), MeOH (3 мл) и H2O (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь подкислили 15% лимонной кислотой (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали с получением 44c (350 мг).

C. 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 913. Смесь соединений 44c (60 мг, 0,28 ммоль), 5e (105 мг, 0,36 ммоль), HATU (159 мг, 0,42 ммоль), Et3N (1 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем вылили в воду (10 мл). Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 7% MeOH/CH2Cl2) с получением 98 мг соединения 913. МС m/z (M+H+) 450,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 44, стадии A и B, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 44, стадия C, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
527 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-3-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 443,0
507 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 545,0
533 1-[1-({4-[(5-Метоксипиридин-3-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 497,0
1484 1-(Фенилкарбонил)-4-(1-{[4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 443,0
875 1-(1-{[4-(3-Хлорфенокси)-3-фторфенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 500,8
663 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 551,8
734 1-(1-{[4-(Пиридин-3-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 450,0
904 1-[1-({4-[(5-Метоксипиридин-3-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 480,0
532 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 522,8

537 1-(1-{[3-Фтор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 461,0
520 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 477,0
525 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 477,0
522 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 504,0
518 1-(Фенилкарбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 511,0
877 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 529,8
765 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 529,8
909 1-(1-{[3-Фтор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 468,0
717 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 484,0

752 1-(1-{[3-Хлор-4-(пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 484,0
715 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 468,0
652 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,0

Пример 44а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
837 1-(Трифторацетил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 503,0
N-TFA
869 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 435,0
N-TFA
872 1-[1-({4-[(5-Бромпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 512,8
N-TFA

802 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 536,8
N-TFA

Пример 44b

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
922 1-(1-{[4-(Пиридин-2-ил-окси)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 450,0
757 1-[1-({4-[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 484,0
784 1-[1-({4-[(6-Фторпиридин-2-ил)окси]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 468,0
769 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-{1-[(4-{[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,0
720 1-{1-[(4-{[3-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 551,8

Пример 45

A. Метил 6-(3-хлорфенокси)-никотинат, 5c. Смесь соединений 45a (200 мг, 0,926 ммоль), 45b (178 мг, 1,39 ммоль), Cu(biPy)2BF4 (43 мг, 0,09 ммоль), K3PO4 (392 мг, 1,85 ммоль) и DMF (1,0 мл) нагревали при 140°C в течение 1 часа. Затем реакционную смесь вылили в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Первичный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20% EtOAc /гексан) с получением 202 мг 45c.

B. 6-(3-Хлорфенокси)-никотиновая кислота, 5d. Смесь 45c (202 мг, 0,766 ммоль), LiOH (74 мг, 3,06 ммоль), THF (2 мл), MeOH (2 мл) и H2O (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкислили 15% лимонной кислотой (10 мл), а затем экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив 177 мг соединение 45d.

C. 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 519. Смесь соединений 45d (60 мг, 0,24 ммоль), 2c (101 мг, 0,36 ммоль), HATU (137 мг, 0,36 ммоль), Et3N (0,5 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь влили в воду (30 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. Экстракты промыли солевым раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Полученный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% MeOH/CH2Cl2), получив 50 мг соединения 519. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 8,35-8,49 (м, 1H), 8,06 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,32-7,49 (м, 6H), 7,14-7,27 (м, 2H), 6,94-7,11 (м, 2H), 4,24 (уш.с, 1H), 4,15 (уш.с, 2H), 4,00-4,14 (м, 2H), 3,65-3,94 (м, 2H), 3,37-3,60 (м, 2H), 3,16-3,33 (м, 1H), 2,44 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H+) 477,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 45, стадии A и B, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 45, стадия C, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
514 1-(Фенилкарбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 511,0
521 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 477,0

683 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 484,0
660 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,0
708 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 484,0
878 1-[1-({6-[2-Фтор-5-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 536,0

Пример 45а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
803 1-(1-{[6-(3-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 504,0
689 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-[1-({6-[3-(трифторметил)фенокси]пиридин-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 518,0

811 1-(1-{[6-(2-Хлорфенокси)пиридин-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 484,0

Пример 46

A. 1-(4-Хлорфенил)-2-метилпентен-1-3-он, 46b. К раствору 4-хлорбензальдегида 46a (99,6 ммоль, 14 г) в воде (44 мл) добавили KOH (44,6 ммоль, 2,5 г). Смесь нагревали при 65°C в течение 10 минут и по каплям добавляли 3-пентанон (99,6 ммоль, 8,58 г). После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов реакционную смесь охладили до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем добавили 260 мл 1Н водного HCl и полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Полученный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гептан), получив 8,59 г соединения 46b.

B. Этил 6-(4-хлорофенил)-3,5-диметил-2,4-диоксогексен-5-ат, 46c. В раствор LiHMDS (1Н раствора в THF, 5,48 ммоль, 5,17 мл) в THF (16 мл) при температуре -78°C по каплям добавили раствор 46b (4,98 ммоль, 1,04 г) в THF (2,5 мл). После перемешивания при температуре -78°C в течение 1 часа смесь обработали раствором диэтилоксалата (4,98 ммоль, 0,73 г) в THF (2,5 мл). После перемешивания при температуре -78°C в течение 1 часа смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель испарили, а полученный продукт поместили в EtOAc и промыли в 1Н HCl и соляном растворе. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив 1,5 г соединение 46c.

С. 5-[2-(4-Хлорофенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоксилат, 46e. Смесь 46c (15,6 ммоль, 4,82 г), 2,4-дихлорфенилгидразина 46d (17,2 ммоль, 3,67 г), K2CO3 (17,2 ммоль, 2,37 г) и EtOH (137 мл) перемешивали при температуре 70°C в течение ночи. Выпавший твердый осадок отфильтровали и промыли в EtOH. Фильтраты сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5% EtOAc/гептан), получив 2,25 г соединение 46e.

D. 5-[2-(4-Хлорофенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорофенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота, 46f. Смесь соединения 46e (3,34 ммоль, 1,5 г), LiOH (13,3 ммоль, 319 мг), THF (7 мл), MeOH (7 мл) и H2O (37 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь подкислили 1Н HCl до pH=5 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив соединение 46f (202 мг).

E. 5-[2-(4-Хлорфенил)-1-метилвинил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-карбоновая кислота, соединение 1010. К раствору 46f (0,138 ммоль, 60 мг) в CH2Cl2 и THF добавили SOCl2 (2Н раствора в THF, 0,414 ммоль, 0,212 мл). После нагревания в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов смесь сконцентрировали и высушили в вакууме в течение 1 часа. В другую колбу добавили 5e (0,18 ммоль, 52 мг), CH2Cl2 (3 мл) и диизопропилэтиламин (0,69 ммоль, 0,12 мл). К этому раствору добавили полученный продукт из реакции SOCl2, растворенный в CH2Cl2 (1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь разбавили CH2Cl2 (15 мл), промыли водным раствором 3Н NaOH (30 мл) и соляным раствором (30 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Первичный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 4% MeOH/CH2Cl2) с получением 74 мг соединения 1010. 1Н ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,55 (т, J=2,3 Гц, 2H), 7,33-7,36 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,41 (с, 1H), 4,49-4,62 (м, 2H), 4,41 (дд, J=10,4, 5,3 Гц, 2H), 4,22 (дд, J=10,0, 7,2 Гц, 1H), 4,04-4,10 (м, 1H), 3,87 (уш.с, 1H), 3,82 (уш.с, 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 2,41-2,58 (м, 4H), 2,39 (с, 3H), 1,88 (с, 3H). МС m/z (M+H+) 657,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 46 (стадии A-D или B-D), и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 46 (стадия E) или для примера 1, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
1011 1-[1-({5-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-1-метилэтенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 639,2
1018 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 669,0
1019 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 651,2
1021 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H+) 671,0
1024 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H+) 651,2

1267 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 645,2
1309 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 627,2
1023 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 669,1
1304 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 545,2

Пример 46а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1c, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения Солевая форма
1012 1-[1-({5-[(E)-2-(4-Хлорфенил)-1-метилэтенил]-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1H-пиразол-3-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(трифторацетил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 642,9
N-TFA

1020 (7E)-7-[(4-Хлорфенил)метилиден]-1-(2,4-дихлорфенил)-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 654,0
N-TFA
1022 (7Z)-1-(2,4-Дихлорфенил)-7-[(4-фторфенил)метилиден]-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,4,6,7-тетрагидротиино-[4,3-c]пиразол
МС m/z (M+H+) 654,1
N-TFA
1311 1-(2,4-Дихлорфенил)-3-({3-[4-(трифторацетил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 530,2
N-TFA

Пример 47

4-(((2-Фторфенил)амино)метил)бензойная кислота, 47c. Смесь 4-формилбензойной кислоты 47a (3,33 ммоль, 500 мг), 2-фтороанилина 47b (3,33 ммоль, 370 мг) и декаборана (1 ммоль, 122 мг) в 8 мл MeOH перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученную смесь сконцентрировали и очистили с помощью препаративной хроматографии на обращенной фазе, получив 0,81 г (99%) соединения 47c.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 47, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 1 или примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
553 2-Фтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 473,1
529 N-Бензил-2-хлор-5-метокси-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 520,2
530 N-(4,4-Дифторциклогексил)-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 483,2
561 2-Фтор-N-[3-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 473,1
556 2,6-Дифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 491,0

542 N-Бензил-2-иодо-4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)анилин
МС m/z (M+H+) 581,0
557 2,3,4-Трифтор-N-[4-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 509,2
1005 2-Фтор-N-[3-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)бензил]анилин
МС m/z (M+H+) 480,3

Пример 48

4-(Циклогексанкарбоксамидо)бензойная кислота, 48d. Смесь 4-аминобензойной кислоты 48a (1,98 ммоль, 300 мг), циклогексанкарбонилхлорида 48b (1,98 ммоль, 291 мг) и Et3N (2,52 ммоль, 0,43 мл) в 6 мл THF перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. 1Н водного раствора NaOH (7,9 ммоль, 7,9 мл) добавили к смеси (содержащей метил 4-(циклогексанкарбоксамидо)бензоат (48c). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. THF удалили ротационным выпариванием, затем для выделения продукта добавили 1Н водного HCl и отфильтровали, получив 480 мг (92%) соединения 48d.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
709 N-[4-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил-}карбонил)фенил]циклогексанкарбоксамид
МС m/z (M+H+) 482,1

Пример 49

2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоновая кислота, 49d. Смесь 2-бромэтилбензо[d]тиазол-6-карбоксилата, 49a (1,75 ммоль, 500 мг), 4,4-дифторпиперидина, 49b (1,92 ммоль, 303 мг), и Cs2CO3 (5,24 ммоль, 1,71 г) в 15 мл CH3CN нагревали в колбе с обратным холодильником в течение ночи. Суспензию охладили до комнатной температуры и к смеси добавили 15 мл воды (содержащую этил 2-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)бензо[d]тиазол-6-карбоксилат, 49c). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 18 часов. После охлаждения смесь подкислили с помощью 3Н водной HCl и образовавшийся осадок отфильтровали, получив 575 мг (99%) соединения 49d. МС m/z (M+H+) 299,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
671 2-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-бензотиазол
МС m/z (M+H+) 533,2

Пример 50

3-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1365. К раствору соединения 487 (0,2 ммоль, 100 мг) в CCl4 (4 мл) и CH2Cl2 (4 мл) добавили NCS (0,25 ммоль, 33 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем ее разбавили CH2Cl2 и промыли 1Н водного NaOH и H2O, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3% MeOH/CH2Cl2) получили 51 мг соединения 1365. МС m/z (M+H+) 524.

Пример 51

A. 1-(3-Циано-4-фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота (51a) и 1-(3-карбамоил-4-фторфенил)-индол-5-карбоновая кислота (51b). Промежуточные соединения 51a и 51b были подготовлены согласно примеру 9e и получены в пропорции ~1:1.

B. 2-Фтор-5-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензонитрил, соединение 1417, и 2-фтор-5-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]бензамид, соединение 1418. Соединения 1417 и 1418 получены в соответствии с процедурой, описанной в примере 9, из соединения 5a (соль бис-HCl) (0,22 ммоль, 72 мг), смеси ~1:1 соединений 51a и 51b (0,19 ммоль, 54 мг), HATU (0,22 ммоль, 85 мг) и Et3N (1,11 ммоль, 0,15 мл) в 4 мл CH2Cl2. После отработки и очистки колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 3-4% MeOH/CH2Cl2) получили 28 мг (59%) соединения 1417 с последующим образованием 15 мг (31%) соединения 1418. Соединение 1417: МС m/z (M+H+) 515. Соединение 1418: МС m/z (M+H+) 533.

Пример 52

A. Метил 5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 52b. Смесь соединения 52a (542,3 мг, 2 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (268,2 мг, 2,2 ммоль), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (98 мг, 0,12 ммоль) и K2CO3 (414,6 мг, 3 ммоль) в смеси диоксан (4 мл)/вода (1 мл) поместили в накрытую тару и нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептан), получив соединение 52b (510 мг). МС m/z (M+H+) 269,1.

B. 5-Фенилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 52c. Раствор соединения 52b (510 мг, 1,9 ммоль) и LiOH·H2O (319 мг, 7,6 ммоль) в THF/H2O (10/10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив соединение 52c (479 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 255,0.

С. 3-Фтор-5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 52d. К раствору соединения 52c (507 мг, 1,99 ммоль) в THF (8 мл) при -70°C добавили н-бутиллитий (1,6 M в гексане, 2,62 мл, 4,19 ммоль). Смесь перемешивали при температуре -70°C в течение 1 часа, затем постепенно добавили раствор N-фторбензолсульфонимида (817,3 мг, 2,59 ммоль) в THF (2 мл). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc из разбавленной водной HCl. Органический раствор промыли водой и соляным раствором, высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток растерли из CH2Cl2, отфильтровали и высушили выпавший осадок, получив соединение 52d (391,9 мг). МС m/z (M+H+) 273,0.

D. 3-Фтор-5-фенилбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 52e. К раствору соединения 52d (136,2 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) при комнатной температуре добавили (COCl)2 (0,064 мл, 0,75 ммоль) с последующим образованием DMF (0,01 мл, 0,125 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем реакционную смесь сконцентрировали для получения соединения 52e (светло-розовый порошок), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

E. 1-{1-[(3-Фтор-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 1315. К раствору соединения 5e (42,7 мг, 0,131 ммоль) и Et3N (0,07 мл, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) при 0°C постепенно добавили раствор соединения 52e (36,3 мг, 0,125 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 2 часов, разбавили CH2Cl2 и промыли водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 1315 (16,7 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,98 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,80-7,86 (м, 1H), 7,73 (дд, J=8,6, 1,7 Гц, 1H), 7,62-7,68 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,46-7,53 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 1H), 4,22-4,67 (м, 5H), 4,05-4,20 (м, 1H), 3,77-4,01 (м, 2H), 3,25-3,37 (м, 1H), 2,42-2,68 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 507,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 52, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1092 1-[1-({3-Фтор-5-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 575,1.
1063 1-[1-({3-Фтор-6-[4-(трифторметил)фенил]-1-бензотиофен-2-ил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 575,1.

Пример 53

A. 1-трет-Бутил 6-метил-3-(4-фторфенил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 53c. Смесь соединения 53a (1,00 г, 2,49 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты 53b (523 мг, 3,74 ммоль), Pd(OAc)2 (44,8 мг, 0,2 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксидифенила (SPhos, 204,7 мг, 0,5 ммоль) и K3PO4 (1,06 г, 4,99 ммоль) в толуоле (5 мл) поместили в накрытую тару и нагревали до 90°C в N2 в течение 3 часов. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой промыли в соляном растворе, сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептан), получив соединение 53c в виде светло-желтого твердого вещества, которое затем перекристаллизовали из гептана, получив твердое вещество белого цвета (707 мг). МС m/z (M+H+) 370,2.

B. Метил 3-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоксилат, 53d. К раствору соединения 53c (705 мг, 1,91 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) при комнатной температуре добавили трифторуксусную кислоту (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную смесь сконцентрировали, получив соединение 53d (603,3 мг) в виде твердого вещества белого цвета. МС m/z (M+H+) 270,1.

C. 3-(4-Фторфенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 53e. Раствор соединения 53d (303 мг, 0,79 ммоль) и LiOH·H2O (132,7 мг, 3,16 ммоль) в THF/H2O (10 мл/10 мл) перемешивали при 45°C в течение 5 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив соединение 53e (249 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 256,0.

D. 3-(4-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1317. К смеси соединения 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), соединения 53e (30,6 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH2Cl2 и H2O, промыли водным раствором NaHCO3 и соляным раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 1317 (45,4 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,56 (уш.с, 1H), 7,83-7,94 (м, 3H), 7,57-7,65 (м, 2H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 4,07-4,66 (м, 6H), 3,76-4,01 (м, 2H), 3,21-3,36 (м, 1H), 2,38-2,64 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 490,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1316 3-Фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 472,2.

1319 3-(3-Фторфенил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 490,2.

Пример 53а

E. Метил 3-(4-фторфенил)-1-метил-1H-индол-6-карбоксилат, 53f. К раствору соединения 53d (300 мг, 0,78 ммоль) в DMF (3 мл) добавили NaH (60% в минеральном масле (68,9 мг, 1,72 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при температуре 0°C в течение 30 минут, затем добавили CH3I (0,053 мл, 0,86 ммоль) и продолжили перемешивать при 0°C в течение еще одного часа. Полученную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой промыли в соляном растворе и сконцентрировали. Остаток перекристаллизовали из гептана, отфильтровали и промыли выпавший осадок, получив соединение 53f (265 мг) в форме светло-желтого твердого вещества. МС m/z (M+H+) 284,1.

F. 3-(4-Фторфенил)-1-метил-1H-индол-6-карбоновая кислота, 53g. Раствор соединения 53f (264 мг, 0,93 ммоль) и LiOH·H2O (156,4 мг, 3,73 ммоль) в THF/H2O (10 мл/10 мл) перемешивали при 45°C в течение 5 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив соединение 53g (252 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 270,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 53, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1318 3-(4-Фторфенил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,79-7,87 (м, 2H), 7,51-7,63 (м, 3H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,15 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,21-4,67 (м, 5H), 4,08-4,21 (м, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,77-3,98 (м, 2H), 3,19-3,35 (м, 1H), 2,36-2,65 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 504,1
1142 3-(3-Фторфенил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 504,1

Пример 54

A. Этил 1-метил-3-фенил-1H-индазол-5-карбоксилат, 54b. Смесь соединения 54a (300 мг, 0,91 ммоль), фенилбороновой кислоты 1x (133 мг, 1,09 ммоль), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (40 мг, 0,055 ммоль) и K2CO3 (251,2 мг, 1,82 ммоль) в смеси толуол (2 мл)/вода (0,4 мл) поместили в накрытую тару и нагревали при температуре 90°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-10% EtOAc/гептаны), получив соединение 54b (231 мг). МС m/z (M+H+) 281,1.

B. 1-Метил-3-фенил-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 54c. Раствор соединения 54b (230 мг, 0,58 ммоль) и LiOH·H2O (98 мг, 2,33 ммоль) в THF/H2O (10/10 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение 8 часов. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив соединение 54c (206 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 253,1.

C. 1-Метил-3-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол, соединение 1137. К смеси соединений 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), 54c (30,3 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH2Cl2 и H2O, промыли водным раствором NaHCO3 и соляным раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 1137 (48,1 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,32 (с, 1H), 7,94 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,74 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,49-7,58 (м, 3H), 7,39-7,48 (м, 2H), 4,16 (с, 3H), 4,09-4,62 (м, 6H), 3,86 (м, 2H), 3,21-3,33 (м, 1H), 2,39-2,63 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 487,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 54, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 54, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1170 3-(3-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 505,2
1195 3-(4-Фторфенил)-1-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
МС m/z (M+H+) 505,2
1130 4-Фенил-7-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хиназолин
МС m/z (M+H+) 485
1086 7-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]хиназолин
МС m/z (M+H+) 553
604 4-Фенил-7-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)хиназолин
МС m/z (M+H+) 478
597 7-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-[4-(трифторметил)фенил]хиназолин
МС m/z (M+H+) 546

Пример 55

A. Метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат, 55a. К раствору метил 1H-индол-5-карбоксилата 1j (2 г, 11,4 ммоль) в безводной уксусной кислоте (15 мл) при температуре 0°C медленно добавляли цианоборогидрид натрия (1,08 г, 17,2 ммоль). Смесь дали нагреться и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К образовавшейся смеси при температуре 0°C добавили воду, с помощью 1Н водного NaOH pH раствора был повышен до ~12. Смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2, органический слой промыли в соляном растворе и высушили над Na2SO4. Раствор сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 15% EtOAc/гептан), получив соединение 55a (1,79 г). МС m/z (M+H+) 178,1.

B. Метил 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат (55b) и 1-(4-фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота (55c). Смесь соединения 55a (500 мг, 2,82 ммоль), 1-бром-4-фторбензола 1k (0,31 мл, 2,82 ммоль), Pd2(dba)3 (129 мг, 0,14 ммоль), BINAP (132 мг, 0,21 ммоль) и трет-бутоксида натрия (325 мг, 3,39 ммоль) в толуоле (25 мл) поместили в накрытую тару и нагревали при температуре 80°C в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавили EtOAc и водой. С помощью 1Н водного NaOH основность слоя воды была повышена до pH~8. Органический слой сконцентрировали при пониженном давлении и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 5-30% EtOAc/гептан), получив соединение 55b (145 мг), МС m/z (M+H+) 272,1, и соединение 55c (232 мг), МС m/z (M+H+) 258,0.

C. 1-(4-Фторфенил)-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55d. Раствор соединения 55b (144 мг, 0,53 ммоль) и LiOH·H2O (89,1 мг, 2,12 ммоль) в THF/H2O (5 мл/5 мл) перемешивали при температуре 45°C в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водной HCl до pH~4 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив соединение 55d (138 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 258,0.

D. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 885. К смеси соединений 5e (42,9 мг, 0,132 ммоль), 55d (30,9 мг, 0,12 ммоль) и Et3N (0,084 мл, 0,6 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавили HATU при комнатной температуре (70 мг, 0,168 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH2Cl2 и промыли H2O, водным раствором NaHCO3 и солевым раствором, а затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc), получив соединение 885 (44,4 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,03-7,12 (м, 2H), 6,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,05-4,67 (м, 6H), 3,99 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,76-3,94 (м, 2H), 3,20-3,30 (м, 1H), 3,16 (т, J=8,6 Гц, 2H), 2,37-2,64 (м, 4H); МС m/z (M+H+) 492,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
884 1-(4-Фторфенил)-4-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H+) 492,1
1081 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H+) 492,1
1099 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H+) 474,1

Пример 55а

E. Метил 1-бензил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилат, 55e. Раствор метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилата соли гидрохлорида 55a (88,6 мг, 0,42 ммоль) и бензальдегида 23a (0,060 мл, 0,55 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем к смеси добавили триацетоксиборогидрид натрия (159 мг, 0,75 ммоль) и перемешивали еще в течение 2 часов. К образовавшейся смеси при температуре 0°C добавили воду, с помощью 1Н водного NaOH pH раствора был повышен до ~8. Смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2, органический слой промыли в соляном растворе и высушили над Na2SO4. Раствор сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10-25% EtOAc/гептаны), получив 55e (81,3 мг). МС m/z (M+H+) 268,0.

F. 1-Бензил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55f. Раствор соединение 55e (80,2 мг, 0,3 ммоль) и LiOH·H2O (50,4 мг, 1,2 ммоль) в THF/H2O (1,2/1,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водного HCl до pH ~4 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив соединение 55f (60 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 254,1.

G. 1-Бензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 994. К раствору соединений 5e (89,5 мг, 0,261 ммоль), 55f (60 мг, 0,237 ммоль) и EDC (68,1 мг, 0,356 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавили Et3N (0,1 мл, 0,711 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH2Cl2 и H2O. С помощью 1Н водной HCl слой воды подкислили до pH ~6. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили хроматографией на обращенной фазе, получив соединение 994 в виде трифторуксусной соли (40,4 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,36-7,44 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 4H), 7,22-7,29 (м, 1H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,39-4,91 (м, 6H), 4,38 (с, 2H), 3,99-4,23 (м, 3H), 3,48 (т, J=8,6 Гц, 2H), 3,42 (уш.с, 4H), 3,01 (т, J=8,6 Гц, 2H). МС m/z (M+H+) 488,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55а, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55a, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
881 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)бензил]-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H+) 556,0

882 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)бензил]-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H+) 556,0

Пример 55b

H. Метиловый эфир 1-бензоил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновой кислоты, 55g. К раствору гидрохлорида метил 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоксилата 55a (64,1 мг, 0,3 ммоль) и хлористого бензоила 1t (0,042 мл, 0,36 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) добавили Et3N (0,13 мл, 0,9 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Полученную смесь разделили с помощью CH2Cl2 и H2O. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. В результате очистки остатка колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 10-20% EtOAc/гептаны) получили соединение 55g (88 мг). МС m/z (M+H+) 282,0.

I. 1-Бензоил-2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновая кислота, 55h. Раствор соединения 55g (87 мг, 0,31 ммоль) и LiOH·H2O (52 мг, 1,24 ммоль) в THF/H2O (2/2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшуюся смесь сконцентрировали и разбавили водой. Слой воды подкислили 1Н водного HCl до pH ~6 и экстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив соединение 55h (82 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 268,0.

J. 1-(Фенилкарбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол, соединение 724. К раствору соединений 5e (115,9 мг, 0,34 ммоль), 55h (82 мг, 0,31 ммоль) и EDC (87,9 мг, 0,46 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавили Et3N (0,13 мл, 0,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH2Cl2 и H2O. С помощью 1Н водной HCl слой воды подкислили до pH ~6. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH/EtOAc), получив соединение 724 (64,4 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,31-7,63 (м, 9H), 4,38-4,63 (м, 2H), 4,03-4,37 (м, 6H), 3,74-3,96 (м, 2H), 3,20-3,29 (м, 1H), 3,16 (т, J=8,3 Гц, 2H), 2,38-2,61 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 502,0.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55b, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 55b, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее соединение, составляющее предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
773 1-(Циклопропилкарбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2,3-дигидро-1H-индол
МС m/z (M+H+) 466,0

Пример 56

A. Метил 3-бензил-1-метил-1H-индол-6-карбоксилат, 56c. К раствору соединения 56a (500 мг, 2,64 ммоль) и бензилхлорида 56b (0,33 мл, 2,91 ммоль) в диоксане (5 мл) добавили оксид серебра (673,6 мг, 2,91 ммоль). Смесь перемешивали при температуре 80°C в течение ночи. Конечную смесь отфильтровали через целит и промыли с помощью EtOAc. Фильтрат сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 20-60% CH2Cl2/гептаны), получив соединение 56c (168 мг). МС m/z (M+H+) 280,2.

B. 3-Бензил-1-метил-1H-индол-6-карбоновая кислота, 56d. Раствор соединения 56c (168 мг, 0,60 ммоль) и LiOH·H2O (101 мг, 2,41 ммоль) в THF/H2O (3/3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Конечную смесь сконцентрировали, остаток экстрагировали с помощью CH2Cl2, H2O, слой воды подкислили 1Н HCl (водный) до pH~4. Органический раствор высушили над Na2SO4 сконцентрировали, получив соединение 56d (172,2 мг), которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 266,2.

C. 3-Бензил-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 753. К смеси соединения 5e (71,6 мг, 0,22 ммоль), соединения 56d (53,1 мг, 0,2 ммоль) и Et3N (0,14 мл, 1,0 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре добавили HATU (106,5 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили CH2Cl2 и H2O, промыли водным раствором NaHCO3 и соляным раствором, высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали. В результате очистки остатка колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 2-4% MeOH/EtOAc) получили соединение 753 (20,8 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,55 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,15-7,35 (м, 6H), 6,89 (с, 1H), 4,06-4,60 (м, 8H), 3,79-3,98 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 3,17-3,31 (м, 1H), 2,35-2,64 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 500,3.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 56, и заменив соответствующие реагенты, исходные вещества и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 56, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1026 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 518,1
1027 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 518,1
1028 3-(4-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 500,1
1033 3-(3-Фторбензил)-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
m/z (M+H+) 518,2

Пример 57

5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3,3-трис[3-(трифторметил)бензил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он, соединение 1430. К раствору соединения 918 (из примера 9) (25 мг, 0,061 ммоль) и K2CO3 (16,9 мг, 0,122 ммоль) в DMF (0,8 мл) добавили 3-трифторметилбензила бромид (20,4 мг, 0,085 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью EtOAc и H2O. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией, получив соединение 1430 в виде трифторуксусной соли (3,6 мг), МС m/z (M+H+) 885,9.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 57, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1431 1,3,3-Трибензил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС m/z (M+H+) 682,0
992 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3,3-бис[3-(трифторметил)бензил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
МС m/z (M+H+) 728,0

Пример 58

5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 911, и 1-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил-карбонил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 988. К раствору соединения 5e (300 мг, 0,92 ммоль), смеси гидрохлорида 2,3-дигидро-1H-индол-5-карбоновой кислоты 58a (101 мг, 0,51 ммоль) и гидрохлорида 1H-индол-5-карбоновой кислоты 58b (100 мг, 0,51 ммоль) и EDC (265 мг, 1,38 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавили Et3N (0,39 мл, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH2Cl2 и промыли H2O. Органическую часть раствора высушили над Na2SO4 и сконцентрировали. Остаток очистили обращенно-фазовой хроматографией, получив соединение 911 в виде трифторуксусной соли (89,4 мг) и соединение 988 в виде трифторуксусной соли (13,8 мг).

Соединение 911: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 10,93 (уш.с, 1H), 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,89 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,47 (с, 2H), 7,36 (д, J=3,2 Гц, 1H), 6,57 (д, J=2,9 Гц, 1H), 4,25-4,84 (м, 6H), 3,91-4,15 (м, 4H), 2,80 (уш.с, 4H). МС m/z (M+H+) 396,0. Соединение 988: 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,85 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,27-7,56 (м, 5H), 6,56 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,29-4,89 (м, 6H), 4,20 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,96-4,15 (м, 3H), 3,32-3,43 (м, 4H), 3,17 (т, J=8,3 Гц, 2H). МС m/z (M+H+) 541,0.

Пример 59

A. 3-Метил-[1,1'-дифенил]-4-карбоновая кислота, 59b. Названное соединение 59b получили способом, описанным в примере 6 (стадия F), при использовании 4-бром-2-метилбензойной кислоты (59a) вместо соединения 173 и фенилборной кислоты 1x вместо соединения 6e. Полученное соединение 59b очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 213,1.

B. 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин, соединение 619. Названное соединение 619 получили способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 59b на соединение 9c и с заменой соединения 2c на соединение 5e. Полученное соединение 619 очистили хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 440,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 59, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 59, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
613 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 440,2
614 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 444,1
615 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 456,1
612 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 460,2

706 1-(1-{[4-(2,2,6,6-Тетраметил-3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)фенил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 495,3
1074 1-{1-[(3-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,33-7,66 (м, 8H), 4,62-4,76 (м, 2H), 4,38-4,51 (м, 1H), 4,13-4,35 (м, 3H), 3,84-4,07 (м, 3H), 3,02-3,19 (м, 4H), 2,47 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 447,1
1322 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,27-7,49 (м, 6H), 4,61-4,78 (м, 3H), 4,39-4,61 (м, 2H), 4,33 (M, 1H), 3,88-4,11 (м, 3H), 3,10-3,26 (м, 4H), 2,30 (с, 3H)
МС m/z (M+H+) 447,1
1405 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,36-7,73 (м, 8H), 4,23-4,76 (м, 6H), 3,85-4,07 (м, 3H), 3,04-3,20 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 451,2
1377 1-{1-[(2-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 463,2
1323 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 467,1
1406 1-{1-[(2-Метилдифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,1

1108 1-{1-[(3-Фтордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 9,06 (с, 1H), 8,22 (д, 1H), 7,38-7,71 (м, 8H), 4,28-4,53 (м, 4H), 3,94-4,25 (м, 5H), 3,16-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 451,1
1253 1-{1-[(2-Метоксидифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 463,2
1221 1-{1-[(3-Хлордифенил-4-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 467,1
1185 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[2'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 501,0
1278 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[4'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 501,0
1250 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 563,0
1091 1-{1-[(4'-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 463,0
1093 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 501,0
1124 1-{1-[(3'-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 451,0

1117 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,66-7,75 (м, 2H), 7,50-7,64 (м, 2H), 7,05-7,16 (д, 1H), 4,24-4,75 (м, 6H), 3,83-4,06 (м, 3H), 3,02-3,18 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 469,0
1188 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[3'-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 501,0
1228 1-{1-[(3'-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 451,0
1239 1-{1-[(2',4'-Дифтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 469,0
1172 1-{1-[(2-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 451,0
1200 1-{1-[(4-Хлордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 467,0
1168 1-{1-[(6-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 463,0
1234 1-{1-[(2-Метилдифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,0
1240 1-{1-[(2-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 451,0
1288 1-{1-[(4-Хлордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 467,0

1265 1-{1-[(6-Метоксидифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 463,0
1285 1-{1-[(2-Метилдифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 447,0
1208 1-{1-[(4-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 451,0
1280 1-{1-[(4-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 451,0
1144 1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,12 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,67-7,74 (м, 2H), 7,42-7,57 (м, 3H), 4,57-4,74 (м, 3H), 4,38-4,55 (м, 2H), 4,33 (м, 1H), 3,91-4,02 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,01-3,13 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 501,0
1104 1-{1-[(5-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,64-7,74 (м, 3H), 7,56-7,63 (дт, 1H), 7,35-7,53 (м, 4H), 4,31-4,83 (м, 6H), 3,94-4,10 (м, 3H), 3,19-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 451,0
1259 1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)-4-(1-{[5-(трифторметил)дифенил-3-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 501,0
1273 1-{1-[(5-Фтордифенил-3-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 451,0

1114 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[2-метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,56 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,78-7,56 (м, 5H), 7,46 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,41-4,19 (м, 3H), 3,94 (уш.с, 5H), 3,12 (уш.с, 4H), 2,5 (с, 3H)
МС m/z (M+H+) 515,2
1138 1-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 489
1268 1-(1,3-Тиазол-5-ил-карбонил)-4-[1-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 507,1

Пример 59а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1212 1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 515,12
1136 1-[1-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 507,05
1260 1-{[3-Метил-3'-(трифторметил)дифенил-4-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 515,2

1161 1-[1-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 507,1
1162 1-[1-(1H-Пиррол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]-4-({4-[5-(трифторметил)тиофен-2-ил]фенил}карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 489,2

Пример 60

A. Метил 4-((4-фторфенил)амино)-3-нитробензоат, 60c. Смесь метил 4-фтор-3-нитробензоата 60a (1 г, 5,02 ммоль), 4-фторанилина 60b (4,34 мл, 5,02 ммоль) и DIPEA (1,04 мл, 6,03 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В смесь добавили воду. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Полученный продукт 60c использовали в следующей реакции без очистки.

B. Метил 3-амино-4-((4-фторфенил)амино)бензоат, 60d. Смесь соединения 60c (1,4 г, 4,8 ммоль) и SnCl2·2H2O (4,9 г, 21,7 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали при температуре 80°C. Через 4 часа смесь охладили до комнатной температуры и постепенно добавили к насыщенному водному раствору NaHCO3. Выпавший осадок отфильтровали и промыли H2O. Выпавший осадок измельчили с EtOAc, фильтрат сконцентрировали. Полученный продукт 60d использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H+) 261,1.

C. Метил 1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60e. Смесь 60d (0,18 г, 0,693 ммоль) и триметилортоформиат (0,7 мл, 6,39 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 5 часов, а затем охладили до комнатной температуры. В смесь добавили воду. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили. Полученное соединение 60e использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H+) 271,1.

D. 1-(4-Фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоновая кислота, 60f. В раствор 60e (0,18 г, 0,666 ммоль) в EtOH (10 мл) добавили 1Н водного NaOH (2,5 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Растворитель испарили и добавили 1Н водной HCl с последующим экстрагированием с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4 и сконцентрировали. Полученное соединение 60f использовали в следующей реакции без очистки. МС m/z (M+H+) 257,1.

E. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол, соединение 1167. К раствору соединения 5e (0,058 г, 0,178 ммоль) и HATU (0,081 г, 0,214 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавили Et3N (0,099 мл, 0,713 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем добавили 60f (0,050 г, 0,196 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавили воду (6 мл), после чего смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4 и сконцентрировали. Полученное соединение 1167 очистили препаративной хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 491,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
1186 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 509,2

1064 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,82 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 7,96-8,03 (м, 3H), 7,86-7,95 (м, 3H), 7,76-7,85 (м, 2H), 7,08 (д, 1H), 4,36-4,86 (м, 6H), 3,97-4,16 (м, 3H), 3,32-3,42 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 541,2
761 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 479,1
780 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 493,2
759 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 515,2
1281 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473,2
1274 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 491,2
1270 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 509,1
1231 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 541,2

841 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол МС m/z (M+H+) 479,1
851 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 493,2
834 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 515,2
1207 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 473

Пример 60а

F. Метил 2-метил-1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60g. Названное соединение 60g было получено способом, описанным в примере 60, с заменой триметилортоацетат на триметилортоформиат на стадии C. Полученное соединение 60g использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 285,1.

G. 2-Метил-1-(4-фторфенил)-1H-бензо[d]имидазол-5-карбоксилат, 60h. Названное соединение 60h было получено способом, описанным в примере 60, с заменой соединения 60e на соединение 60g на стадии D. Полученное соединение 60h использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 271,2.

H. Соединение 1227. Названное соединение 1227 было получено способом, описанным в примере 60, с заменой соединения 60f на соединение 60h на стадии E. Полученное соединение 1227 очистили препаративной хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 505,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
1229 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 487,2
1206 1-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 523,2
1215 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 555,2
789 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 493,2
777 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 507,2
798 1-(4,4-Дифторциклогексил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 529,2
1291 1-(4-Фторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 505,2
1296 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 487,2

1264 1-(3,4-Дифторфенил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 523,2
1289 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 555,2
858 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 493,2
866 2-Метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 507,1
1506 1-(4,4-Дифторциклогексил)-2-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 529,2
635 2-Метил-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-бензимидазол
МС m/z (M+H+) 480

Пример 60b

I. Метил 1-(4-фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]мидазол-5-карбоксилат, 60i. Смесь 60d (0,20 г, 0,826 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,535 г, 3,3 ммоль) в DMF (8 мл) нагревали при температуре 90°C в течение 2 часов. Растворитель удалили, остаток измельчили в воде (15 мл). Образовавшийся осадок собрали фильтрованием и промыли водой несколько раз. Полученное соединение 60i использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 287,1.

J. 1-(4-Фторфенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]мидазол-5-карбоксилат, 60j. Названное соединение 60j было получено способом, описанным в примере 60, с заменой соединения 60e на соединение 60i на стадии D. Полученное соединение 60j использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. МС m/z (M+H+) 273,1.

K. 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он, соединение 934. Названное соединение 934 было получено способом, описанным в примере 60, с заменой соединения 60f на соединение 60j на стадии E. Полученное соединение 934 очистили препаративной хроматографией на обращенной фазе. МС m/z (M+H+) 507,1.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 60b, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения.

Соед. Название и характеристики соединения
933 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,97 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,56-7,66 (м, 2H), 7,46-7,55 (м, 4H), 7,42 (дд, 1H), 7,08 (д, 1H), 4,26-4,81 (м, 6H), 3,93-4,10 (м, 3H), 3,18-3,27 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 489,1

932 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 531,0
935 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 525,1
936 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 557,0
937 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 495,1
938 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 509,1
939 1-Фенил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 489,1
940 1-(4-Фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 507,1
941 1-(3,4-Дифторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 525,2

942 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 557,2
943 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 495,2
944 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-(3,3,3-трифторпропил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 509,2
945 1-(4,4-Дифторциклогексил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он
МС m/z (M+H+) 531,2

Пример 61

A. 3-Фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 61a. Раствор 6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбоновой кислоты 10a (2,031 ммоль, 0,50 г) в THF (8 мл) обработали при температуре -70°C 1,6-молярным раствором н-бутиллития в гексане (4,26 ммоль, 2,66 мл). Через 1 час при температуре -70°C постепенно добавили N-фторбензолсульфонимид (2,64 ммоль, 0,833 г) в THF (2 мл), и реакционную смесь нагрели до комнатной температуры. Через 1 час смесь экстрагировали с помощью EtOAc из разбавленной водной HCl. Органический слой промыли водой и соляным раствором, а затем сконцентрировали. Остаток измельчили с CH2Cl2. Осадок недостаточно белого цвета отфильтровали и собрали для приготовления 61a.

B. 3-Фтор-6-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 61b. Названное соединение 61b было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10a на соединение 61a на стадии A.

С. 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 895. Названное соединение 895 было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10b на соединение 61b на стадии B. МС m/z (M+H+) 499.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 61, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
653 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 499
509 1-(1-{[3-Фтор-6-(трифторметил)-1-бензтиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 492

Пример 62

A. 1-трет-Бутил 6-метил-3-фенил-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 62b. Смесь 1-трет-бутил 6-метил-3-йод-1H-индол-1,6-дикарбоксилата 62a (5,02 ммоль, 2,016 г), фенилбороновой кислоты 1x (7,53 ммоль, 0,92 г), Pd(OAc)2 (0,402 ммоль, 90 мг), Sphos (0,904 ммоль, 0,37 г) и K3PO4 (10,1 ммоль, 2,13 г) в толуоле (10 мл) в герметичном реакционном сосуде перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут, а затем нагревали до 90°C в атмосфере N2 в течение 4 часов. Реакционная смесь была погашена с помощью EtOAc и воды. Органический слой сконцентрировали и очистили колоночной флэш-хроматографией (силикагель, 8% EtOAc/гексаны). Полученное соединение в виде светло-желтого твердого вещества промыли в небольшом количестве гексанов, получив соединение 62b в виде твердого вещества белого цвета.

B. Метил 3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилата трифторацетат, 62с. К раствору 1-трет-бутил-6-метил-3-фенил-1Н-индол-1,6-дикарбоксилата (соединение 62b, 4,04 ммоль, 1,42 г) в CH2Cl2 (8 мл) добавили 6 мл TFA. Полученный раствор перемешивали в течение 3 часов. Затем смесь сконцентрировали и промыли гексаном, получив соединение 62с.

C. Метил 1-метил-3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилат, 62d. NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 4,52 ммоль, 186 мг) порциями добавляли к раствору метил 3-фенил-1Н-индол-6-карбоксилата TFA, 62с (2,07 ммоль, 757 мг), в DMF при температуре 0°C и перемешивали в течение 20 минут. Затем к смеси добавляли йодистый метил (2,28 ммоль, 0,14 мл) и в течение часа выдерживали полученную реакционную смесь при температуре 0°C. Затем добавили воду и экстрагировали полученную смесь этилацетатом. Органические фракции сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 62d.

D. 1-Метил-3-фенил-1Н-индол-6-карбоновая кислота, 62е. Названное соединение 62е было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 62d на стадии B.

E. 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1132. Названное соединение 1132 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 62d на стадии D. МС m/z (M+H+) 486.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
701 3-Йод-1-метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 536
1084 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H+) 554
1148 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H+) 554
1100 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H+) 554
1347 1-Метил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индол
МС m/z (M+H+) 554
1155 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 486

593 1-Метил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 547
585 1-Метил-3-фенил-6-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 479

Пример 62а

F. 1-трет-Бутил 6-метил-3-(3-(трифторметил)фенил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилат, 62g. Названное соединение 62g было получено способом, описанным в примере 62, с заменой соединения 1x на соединение 62f на стадии A.

G. Метил 3-(3-(трифторметил)фенил)-1H-индол-6-карбоксилата трифторацетат, 62h. Названное соединение 62h было получено способом, описанным в примере 62, с заменой соединения 62b на соединение 62g на стадии B.

H. 3-(3-(Трифторметил)фенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 62i. Названное соединение было получено способом, описанным в примере 62, с заменой соединения 62e на соединение 62h на стадии D.

E. 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол, соединение 1341. Названное соединение 1341 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 62i на стадии D. МС m/z (M+H+) 540.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 62a, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
572 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 533
634 6-({3-[4-(Фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-(трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 533
1340 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 540
1344 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[4-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 540

1345 6-({3-[4-(1,3-Тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-3-[3-трифторметил)фенил]-1H-индол
МС m/z (M+H+) 540

Пример 63

A. Метил 4-(гидрокси(4-(трифторметил)фенил)метил)бензоат, 63c. К раствору метил 4-йодбензоата, 63a (8 ммоль, 2,1 г), в 10 мл сухого THF по каплям добавили i-пропилмагнийхлорид (2M в THF, 8,4 ммоль, 4,2 мл). Реакцию проводили в атмосфере N2 при температуре -20°C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Затем полученный реактив Гриньяра в THF постепенно добавили к раствору 4-трифторметилбензальдегида (8 ммоль, 1,1 мл) в THF (20 мл) при температуре -40°C. Через 20 минут реакционную смесь постепенно нагрели до комнатной температуры. Протекание реакции остановили насыщенным водным раствором NH4Cl и готовое соединение экстрагировали с помощью этилацетата. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 63с в виде белого твердого остатка.

B. 4-Метил 4-(фтор(4-(трифторметил)фенил)метил)бензоат, 63d. К раствору соединения 63c (0,97 ммоль, 300 мг) в CH2Cl2 по каплям добавили DAST (1,015 ммоль, 0,133 мл). Реакция проводилась при температуре -78°C в атмосфере N2. Реакционную смесь выдержали 30 минут при температуре -78°C, а затем остановили реакцию водным раствором NaHCO3 при низкой температуре. В реакционную смесь ввели дополнительное количество CH2Cl2, а затем органический раствор сконцентрировали. Полученное соединение очистили с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 63d.

C. 4-(Фтор(4-(трифторметил)фенил)метил)бензойная кислота, 63e. Названное соединение было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 63d на стадии В.

D. 1-{1-[(4-{Фтор[4-(трифторметил)фенил]метил}фенил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 982. Названное соединение 982 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 63e на стадии D. МС m/z (M+H+) 533.

Пример 64

A. Метил 4-(2-фенил-1,3-дитиолан-2-ил)бензоат, 64b. Метил 4-бензилбензоат, 64a (2,08 ммоль, 0,50 г) и BF3.(OAc)2 (5,2 ммоль, 0,73 мл) растворили в сухом CH2Cl2 в атмосфере N2. К смеси добавили этан-1,2-дитиол (3,95 ммоль, 0,333 мл) и оставили раствор перемешиваться в течение ночи. Полученную реакционную смесь разделили между CH2Cl2 и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 64b.

B. Метил 4-(дифтор(фенил)метил)бензоат, 64c. Реагенты Selectfluor (1,07 ммоль, 381 мг) и HF-пиридин (1,5 мл, HF:пиридин = 70:30% по массе) растворили в CH2Cl2 (4 мл) в полиэтиленовой бутылке и охладили до 0°C. Раствор соединения 64b (0,512 ммоль, 162 мг) в CH2Cl2 (2 мл) постепенно добавили к реактивам и полученную смесь перемешивали в течение 45 минут при комнатной температуре. Когда результаты ТСХ показали, что соединение 64b полностью прореагировало, реакционную смесь разбавили CH2Cl2. Объединенные органические фракции высушили над безводным Na2SO4 и сконцентрировали. Полученный продукт очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% этилацетат/гексаны), получив соединение 64c в виде прозрачного масла.

C. 4-(Дифтор(фенил)метил)бензойная кислота, 64d. Названное соединение 64d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 64c на стадии B.

D. 1-[1-({4-[Дифтор(фенил)метил]фенил}карбонил)азетидин-3-ил]-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 986. Названное соединение 986 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9с на соединение 64d на стадии D. МС m/z (M+H+) 483.

Пример 65

A. Метил 3-циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 65c. Смесь метил 3-хлор-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоксилата 65a (0,613 ммоль, 150 мг), циклопропилборной кислоты 65b (0,92 ммоль, 79 мг), Pd(OAc)2 (0,09 ммоль, 20 мг), SPhos (0,215 ммоль, 88мг) и K3PO4 (1,23 ммоль, 0,26 г) в толуоле (2 мл) выдерживали в герметичном реакционном сосуде в течение 3 часов при температуре 100°C. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 65с.

B. 3-Циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 65d. Названное соединение 65d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 65c на стадии B.

C. 3-Циклопропил-6-фторбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 65e. Названное соединение 65e было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10a на соединение 65d на стадии А.

D. 1-{1-[(3-Циклопропил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 714. Названное соединение 714 было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10b на соединение 65e на стадии B. МС m/z (M+H+) 471.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 65, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 65, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
695 1-{1-[(3-Циклобутил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 485
528 1-{1-[(3-Циклопропил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 464
513 1-{1-[(3-Циклобутил-6-фтор-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 478

1346 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
ЯМР (CDCl3) δ 7,96 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,84-7,93 (м, 2H), 7,62-7,74 (м, 3H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,34-7,44 (м, 1H), 4,12-4,47 (м, 6H), 3,87 (м, 2H), 3,19-3,35 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 503
1058 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 503
691 1-(1-{[5-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495
737 1-(1-{[5-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495
707 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495
712 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 495
1098 1-(1-{[6-Фенил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 557
1095 1-(1-{[6-Фенил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 557
570 1-{1-[(3-Метил-5-фенил-1-бензотиофен-2-ил)карбонил]азетидин-3-ил}-4-(фенилкарбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 496
510 1-(1-{[6-Метил-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин; МС m/z (M+H+) 488

Пример 66

A. Метил 4-тиоморфолинхиназолин-7-карбоксилат, 66c. Раствор метил 4-хлорхиназолин-7-карбоксилата 66a (1,01 ммоль, 225 мг) и тиоморфолина 66b (2,02 ммоль, 208 мг) в MeOH (1,6 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После очистки соединение 66c было выделено в количестве 30 мг.

B. 4-Тиоморфолинхиназолин-7-карбоновая кислота, 66d. Названное соединение 66d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 66с на стадии B.

C. 7-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-4-тиоморфолин-4-ил-хиназолин, соединение 951. Названное соединение 951 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9с на соединение 66d на стадии D. МС m/z (M+H+) 510.

Пример 67

A. 1-(5-Хлор-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон, 67c. К раствору LDA (2,0 M в THF/гептан/этилбензол, 25,3 ммоль, 12,6 мл) в сухом THF постепенно добавили 1-фтор-4-хлорбензол 67a (23,0 ммоль, 2,45 мл). Реакцию проводили при температуре -78°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре -78°C, а затем добавили этилтрифторацетат 67b (25,3 ммоль, 3,02 мл). Реакционную смесь оставили на ночь прогреваться до комнатной температуры, а затем реакцию остановили насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органические экстракты сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив смесь соединения 67c с регио-изомерным побочным продуктом, 1-(5-фтор-2-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтаноном, в соотношении 5:1 (67c - основное соединение).

B. Метил 5-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67e. Раствор соединения 67c (6,62 ммоль; 1,5 г), метил 2-меркаптоацетата 67d (6,62 ммоль, 0,6 мл) и Et3N (8,6 ммоль, 1,2 мл) в ацетонитриле (12 мл) выдержали в течение 4 часов при температуре 75°C. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 67e.

C. 5-Хлор-3-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 67f. Названное соединение 67f было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 67e на стадии B.

D. 5-Хлор-3-трифторметил-бензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 67g. Названное соединение 65e было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10a на соединение 67f на стадии A.

E. 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин. Названное соединение 896 было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10b на соединение 67g на стадии B. МС m/z (M+H+) 515.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 67, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
673 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 515
506 1-(1-{[5-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 508

Пример 67а

F. 1-(4-Хлор-2-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанон, 67i. К раствору н-бутиллития (1,6 M в гексане, 4,68 ммоль, 2,93 мл) в сухом THF постепенно добавили 4-хлор-2-фтор-1-йодбензол 67h (3,9 ммоль, 1,0 г). Реакцию проводили при температуре -78°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре -78°C, а затем добавили этилтрифторацетат 67b (0,51 мл, 4,29 ммоль). Реакционную смесь оставили на ночь прогреваться до комнатной температуры, а затем реакцию остановили насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 67i.

G. Метил 6-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67j. Названное соединение 67j было получено способом, описанным в примере 67, с заменой соединения 67c на соединение 67i на стадии B.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 67 на стадиях C-E, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
664 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 515
699 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 515
512 1-(1-{[6-Хлор-3-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 508

Пример 67b

H. Метил 6-хлор-3-(трифторметил)бензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 67l. Названное соединение 67l было получено способом, описанным в примере 67, с заменой соединения 67c на соединение 67k, Et3N на NaH и CH3CN на THF и DMSO на стадии B.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 67 на стадии C-E, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
692 1-(Изотиазол-5-ил-карбонил)-4-(1-{[3-метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)пиперазин
1H ЯМР (CDCl3): δ 8,41 (ар, 1H), 8,22 (ар, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,65 (м, 1H), 7,48, (м, 1H), 3,83 (уш.м, 5H), 3,0 1(уш.м, 4H), 2,5 (с, 3H)
МС m/z (M+H+) 477,0
505 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(фенилкарбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 488
899 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11 (с, 1H), 7,83-7,95 (м, 2H), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,1 Гц, 1H), 3,99-4,67 (м, 6H), 3,87 (уш.с, 2H), 3,16-3,41 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,50 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H+) 495
674 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (CDCl3,400 МГц): δ 8,79 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 3,80-4,40 (м, 8H), 3,28 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 2,49 (уш.с, 4H).
МС m/z (M+H+) 495
657 1-(1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1H-пиррол-2-ил-карбонил)пиперазин
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 8,33 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,23 (дд, 1H), 4,59 (уш.м, 3H), 4,26 (м, 1H), 3,40 (м, 3H), 2,68 (с, 3H)
МС m/z (M+H+) 477,1

Пример 68

A. Метил 3-гидрокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 68b. К раствору метил 2-фтор-4-трифторметилбензоата 68a (2,25 ммоль, 0,50 г) и метил 2-меркаптоацетата 67d (2,25 ммоль, 0,21 мл) в DMF (3 мл) при температуре 0°C добавили LiOH (4,5 ммоль, 0,11 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, а затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем добавили воду и конечный раствор подкислили 1Н водного раствора HCl. Полученный осадок профильтровали, промыли водой и высушили, получив соединение 68b.

B. Метил 3-метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоксилат, 68c. Смесь соединения 68b (0,543 ммоль, 150 мг), диметилсульфата (0,608 ммоль, 0,058 мл) и бикарбоната натрия (0,57 ммоль, 48 мг) в ацетоне кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охладили и профильтровали. Фильтрат сконцентрировали и остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический раствор сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получив соединение 68c.

C. 3-Метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбоновая кислота, 68d. Названное соединение 68d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 68с на стадии B.

D. 3-Метокси-6-трифторметилбензо[b]тиофен-2-карбонилхлорид, 68e. Названное соединение 68е было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10a на соединение 68d на стадии A.

E. 1-(1-{[3-Метокси-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин, соединение 649. Названное соединение 649 было получено способом, описанным в примере 10, с заменой соединения 10b на соединение 68e на стадии B. 1H ЯМР (CDCl3): δ 8,05 (с, 1H), 7,83-7,96 (м, 2H), 7,62 (дд, J=8,4, 1,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 2H), 4,24-4,37 (м, 2H), 4,11-4,24 (м, 2H), 4,07 (с, 3H), 3,88 (м, 2H), 3,29 (м, 1H), 2,50 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 511.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 68, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
700 1-(1-{[3-Метокси-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}азетидин-3-ил)-4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин
МС m/z (M+H+) 511

Пример 68а

Следуя процедуре, описанной выше для примера 2, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
705 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 495,1
704 1-{[3-Метил-6-(трифторметил)-1-бензотиофен-2-ил]карбонил}-4-[1-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)азетидин-3-ил]пиперазин
МС m/z (M+H+) 495,1

Пример 69

A. Метил 3-фтор-1H-индол-6-карбоксилат, 69a. Раствор метил 1H-индол-6-карбоксилата 1j (11,4 ммоль, 2,0 г) и N-фтор-2,4,6-триметилпиридинийтрифлата (14,8 ммоль, 4,3 г) в MeOH (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель,15-20% этилацетат/гексаны), получив соединение 69a в виде серовато-белого твердого вещества.

B. Метил 3-фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоксилат, 69c. Смесь соединения 69a (0,264 ммоль, 51 мг), CuI (0,0264 ммоль, 5 мг) и K3PO4 (0,66 ммоль, 40 мг) поместили в закрытый реакционный сосуд, который затем промыли обратным потоком N2. Используя шприц, в смесь ввели 4-фторйодбензол 69b (0,264 ммоль, 0,0394 мл) и N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,0792 ммоль, 0,0125 мл) с последующим добавлением толуола. Полученную смесь выдерживали при температуре 95°C в течение 6 часов. Далее реакционную смесь разбавили этилацетатом и водой. Реакционную смесь сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20% этилацетат/гексаны), получив соединение 69c.

C. 3-Фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-6-карбоновая кислота, 69d. Названное соединение 69d было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 69с на стадии B.

D. 3-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 574. Названное соединение 574 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 69d и соединения 5е на соединение 2с на стадии D. МС m/z (M+H+) 501.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 69, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
589 3-Фтор-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 490

Пример 70

A. Метил 4-фтор-1-триизопропилсиланил-1H-индол-5-карбоксилат, 70b. К раствору 4-фтор-1-триизопропилсиланил-1H-индол-5-карбоновой кислоты 70a (8,08 ммоль, 2,71 г), полученной способом, описанным в работе Eur. J. Org. Chem. 2006, 2956, в сухом CH2Cl2 (20 мл) добавили оксалилхлорид (9,69 ммоль, 0,82 мл) с последующим введением DMF (0,81 ммоль, 0,063 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем сконцентрировали. Полученный остаток растворили в CH2Cl2 (20 мл) и охладили до 0°C. Затем добавили Et3N (40,4 ммоль, 5,6 мл) и постепенно добавили MeOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при температуре 0°C, а затем сконцентрировали. Остаток разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 5% этилацетат/гексаны), получив соединение 70b.

B. Метил 4-фтор-1H-индол-5-карбоксилат, 70c. К раствору соединения 70b (7,9 ммоль, 2,76 г) в THF при температуре 0°C добавили TBAF (1M раствора в THF, 15,8 ммоль, 15,8 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 10 мин, а затем разбавляли EtOAc и промывали солевым раствором, насыщенным раствором NaHCO3 и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 35% этилацетат/гексаны), получив соединение 70c.

C. Метил 4-фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-5-карбоксилат, 70d. Названное соединение 70d было получено способом, описанным в примере 69, с заменой соединения 69a на соединение 70c на стадии B.

D. 4-Фтор-1-(4-фторфенил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 70e. Названное соединение 70е было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 70d на стадии B.

E. 4-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 1348. Названное соединение 1348 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 70e на стадии D. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,36-7,47 (м, 3H), 7,30 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,19-7,27 (м, 3H), 6,81 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,52-4,43 (м, 2H), 4,28 (дд, J=9,9, 7,7 Гц, 1H), 4,16-4,24 (м, 1H), 4,05-4,16 (м, 2H), 3,75-3,95 (м, 2H), 3,27 (м, 1H), 2,38-2,58 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 508.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1069 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 508
1349 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 508
631 6-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 501
632 4-Фтор-1-фенил-5-({3-[4-(фенилкарбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 501

Пример 70а

F. 7-Фтор-1H-индол-5-карбоновая кислота, 70h. К раствору 5-бром-7-фториндола 70f (1,71 ммоль, 365 мг) в THF добавили н-бутиллитий (1,6 M раствора в гексане, 5,2 ммоль, 3,2 мл). Реакцию проводили при температуре -60°C. Раствор выдержали 4 часа при температуре -60°C и затем вылили в емкость с большим количеством только что измельченного сухого льда. В смесь добавили воду и подкислили среду до pH=4. Органическую фазу сконцентрировали, остаток очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 35% этилацетат/гексаны), получив соединение 70h.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1350 7-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,22-7,31 (м, 2H), 7,12-7,22 (м, 2H), 6,69-6,81 (м, 1H), 4,53-4,27 (м, 5H), 4,12 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 2H), 3,26 (м, 1H), 2,50 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 508
1111 7-Фтор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 508

Пример 70b

G. Метил 7-метил-1H-индол-5-карбоксилат, 70k. Названное соединение было получено способом, описанным в примере 65, с заменой соединения 65a на соединение 70i и соединения 65b на соединение 70j на стадии А.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, было получено следующее промежуточное соединение:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1355 1-(4-Фторфенил)-7-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,54 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,36 (м, 2H), 7,28 (S, 1H), 7,10-7,21 (м, 3H), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,55-4,26 (м, 5H), 4,12 (м, 1H), 3,89 (м, 2H), 3,25 (м, 1H), 2,50 (м, 4H), 2,02 (с, 3H)
МС m/z (M+H+) 504
1076 1-(4-Фторфенил)-7-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 504

Пример 70с

H. Метил 4-амино-2-хлорбензоат, 70m. Ацетилхлорид (35,2 ммоль; 2,5 мл) добавили по каплям к перемешиваемому раствору 4-амино-2-хлорбензойной кислоты 70l (12,9 ммоль, 2,22 г) в метаноле (50 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 часов, затем охладили и сконцентрировали под вакуумом. Полученный остаток поместили в этилацетат, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем высушили и сконцентрировали под вакуумом. Полученное соединение очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 30% этилацетат/гексаны), получив соединение 70m.

I. Метил 4-амино-2-хлор-5-йодбензоат, 70n. К суспензии соединения 70m (1,18 г; 6,38 ммоль) и CaCO3 (12,8 ммоль, 1,28 г) в MeOH (13 мл) при комнатной температуре по каплям добавили раствор монохлорида йода (6,70 ммоль, 1,09 г) в CH2Cl2 (6 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов при комнатной температуре. Затем смесь сконцентрировали и разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20-25% этилацетат/гексаны), получив метил-4-амино-2-хлор-5-йодбензоат 70n в качестве главного соединения и метил-4-амино-2-хлор-3-йодбензоат 70o в качестве побочного соединения.

J. Метил 4-амино-2-хлор-5-((триметилсилил)этинил)бензоат, 70p. К смеси соединения 70n (0,642 ммоль, 200 мг), CuI (0,064 ммоль, 12,2 мг) и Pd(PPh3)2Cl2 (0,064 ммоль, 45мг) в THF (2 мл) добавили этинилтриметилсилан (0,963 ммоль, 95 мг), а затем ввели Et3N (7,19 ммоль, 1 мл). Реакцию проводили в атмосфере N2. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение полутора часов при комнатной температуре, а затем разделили между этилацетатом и водой. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 70p.

K. Метил 6-хлор-1H-индол-5-карбоксилат, 70q. Смесь соединения 70p (0,532 ммоль, 150 мг) и CuI (0,32 ммоль, 60 мг) в DMF (1,5 мл) выдерживали в течение 5 часов при температуре 110°C, а затем охладили до комнатной температуры. Реакцию остановили водой и провели экстракцию этилацетатом. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15% этилацетат/гексаны), получив соединение 70q.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70c и примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 70, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1416 6-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил-1H-индол
МС m/z (M+H+) 525
1415 1-(4-Фторфенил)-6-метил-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 504
1414 4-Хлор-1-(4-фторфенил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил-1H-индол
1H ЯМР (CDCl3): δ 7,87 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,54 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,40-7,46 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,19-7,29 (м, 3H), 6,83 (д, J=3,2 Гц, 1H), 4,52 (м, 1H), 4,35-4,48 (м, 1H), 4,30 (дд, J=9,9, 7,5 Гц, 1H), 4,08-4,18 (м, 1H), 3,75-4,05 (м, 4H), 3,23-3,33 (м, 1H), 2,37-2,57 (м, 4H)
МС m/z (M+H+) 525.

Пример 71

A. Метил 1-(2,2-дифторэтил)-1H-индол-5-карбоксилат, 71b. К суспензии NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,48 ммоль, 59 мг) в DMF (2 мл) постепенно добавили раствор метилового эфира 1H-индол-5-карбоновой кислоты, 1j (1,14 ммоль, 200 мг), в DMF (1 мл) при температуре 0°C. Полученный раствор перемешивали при 0°C в течение 20 минут, а затем добавили 1,1-дифтор-2-йодэтан 71a (1,37 ммоль, 263 мг). Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакцию остановили водой и провели экстракцию этилацетатом. Органический слой сконцентрировали и очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 20% этилацетат/гексаны), получив соединение 71b.

B. 1-(2,2-Дифторэтил)-1H-индол-5-карбоновая кислота, 71c. Названное соединение 71c было получено способом, описанным в примере 29, с заменой соединения 29c на соединение 71b на стадии B.

C. 1-(2,2-Дифторэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол, соединение 711. Названное соединение 711 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9с на соединение 71c на стадии D. 1H ЯМР (CDCl3): δ 7,94 (с, 1H), 7,88 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,63 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,01 (м, 1H), 4,51-4,24 (м, 7H), 4,12 (м, 1H), 3,85(м, 2H), 3,24 (м, 1H), 2,49 (м, 4H). МС m/z (M+H+) 460.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 71, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 71, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
813 1-(2,2-Дифторэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 460
1031 N-Метил-N-фенил-2-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]ацетамид
МС m/z (M+H+) 543
1032 N-Метил-N-фенил-2-[5-({3-[4-(1,3-тиазол-4-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол-1-ил]ацетамид
МС m/z (M+H+) 543
1035 1-(2-Оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 507
1046 1-(Пиридин-4-илметил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 487

1047 1-(Пиридин-4-илметил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 487
1048 1-(Пиридин-3-илметил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индол
МС m/z (M+H+) 487

Пример 72

A. Этил 1-(4-фторбензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72c, и этил 2-(4-фторбензил)-2H-индазол-5-карбоксилат, 72d. Этил 1H-индазол-5-карбоксилат 72a (0,79 ммоль, 150 мг) и Cs2CO3 (0,96 ммоль, 312 мг) смешали с 2 мл DMF, получив прозрачный красно-коричневый раствор. В раствор по каплям добавили чистый 1-(бромметил)-4-фторбензол 72b (0,87 ммоль, 0,11 мл) и смесь оставили на ночь перемешиваться при комнатной температуре. Затем добавили этилацетат, органический слой промыли водой и насыщенным солевым раствором. Органический раствор высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив 260 мг твердого вещества оранжевого цвета. Полученный продукт очистили с использованием колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 15-50% этилацетат/гексаны), получив 133 мг (57%) соединения 72c в виде твердого вещества оранжевого цвета и 67 мг (28%) соединения 72d в виде твердого вещества белого цвета.

Соединение 72c: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,40 (к, J=7,1 Гц, 2H), 5,58 (с, 2H), 6,99 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=8,8, 5,3 Гц, 2H), 7,36 (дт, J=8,9, 0,8 Гц, 1H), 8,04 (дд, J=8,9, 1,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=1,5, 0,8 Гц, 1H). МС m/z (M+H+) 299,1.

Соединение 72d: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H+) 299,1.

B. 1-(4-Фторбензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72e. К перемешиваемому раствору соединения 72c (0,43 ммоль, 128 мг) в 2,5 мл THF и 0,5 мл MeOH добавили 3Н водного раствора NaOH (2,62 ммоль, 0,87 мл) и 0,5 мл воды. Смесь оставили на ночь перемешиваться при комнатной температуре, а затем сконцентрировали под вакуумом. Полученный желтый остаток растворили в 10 мл воды и подкислили водным раствором HCl до pH 2-3. Получившийся осадок отфильтровали под вакуумом на бумажном фильтре и промыли водой. Оставшийся материал просушили под высоким вакуумом, получив 108 мг (93%) соединения 72e в виде бледно-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H+) 271,2.

C. 1-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол, соединение 1029. Названное соединение 1029 было получено способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на соединение 72e и HATU на HBTU на стадии D. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 2H), 7,07 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H), 7,72 (дт, J=9,1, 0,9 Гц, 1H), 7,92 (дд, J=9,1, 1,6 Гц, 1H), 8,02-8,06 (м, 1H), 8,48 (дд, J=1,5, 0,9 Гц, 1H). МС m/z (M+H+) 505,2.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 72, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие промежуточные соединения:

Следуя процедуре, описанной выше для примера 72, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Соед. Название и характеристики соединения
1030 2-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 3,19-3,30 (м, 4H), 4,05 (д, J=5,6 Гц, 3H), 4,25-4,88 (м, 6H), 5,66 (с, 2H), 7,09 (т, J=8,4 Гц, 2H), 7,33-7,43 (м, 2H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,88 (м, J=2,9 Гц, 1H), 7,97 (д, J=2,7 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,49 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 505,2
1036 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[4-(трифторметил)бензил]-1H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 3,24 (уш.с, 4H), 3,89-4,12 (м, 3H), 4,25-4,85 (м, 6H), 5,78 (с, 2H), 7,37 (м, J=8,1 Гц, 2H), 7,60 (м, J=8,1 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,8, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,23 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 555,2

1037 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[4-(трифторметил)бензил]-2H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 3,18-3,41 (м, 4H), 3,92-4,18 (м, 3H), 4,27-4,86 (м, 6H), 5,79 (с, 2H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,58 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,70 (д, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,56 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 555,2
1038 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1-[3-(трифторметил)бензил]-1H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 3,25 (уш.с, 4H), 3,89-4,13 (м, 3H), 4,22-4,82 (м, 6H), 5,78 (с, 2H), 7,40-7,54 (м, 3H), 7,58 (м, J=7,3 Гц, 1H), 7,69 (м, J=8,6 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,24 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 555,2
1039 5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2-[3-(трифторметил)бензил]-2Н-индазол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 3,30 (уш.с, 4H), 4,04 (д, J=6,8 Гц, 3H), 4,29-4,84 (м, 6H), 5,78 (с, 2H), 7,58 (т, J=7,1 Гц, 3H), 7,64 (уш.с, 2H), 7,70 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,56 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 555,2

1411 1-(1-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 2,01 (д, J=7,1 Гц, 3H), 3,35 (уш.с, 4H), 4,07 (уш.с, 2H), 4,11-4,19 (м, 1H), 4,25-4,53 (м, 2H), 6 4,60 (уш.с, 1H), 4,68-4,96 (м, 3H), 6,07 (к, J=7,1 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,30 (т, J=7,3 Гц, 2H), 7,33-7,39 (м, 2H), 7,58-7,68 (м, 2H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,18 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 501,1
1040 2-(1-Фенилэтил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD): δ 2,04 (д, J=7,1 Гц, 3H), 3,20 (уш.с, 4H), 3,91-4,05 (м, 3H), 4,25-4,63 (м, 4H), 4,72 (уш.с, 2 4H), 5,94 (к, J=6,9 Гц, 1H), 7,25-7,39 (м, 5H), 7,57 (дд, J=9,0, 1,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 8,51 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 501,3
1043 1-(4-Фторбензил)-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,49 (уш.с, 4H), 4,12 (уш.с, 2H), 4,23-4,33 (м, 1H), 4,34-5,17 (м, 6H), 5,56 (с, 2H), 6,61 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,08 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (дд, J=8,6, 5,6 Гц, 2H), 7,63 (д, J=3,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H)
МС m/z (M+H+) 505,2

1049 1-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 3,24 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,40 (уш.с, 4H), 4,09 (уш.с, 2H), 4,16-4,23 (м, 1H), 4,31-4,65 (м, 4H), 6 4,69 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,85 (уш.с, 2H), 6,96 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=8,3, 5,6 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,8, 1,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 519,2
1050 2-[2-(4-Фторфенил)этил]-5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 3,35 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,38 - 3,43 (м, 4H), 4,09 (уш.с, 2H), 4,12-4,20 (м, 1H), 4,31-4,69 (м, 4 6H), 4,74 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,84 (уш.с, 2H), 7,01 (т, J=8,7 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=8,3, 5,6 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=9,1, 1,5 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,93 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,23 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 519,2
1051 1-(4-Фторбензил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 3,14-3,23 (м, 4H), 3,91-4,00 (м, 1H), 4,01-4,12 (м, 2H), 4,26-4,56 (м, 3H), 4,57-4,92 (м, 3 6H), 5,74 (с, 2H), 7,09 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,37-7,46 (м, 3H), 7,84 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,89-7,95 (м, 2H), 7,99 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 505,2

1052 2-(4-Фторбензил)-6-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-2H-индазол
1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 3,21-3,30 (м, 4H), 3,94-4,15 (м, 3H), 4,28-4,52 (м, 2H), 4,52-4,68 (м, 1H), 4,68-4,93 (м, 3 6H), 5,72 (с, 2H), 7,15 (т, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (дд, J=8,6, 1,3 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H)
МС m/z (M+H+) 505,2

Пример 72а

D. Метил 1-(4-цианобензил)-1H-индазол-5-карбоксилат, 72f. Названное соединение 72f было получено способом, описанным в примере 72, с заменой соединения 72a на метил 1H-индазол-5-карбоксилат и соединения 72b на 4-(бромметил)бензонитрил. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 3,95 (с, 3H), 5,67 (с, 2H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,06 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,55 (с, 1H). (M+H+) 292,2.

E. 1-(4-Цианобензил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 72g и 1-(4-карбамоилбензил)-1H-индазол-5-карбоновая кислота, 72h. К перемешиваемому раствору соединения 72f (0,35 ммоль, 102 мг) в 2 мл THF и 0,5 мл MeOH добавили 3Н водного раствора NaOH (2,45 ммоль, 0,82 мл). Смесь оставили на ночь перемешиваться при комнатной температуре, а затем сконцентрировали под вакуумом. Полученный остаток желтого цвета растворили в 15 мл воды и подкислили водным раствором HCl до pH 1-2. Получившийся осадок отфильтровали под вакуумом на бумажном фильтре и промыли водой. Оставшийся материал просушили под высоким вакуумом, получив 87 мг смеси 3:1 соединений 72g и 72h (по результатам ЖХ/МС) в виде твердого вещества серовато-белого цвета.

Соединение 72g (с меньшей полярностью): МС m/z (M+H+) 278,1. Соединение 72h (с большей полярностью): МС m/z (M+H+) 296.

F. 4-{[5-({3-[4-(1,3-Тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол-1-ил]метил}бензонитрил, соединение 1045, и 4-{[5-({3-[4-(1,3-тиазол-2-ил-карбонил)пиперазин-1-ил]азетидин-1-ил}карбонил)-1H-индазол-1-ил]метил}бензамид, соединение 1044. Искомые соединения 1045 и 1044 были получены способом, описанным в примере 9, с заменой соединения 9c на смесь соединений 72g и 72h, синтезированных на стадии Е, а также с заменой HATU на HBTU на стадии D. Полученные соединения разделили методом препаративной обращенно-фазовой хроматографии, получив 64 мг соединения 1045 (с меньшей полярностью) и 6,4 мг соединения 1044 (с большей полярностью).

Соединение 1045: 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 3,24-3,49 (м, 4H), 4,00-4,11 (м, 2H), 4,11-4,20 (м, 1H), 4,26-4,96 (м, 6H), 5,85 (с, 2H), 7,45 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,66-7,72 (м, 2H), 7,74 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,92 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,99 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).

Соединение 1044: 1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ 3,14 (уш.с, 4H), 3,87-3,96 (м, 1H), 3,96-4,08 (м, 2H), 4,35 (уш.с, 2H), 4,47-4,85 (м, 4H), 5,78 (с, 2H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,66 (с, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,6, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,18 (с, 1H)

Биологические исследования

Способы исследования in vitro

Пример 1

Анализ активности фермента MGL

Все представленные исследования проводились в 384-луночных черных полипропиленовых микропланшетах для полимеразной цепной реакции (ПЦР) производства компании Abgene суммарным объемом 30 мкл. Субстрат 4-метилумбеллиферилбутират (4MU-B, Sigma) и либо очищенный мутантный фермент MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S), либо очищенный исходный фермент MGL (wt-MGLL 6H-11-313) по отдельности растворили в 20 ммоль буферного раствора (pH=7,0) 1,4-пиперазиндиэтансульфоновой кислоты (PIPES), содержащего 150 ммоль NaCl и 0,001% полисорбата 20 (Tween 20). Соединения формулы (I) предварительно поместили (по 50 нл) в планшет для анализа, используя систему Cartesian Hummingbird, и затем добавили 4MU-B (25 мкл 1,2X раствора до конечной концентрации 10 мкМ) и затем фермент (5 мкл 6X раствора до конечной концентрации 5 нМ) для инициирования реакции. Концентрация конечного продукта находилась в диапазоне от 17 до 0,0003 мкМ. Было зафиксировано изменение спектра флюоресценции, обусловленное расщеплением 4MU-B. Длины волн возбуждения и эмиссии составили 335 и 440 нм, соответственно, при ширине полосы 10 нм (спектрометр Safire2, Tecan). Исследование проводили при температуре 37°C в течение 5 минут.

Значения IC50 для соединений формулы (I) определяли с помощью Excel по результатам подгонки уравнения к концентрационной зависимости дробной активности в зависимости от концентрации ингибитора.

Таблица 1
Биологические данные
Соед. Химический
пример
Мутантный фермент MGL, IC50 ингибирования (мкМ) Исходный фермент MGL, IC50 ингибирования (мкМ)
1 1 0,0283
2 1 0,0081
3 1 5,20
4 1 0,731
5 1 0,0657 0,523
6 1 0,0080
7 1 0,0346 0,131
8 1 0,101
9 1 0,0087 0,0174
10 1 0,329
11 1 2,86
12 1 0,0470
13 1 0,0200 0,0192
14 1 1,22
15 1 2,18
16 1 0,828
17 1 14,3
18 1 0,124
19 1 0,979

20 1 1,89
21 1 2,35
22 1 4,81
23 1 2,78
24 1 2,45
25 1 2,29
26 1 15,4
567 1 0,018 0,015
579 1 0,065
581 1 0,080
587 1 0,014 0,119
595 1 0,098 0,500
598 1 0,979
1061 1 0,006
1071 1 0,008
1139 1 0,027
1147 1 0,032
1163 1 0,009 0,048
1174 1 <0,005 0,066
1201 1 0,007 0,151
1248 1 0,559
1356 1 <0,005 <0,005
1357 1 <0,005 <0,005
1358 1 <0,005 <0,005
1359 1 <0,005 <0,005
1360 1 <0,005 <0,005
1361 1 <0,005
1362 1 <0,005
1363 1 <0,005
1364 1 <0,005
1366 1 <0,005
1382 1 0,069
1408 1 <0,005
586 1b 0,112

596 1b 0,543
603 1b 1,722
630 1b 0,714
1062 1b 0,007
1072 1b 0,008
1073 1b 0,034
1089 1b 0,010
1097 1b 0,012
1105 1b 0,013
1107 1b 0,014
1120 1b 0,018
1121 1b 0,018
1126 1b 0,019
1127 1b 0,020
1128 1b 0,021
1134 1b 0,025
1135 1b 0,025
1176 1b 0,070
1181 1b 0,077
1189 1b 0,097
1192 1b 0,109
1197 1b 0,133
1216 1b 0,216
1219 1b 0,235
1230 1b 0,307
1247 1b 0,539
1263 1b 0,968
1312 1b <0,00500035
1314 1b <0,00500035
1337 1b <0,00500035
1338 1b <0,00500035
1339 1b <0,00500035
1410 1b 0,089
656 1c 0,008

1079 1c 0,009
1184 1c 0,086
1199 1c 0,146
1141 1d 0,010 0,028
1151 1d 0,037
1158 1d 0,042
592 1e 0,078 0,253
1125 1e <0,00500035 0,019
1187 1e <0,00500035 0,092
629 1f 0,053
1180 1f 0,075
1313 1f <0,00500035
1409 1g
27 2 14,5
487 1a <0,005 0,0104
28 2 1,63
29 2 0,363
30 2 0,670
31 2 5,07
32 2 0,761
33 2 0,633
34 2 1,38
35 2 0,459
36 2 0,115
37 2 0,117 5,99
38 2 0,666
39 2 0,0317 0,0147
40 2 0,0491
41 2 0,0322
42 2 0,354
43 2 0,0310 1,26
44 2 0,0700
45 2 3,42
46 2 3,43

47 2 0,129 0,129
48 2 0,551
49 2 5,78
50 2 8,71
51 2 0,227
52 2 1,94
53 2 0,988
54 2 0,223
55 2 0,307
56 2 13,8
57 2 5,24
58 2 2,63
59 2 3,38
60 2 2,66
461 2 5,28
462 2 5,05
463 2 9,63
464 2 5,82
465 2 8,27
466 2 10,9
467 2 9,82
468 2 2,70
469 2 2,25
470 2 7,06
471 2 3,38
472 2 9,73
531 2 0,766
539 2 11,476
541 2 13,059
559 2 1,287
562 2 13,474
565 2 11,392
622 2 1,360
627 2 13,225

628 2 13,502
954 2 2,743
1266 2 1,083
1284 2 2,292
1404 2 13,286
1482 2 >16,9981
1483 2 >16,6686
1485 2 >16,6686
1464 2 >16,6686
61 3 0,0385
676 3 <0,005 0,021
703 3 0,014 0,088
716 3 0,023 0,140
722 3 0,051 0,180
741 3 0,038 0,298
753 3 0,075 0,434
921 3 6,331
1067 3 <0,005 0,007
1166 3 0,052
1235 3 0,030 0,360
1236 3 0,042 0,390
1242 3 0,146 0,461
1243 3 0,463
1246 3 0,207 0,506
1276 3 0,650 1,764
1283 3 0,063 2,171
1292 3 0,244 3,070
1383 3 0,081
1400 3 5,929
1401 3 8,843
1402 3 9,972
62 4 2,95
63 4 4,84
64 4 2,29

65 4 0,893
66 4 1,40
67 4 0,134
68 4 12,7
69 4 4,31
70 4 4,83
71 4 7,58
72 4 0,0270 0,326
73 4 1,54
74 4 3,34
75 4 0,0939
76 4 2,43
77 4 0,0478
78 4 0,607
79 4 0,125
80 4 4,85
81 4 0,227
82 4 0,466
83 4 0,0989
474 4 4,68
473 4 9,79
84 4 4,67
85 4 4,17
86 4 3,92
87 4 4,81
88 4 1,95
89 4 1,76
90 4 14,7
91 4 1,87
92 4 13,6
93 4 3,93
94 4 1,88
95 4 0,669
96 4 14,0

97 4 0,920
98 4 4,58
99 4 6,36
100 4 3,50
101 4 0,299
102 4 3,04
103 4 8,93
104 4 3,90
105 4 2,97
106 4 0,539
107 4 1,12
108 4 8,63
109 4 0,0385
110 4 1,22
111 4 14,0
496 4 1,30
558 4 0,410
618 4 0,140
619 4 0,142
620 4 0,153
621 4 0,271
623 4 2,423
624 4 4,687
625 4 9,761
626 4 12,74
133 5 <0,005 0,0673
134 5 0,0114
135 5 <0,005
136 5 <0,005
137 5 0,0073
138 5 <0,005
139 5 0,968
140 5 0,653
141 5 0,412

142 5 1,55
143 5 7,14
144 5 4,68
145 5 2,69
146 5 0,518
147 5 <0,005
148 5 <0,005 <0,005
149 5 0,249 0,0769
150 5 0,0058 <0,005
151 5 0,114
152 5 3,51
153 5 0,355
154 5 0,127
155 5 3,75
156 5 1,54
157 5 0,853
158 5 0,0339 0,657
159 5 0,682
160 5 2,54
161 5 0,0050 0,0117
162 5 <0,005
163 5 0,0239
164 5 0,0100
165 5 0,451
166 5 <0,005 <0,005
167 5 0,0500 0,0152
168 5 0,0059 <0,005
169 5 5,55
170 5 0,0679
171 5 0,380
172 5 0,0088 0,0073
475 5 0,234
476 5 0,0443 0,338
477 5 1,38

478 5 3,12
479 5 2,82
298 5 1,16
112 5 1,08
113 5 0,587
114 5 0,840
115 5 0,0180 0,0117
116 5 1,49
117 5 0,396 4,23
489 5 <0,005 0,0090
490 5 <0,005 0,0223
485 5 <0,005 0,102
502 5 6,091
503 5 0,152
517 5 0,073 1,340
523 5 3,135
524 5 4,368
526 5 8,102
610 5 10,347
611 5 13,253
636 5 0,021
637 5 0,041
638 5 0,189
639 5 0,419
640 5 15,944
641 5 <0,005
643 5 0,411
644 5 3,086
646 5 7,158
648 5 0,018
655 5 0,008
658 5 0,009
667 5 0,014
669 5 0,015

672 5 0,017
675 5 0,019
678 5 0,022
682 5 0,030
687 5 0,044
688 5 0,044
693 5 0,047
694 5 0,047
696 5 0,059
698 5 0,065
702 5 0,303
710 5 0,123
719 5 0,154
721 5 0,173
726 5 0,218
727 5 0,219
728 5 0,231
730 5 0,238
731 5 0,238
732 5 0,239
733 5 0,240
735 5 0,268
739 5 0,290
740 5 0,294
743 5 0,324
744 5 0,335
746 5 0,373
747 5 0,377
748 5 0,384
750 5 0,395
751 5 0,402
754 5 0,447
755 5 0,468
756 5 0,519

758 5 0,535
760 5 0,581
762 5 0,632
763 5 0,635
764 5 0,636
766 5 0,680
768 5 0,697
770 5 0,740
772 5 0,799
774 5 0,848
776 5 0,902
779 5 0,944
781 5 1,042
782 5 1,066
783 5 1,086
785 5 1,190
786 5 1,203
787 5 1,209
788 5 1,227
791 5 1,448
792 5 1,458
793 5 1,460
794 5 1,469
795 5 1,502
796 5 1,529
797 5 1,596
799 5 1,667
800 5 1,696
804 5 0,058 1,993
808 5 2,076
809 5 2,104
814 5 2,434
815 5 2,492
816 5 2,636

818 5 2,702
821 5 2,847
823 5 2,970
824 5 3,120
825 5 3,148
826 5 3,287
827 5 3,308
828 5 3,733
830 5 3,942
831 5 4,097
835 5 4,705
836 5 4,756
838 5 5,113
839 5 5,135
840 5 5,155
842 5 5,526
843 5 5,531
844 5 6,104
845 5 6,421
846 5 6,448
848 5 6,902
849 5 7,011
850 5 7,278
852 5 8,078
853 5 8,344
854 5 >16,6686 8,414
855 5 8,435
857 5 8,724
859 5 8,815
860 5 8,819
862 5 9,510
863 5 10,158
864 5 10,221
865 5 10,287

868 5 12,112
871 5 13,323
873 5 14,703
874 5 15,209
886 5 <0,005
887 5 <0,005
888 5 <0,005
889 5 <0,005
890 5 <0,005
891 5 <0,005
892 5 <0,005
893 5 <0,005
894 5 <0,005
905 5 0,015
910 5 0,194
912 5 0,472
915 5 0,944
923 5 8,756
925 5 9,968
926 5 10,457
946 5 1,001
947 5 1,065
952 5 0,012
953 5 >16,6686
965 5 0,037
966 5 0,222
993 5 1,514
1000 5 0,111
1001 5 1,403
1002 5 5,292
1003 5 1,613
1004 5 0,167
1017 5 0,035
1041 5 0,019

1042 5 5,274
1053 5 0,018
1082 5 0,009
1083 5 0,009
1103 5 0,013
1119 5 0,017
1122 5 0,018
1123 5 0,019
1146 5 0,032
1150 5 <0,005 0,036
1156 5 0,041
1164 5 0,048
1179 5 0,073
1194 5 0,118
1202 5 0,152
1203 5 0,153
1214 5 0,209
1218 5 0,222
1223 5 0,267
1225 5 0,273
1245 5 0,500
1249 5 0,605
1271 5 1,568
1272 5 1,608
1287 5 2,450
1293 5 3,172
1297 5 3,311
1298 5 3,850
1299 5 3,856
1300 5 4,135
1301 5 4,608
1305 5 6,676
1307 5 8,776
1326 5 <0,005

1327 5 <0,005
1328 5 <0,005
1329 5 <0,005
1330 5 <0,005
1331 5 <0,005
1332 5 <0,005
1333 5 <0,005
1334 5 <0,005
1378 5 0,009
1379 5 0,022
1381 5 0,065
1384 5 0,092
1385 5 0,152
1386 5 0,180
1392 5 0,693
1395 5 0,866
1396 5 1,159
1397 5 1,165
1403 5 12,331
1407 5 <0,005
1412 5 0,087
1442 5 >16,6686
1444 5 >16,6686
1445 5 >16,6686
1491 5 >16,6686
1460 5 >16,6686
1434 5 >16,6686
1477 5 >16,6686
1432 5 >16,6686
1489 5 >16,6686 >16,6686
1490 5 >16,6686
1481 5 >16,6686
1436 5 >16,6686 >16,6686
1473 5 >16,6686

1475 5 >16,6686
1446 5 >16,6686
1447 5 >16,6686
1448 5 >16,6686
1449 5 >16,6686
1450 5 >16,6686
1451 5 >16,6686
1452 5 >16,6686
1453 5 >16,6686
173 6 0,532
174 6 0,0062
175 6 <0,005 <0,005
176 6 <0,005
177 6 0,0088
178 6 <0,005
179 6 0,0069
180 6 <0,005
181 6 <0,005
182 6 <0,005
183 6 <0,005
184 6 0,0385
185 6 2,63
186 6 0,0068 0,0184
187 6 0,546
188 6 0,0409
189 6 0,651
190 6 2,51
191 6 1,46
192 6 2,36
193 6 0,460
194 6 0,553
195 6 0,0824
196 6 0,0159 0,216
197 6 0,931

198 6 0,211
199 6 5,46
200 6 0,168
201 6 1,57
202 6 0,477
203 6 1,05
204 6 0,371
205 6 0,0189
206 6 1,36
207 6 0,0098
208 6 0,0190 0,0920
209 6 0,0170
210 6 0,0101
211 6 0,0143
212 6 <0,005 <0,005
213 6 <0,005
214 6 <0,005
215 6 0,0540
216 6 0,0113
217 6 0,561
218 6 0,0200
219 6 0,0145 0,0320
220 6 <0,005
221 6 <0,005
222 6 0,242
223 6 0,0164
224 6 <0,005
225 6 0,0523 0,0547
226 6 0,0696
227 6 <0,005 0,0070
228 6 0,0204 <0,005
229 6 <0,005 <0,005
230 6 0,0116
231 6 0,516

232 6 <0,005 0,0829
233 6 1,78
234 6 0,157
235 6 1,70
236 6 0,499
237 6 <0,005 <0,005
238 6 0,0516
239 6 <0,005 0,0100
240 6 <0,005 0,0508
241 6 0,0070
242 6 <0,005
243 6 0,0057
244 6 <0,005
245 6 <0,005 0,0164
246 6 0,0200
247 6 <0,005
248 6 <0,005 0,0070
249 6 0,0120
250 6 <0,005 <0,005
251 6 <0,005 0,0170
252 6 0,0125 0,0808
253 6 <0,005 0,0494
254 6 <0,005 <0,005
255 6 0,0102
256 6 0,0110 0,0134
257 6 <0,005 <0,005
258 6 <0,005
259 6 0,0060
260 6 0,0089
261 6 <0,005 0,0084
262 6 <0,005 <0,005
263 6 <0,005 0,0285
264 6 0,0050
265 6 <0,005 0,0190

266 6 <0,005 0,0498
267 6 <0,005
268 6 0,0544
488 6 0,0173 0,382
1070 6 <0,005 0,008
1102 6 <0,005 0,013
269 7 0,215
270 7 0,289
271 7 0,210
272 7 2,71
273 7 0,0872
274 7 0,0705
275 7 1,07
276 7 0,341
277 7 4,70
278 7 4,18
279 7 0,640
280 7 0,141
281 7 0,0930
282 7 <0,005
283 7 0,0222
284 7 4,88
285 7 13,2
286 7 0,150
287 7 6,81
288 7 3,54
289 7 6,56
290 7 0,0600
291 7 0,0071
292 7 2,59
293 7 0,380
294 7 0,638
295 7 2,13
296 7 1,04

297 7 0,358
299 8 0,683
300 8 6,99
301 8 0,326
302 8 0,143
303 8 0,314 0,173
304 8 0,358
305 8 0,132
306 8 0,666
307 8 0,408
308 8 6,07
309 8 1,17
310 8 0,0842
311 8 0,0640
312 8 0,0065
480 8 3,38
1057 8 0,006
1078 8 0,009
1085 8 0,009
1087 8 0,009
1094 8 0,011
1112 8 0,016
1118 8 0,016
1140 8 0,027
1143 8 0,030
1145 8 0,031
1169 8 0,055
1217 8 0,220
1222 8 0,266
1232 8 0,326
1256 8 0,808
1258 8 0,829
1262 8 0,950
1269 8 1,264

1308 8 9,277
1310 8 11,649
1324 8 <0,005
1325 8 <0,005
1335 8 <0,005
1336 8 <0,005
1398 8 1,222
1423 8 0,278
1424 8 0,075
1425 8 0,009
1426 8 <0,005
1427 8 0,006
1428 8 0,014
1429 8 0,036
186-A 8 0,010
567-A 8 0,028
1478 8 >16,6686
1465 8 >16,6686
313 9 <0,005
314 9 0,0100 <0,005
315 9 5,00
316 9 <0,005 <0,005
317 9 0,0050 <0,005
318 9 <0,005 0,0139
319 9 0,0088
320 9 8,53
321 9 0,0378
322 9 13,7
606 9 2,038
647 9 12,723
654 9 0,007
681 9 0,027
713 9 0,135
718 9 0,148

723 9 0,181
745 9 0,342
767 9 0,691
775 9 0,862
806 9 2,052
812 9 2,192
817 9 2,700
820 9 2,815
822 9 2,856
829 9 3,905
832 9 4,239
856 9 8,486
918 9 2,891
1054 9 0,005
1055 9 0,005
1056 9 0,006
1068 9 0,007
1077 9 0,008
1088 9 0,010
1090 9 0,010
1106 9 0,014
1110 9 0,015
1116 9 0,016
1129 9 0,021
1131 9 0,022
1152 9 0,038
1153 9 0,039
1178 9 0,071
1198 9 0,143
1224 9 0,270
1226 9 0,282
1233 9 0,343
1261 9 0,932
1275 9 1,722

1277 9 1,834
1279 9 1,902
1286 9 2,417
1295 9 3,278
1302 9 4,948
1306 9 8,151
1320 9 <0,005
1367 9 <0,005
1368 9 <0,005
1369 9 <0,005
1370 9 <0,005
1371 9 <0,005
1372 9 <0,005
1373 9 <0,005
1413 9 0,015
1492 9 >16,6686
1499 9 >16,6686
118 9b 0,664
119 9b 3,17
120 9b 0,0783
121 9b 1,91
122 9b 5,97
123 9b 0,591
124 9b 0,118 0,321
125 9b 0,322
126 9b 0,0510 0,0200
127 9b 0,499
128 9b 0,0045
129 9b 0,281
130 9b 0,823
131 9b 0,0767
132 9b 0,880
568 9b 0,072
569 9b 0,021

571 9b 0,028
573 9b 0,046
577 9b 0,052
578 9b 0,063
580 9b 0,069
583 9b 0,104
584 9b 0,105
590 9b 0,186
599 9b 1,031
617 9b 0,102
566 9c 0,014
1375 9c <0,005
1421 9c <0,005
582 9d 0,097
588 9d 0,142
594 9d 0,449
1109 9d 0,015
1113 9d 0,016
1133 9d 0,024
1159 9d 0,045
1171 9d 0,063
1177 9d 0,063
1182 9d 0,079
633 9e 0,062
1115 9e 0,016
575 9f 0,051
576 9f 0,051
1080 9f 0,009
1374 9f <0,005
1376 9f <0,005
1419 9f <0,005
1420 9f 0,005
1422 9f 0,014
1165 9g 0,051

1210 9g 0,195
819 9h 2,790
601 9i 0,490 1,552
602 9i 0,302 1,717
607 9i 0,894 2,905
608 9i 0,766 4,166
609 9i 0,735 4,332
980 9i 2,442 6,792
989 9i 1,566
990 9i 3,870
991 9i 0,564
1252 9i 0,136 0,706
1255 9i <0,005 0,769
1290 9i 0,187 2,700
1387 9i 0,300
1388 9i 0,351
1389 9i 0,379
1390 9i 0,461
1391 9i 0,505
1393 9i 0,726
1394 9i 0,756
1399 9i 2,373
1154 9j <0,005 0,040
1173 9j 0,065
1190 9j 0,099
1191 9j 0,105
1193 9j 0,116
1220 9j 0,255
1237 9j 0,393
1238 9j <0,005 0,437
1251 9j 0,684
1254 9j 0,023 0,765
1257 9j 0,827
1282 9j 0,019 2,072

323 10 0,0110
324 10 <0,005 <0,005
325 10 0,0150 0,0695
686 10 0,039
749 10 0,387
778 10 0,933
801 10 1,712
833 10 4,562
650 10A 0,006
666 10A 0,013
670 10A 0,015
900 10A <0,005
659 10b 0,009
697 10b 0,062
901 10b <0,005
902 10b <0,005
326 11 <0,005 <0,005
327 11 0,0089
328 11 0,0540
329 11 0,0358 1,22
330 11 0,0440 0,308
331 11 <0,005 0,0457
332 11 0,0117
333 11 <0,005 0,0162
334 11 0,0143 0,363
335 11 0,0060 0,0121
336 11 <0,005 <0,005
337 11 <0,005 0,0130
504 11 <0,005 0,010
516 11 0,465
543 11 <0,005
684 11 0,031
742 11 0,306
810 11 2,143

897 11 <0,005 <0,005
898 11 <0,005 <0,005
908 11 0,031
929 11 <0,005
930 11 <0,005
338 12 <0,005 <0,005
339 12 0,113
340 12 0,843
341 12 3,63
342 12 0,0440
343 13 0,0059
344 13 0,0270
345 13 <0,005 <0,005
511 13 0,240
515 13 0,455
591 13 0,212
346 14 2,83
347 14 0,0877
600 14 1,154
605 14 1,861
917 14 2,107
919 14 4,004
920 14 4,427
924 14 9,685
1059 14 0,006
1060 14 0,006
1065 14 0,007
1066 14 0,007
1096 14 0,011
1101 14 0,012
1157 14 0,041
1160 14 0,045
1183 14 0,085
1321 14 <0,005

1342 14 <0,005
1343 14 <0,005
1351 14 <0,005
1352 14 <0,005
1353 14 <0,005
1354 14 <0,005
1075 14a 0,008
1149 14a 0,035
1175 14a 0,066
1205 14a 0,168
1196 14b 0,123
1204 14b 0,166
1211 14b 0,200
1241 14b 0,460
1244 14b 0,463
1209 14c 0,193
1213 14c 0,206
1294 14d 3,229
1303 14d 5,112
1443 14d >16,6686
1476 14d >16,6686
348 15 1,16
349 16 1,03
350 17 0,0991
351 17 1,97
352 17 1,67
353 17 3,97
354 17 1,56
546 17
1437 17 >16,6686
1486 17 >16,6686 >16,6686
538 17а 8,813
861 17а 9,221
903 17а 0,009

690 17b 0,046
916 17b 1,683
355 18 2,05
356 19 1,62
357 20 0,0385 3,75
358 21 0,0670
359 21 0,0094
360 21 0,0060
361 21 0,0355
362 21 0,542
363 21 3,12
364 21 0,0085 0,210
365 21 0,0332
665 21 0,013
679 21 0,010 0,024
685 21 0,029 0,033
729 21 0,236
736 21 <0,005 0,273
907 21 0,029
366 22 <0,005
367 22 0,0080
368 22 0,0050
369 22 0,165
370 23 <0,005
371 23 <0,005
879 23 0,006 <0,005
880 23 0,025 <0,005
680 23а 0,025
1458 23а >16,6686
372 24 <0,005
373 24 <0,005

374 24 <0,005
375 24 0,0414
661 24 0,010
668 24 0,015
805 24 1,995
883 24 <0,005
376 25 1,08
377 25 3,35
378 25 5,06
379 26 0,0367
380 26 0,0542
381 26 0,0099 <0,005
382 26 0,913
383 26 0,476
384 26 0,349
385 26 0,110
386 26 1,25
387 26 0,348
388 26 0,429
389 26 9,27
390 26 2,43
391 26 0,227
392 26 0,558
393 26 0,141
394 26 0,434
395 26 0,437
396 26 0,790
397 27 0,0180
398 27 0,0254
399 27 0,0312
400 27 <0,005
401 27 <0,005
402 27 0,0476
403 27 0,0958

404 27 0,0418
405 27 0,0067
406 27 0,0831
407 27 <0,005 0,0506
408 27 0,239
409 27 1,39
481 27 0,244
482 27 0,236
483 27 0,338
484 27 0,696
552 27 0,147
560 27 1,978
957 27 <0,005 <0,005
960 27 0,007
962 27 <0,00500035
963 27 0,190
967 27 0,020 0,009
970 27 0,805
972 27 0,013 0,023
983 27 0,006
987 27 0,071
554 27а 0,179
978 27а <0,00500035 0,007
981 27а 0,186
958 27b 0,313
961 27b 1,122
968 27b 0,019
979 27b 0,648
984 27b 2,497
410 28 0,0253
411 28 0,0478
412 28 0,0249
413 28 0,0406
414 28 0,0144

415 28 0,0110
416 28 0,0129
417 28 0,197
418 28 0,315
550 28 0,114
555 28 0,196
973 28 <0,005
975 28 1,174 0,162
974 28a 0,177
419 29 0,0070 0,170
420 29 0,0112
421 29 0,0060
422 29 0,0568
423 29 0,0050
424 29 <0,005 <0,005
425 29 0,160
426 29 0,278
662 29 0,021 0,011
931 29a
427 30 0,0334
428 30 <0,005
429 30 <0,005
430 30 0,0180 0,0236
431 30 <0,005
432 30 <0,005 <0,005
677 30a 0,021
790 30a 1,417
433 31 0,0249
508 31 0,006 0,107
651 31 <0,005 0,007
738 31 0,065 0,289
876 31 <0,005 <0,005
1507 31 >16,6686
564 31a 4,633 5,400

971 31a 1,536
976 31a 0,566 0,574
977 31a 5,563
807 31b 2,075
914 31c 0,760
1493 31c >16,6686
1498 31c >16,6686
434 32 0,0647
435 32 0,0267
436 32 0,331
437 32 1,52
438 32 0,977
439 33 0,672
440 33 4,07
441 33 10,3
442 33 3,78
443 33 3,35
444 33 3,22
445 33 2,28
446 33 2,36
447 33 0,667
448 33 1,90
449 33 8,12
450 34 0,0088
451 34 0,652
452 34 0,288
453 35 <0,005
454 35 0,0060
455 35 <0,005
548 35 0,027
959 35 0,005 <0,005
549 35a 0,104
551 35a 0,125
956 35a 0,048

969 35a 0,077
955 35b 0,713
964 35b 1,701
456 36 1,98
457 37 0,876
458 37 3,72
459 37 0,950
460 37 0,548
497 38 2,36
498 38 0,679
499 38 0,418
500 38 1,18
501 38 >16,7
495 39 >16,7
491 39 0,254
492 39 0,0788
493 39 0,169
494 39 0,0771
642 40 0,069
645 40 5,207
1488 41 >16,6686
1457 41 >16,6686
996 42 <0,005
997 42 <0,005
1006 42 0,374
1016 42 0,085
547 42 <0,005
563 42 2,493
985 42 0,008
995 42 <0,005
998 42 <0,005
999 42 0,008
1007 42 0,027
1008 42 <0,005

1009 42 0,065
1013 42 0,161
1014 42 0,257
1015 42 0,777
771 42 0,007
948 43 0,011
949 43 0,163
950 43 1,501
1025 43 0,019
507 44 0,013 0,052
518 44 1,605
520 44 2,027
522 44 2,680
525 44 6,995
527 44 3,512 8,566
532 44 1,419
533 44 1,804
537 44 7,588
652 44 0,007
663 44 <0,005 0,011
715 44 0,135
717 44 0,147
734 44 0,163 0,256
752 44 0,421
765 44 0,236 0,667
875 44 <0,005 <0,005
877 44 0,012 <0,005
904 44 0,011
909 44 0,074
913 44 0,516
1484 44 >16,6686
802 44a 1,721
837 44a 5,036
869 44a 12,871

872 44a 13,954
720 44b 0,173
757 44b 0,530
769 44b 0,725
784 44b 1,125
922 44b 6,494
514 45 0,454
519 45 1,620
521 45 2,190
660 45 0,010
683 45 0,031
708 45 0,106
878 45 <0,005
1494 45a >16,6686
689 45b 0,045
803 45b 1,868
811 45b 2,151
1010 46 <0,005
1011 46 <0,005
1018 46 0,101
1019 46 0,006
1021 46 0,015
1023 46 0,041
1024 46 0,069
1267 46 1,125
1304 46 6,035
1309 46 9,363
1012 46a 0,013
1020 46a 0,063
1022 46a 0,067
1311 46a 14,615
529 47 0,147
530 47 0,165
542 47 <0,005

553 47 0,176
556 47 0,293
557 47 0,340
561 47 2,745
1005 47 0,237
709 48 0,118
671 49 0,016
1365 50 <0,005
1417 51 <0,005
1418 51 0,016
1063 52 0,007
1092 52 0,011
1315 52 <0,005
1316 53 <0,005
1317 53 <0,005
1319 53 <0,005
1142 53a 0,029
1318 53a <0,005
597 54 0,600
604 54 1,841
1086 54 0,009
1130 54 0,022
1137 54 0,026
1170 54 0,059
1195 54 0,120
884 55 <0,005
885 55 <0,005
1081 55 0,009
1099 55 0,012
881 55а <0,005
882 55а <0,005
994 55а 0,013
724 55b 0,206
773 55b 0,845

1026 56 0,016
1027 56 0,014
1028 56 0,016
1033 56 <0,005
1034 56 <0,005
992 57 7,761
1430 57 9,892
1431 57 0,589
911 58 0,272
988 58 0,036
612 59 0,016
613 59 0,019
614 59 0,025
615 59 0,026
616 59 0,076
706 59 0,103
1074 59 0,014 0,008
1091 59 0,011 0,011
1093 59 <0,005 0,011
1104 59 <0,005 0,013
1108 59 0,019 0,014
1114 59 0,016
1117 59 <0,005 0,016
1124 59 <0,005 0,019
1138 59 0,026
1144 59 0,006 0,031
1168 59 <0,005 0,053
1172 59 0,010 0,063
1185 59 0,007 0,088
1188 59 0,027 0,094
1200 59 0,020 0,151
1208 59 <0,005 0,190
1221 59 0,008 0,258
1228 59 0,249 0,295

1234 59 0,024 0,356
1239 59 0,338 0,449
1240 59 0,139 0,459
1250 59 0,174 0,638
1253 59 0,031 0,725
1259 59 0,062 0,847
1265 59 0,072 1,050
1268 59 1,220
1273 59 0,234 1,609
1278 59 1,392 1,863
1280 59 0,239 1,978
1285 59 1,041 2,317
1288 59 1,123 2,511
1322 59 <0,005 <0,005
1323 59 0,012 <0,005
1377 59 0,004
1405 59 <0,005
1406 59 <0,005
1136 59а 0,025
1161 59а 0,046
1162 59а 0,047
1212 59а 0,204
1260 59а 0,862
759 60 0,579
761 60 0,583
780 60 0,978
834 60 4,595
841 60 5,257
851 60 7,870
1064 60 0,007
1167 60 0,053
1186 60 0,088
1207 60 0,179
1231 60 0,316

1270 60 1,429
1274 60 1,660
1281 60 2,023
635 60а 0,838
777 60а 0,913
789 60а 1,366
798 60а 1,630
858 60а 8,772
866 60а 10,325
1206 60а 0,171
1215 60а 0,216
1227 60а 0,287
1229 60а 0,306
1264 60а 0,986
1289 60а 2,603
1291 60а 2,785
1296 60а 3,299
1506 60а >16,6686
932 60b 0,104
933 60b 0,191
934 60b 0,174
935 60b 0,100
936 60b 0,013
937 60b 0,250
938 60b 0,698
939 60b 2,357
940 60b 2,237
941 60b 1,372
942 60b 0,216
943 60b 10,387
944 60b 7,322
945 60b 1,476
509 61 0,136
653 61 0,007

895 61 <0,005
585 62 0,107
593 62 0,311
701 62 0,077
1084 62 0,009
1100 62 0,012
1132 62 <0,005 0,023
1148 62 0,033
1155 62 0,041
1347 62 <0,005
572 62а 0,031
634 62а 0,057
1340 62а <0,005
1341 62а <0,005
1344 62а <0,005
1345 62а <0,005
982 63 0,010 <0,005
986 64 0,005
510 65 0,181
513 65 0,371
528 65 0,125
570 65 0,022
691 65 0,046
695 65 0,057
707 65 0,105
712 65 0,127
714 65 0,135
737 65 0,285
1058 65 0,006
1095 65 0,011
1098 65 0,012
1346 65 <0,005
951 66 0,540
506 67 0,048

673 67 0,017
896 67 <0,005
512 67a 0,260
664 67a 0,011
699 67a 0,069
505 67b <0,005 0,039
657 67b 0,009
674 67b <0,005 0,019
692 67b 0,047
899 67b <0,005 <0,005
649 68 0,006
700 68 0,072
704 68а 0,096
705 68а 0,099
574 69 0,049
589 69 0,146
631 70 0,040
632 70 0,281
1069 70 0,007
1348 70 <0,005
1349 70 <0,005
1111 70a 0,016
1350 70a <0,005
1076 70b 0,008
1355 70b <0,005
1414 70c 0,011
1415 70c 0,115
1416 70c 0,039
711 71 0,127
813 71 2,422
1031 71 0,111
1032 71 3,020
1035 71 4,622
1046 71 0,288

1047 71 4,628
1048 71 0,695
1029 72 <0,005
1030 72 0,013
1036 72 <0,005
1037 72 0,005
1038 72 <0,005
1039 72 0,005
1040 72 0,025
1043 72 0,016
1049 72 0,010
1050 72 0,024
1051 72 0,128
1052 72 0,028
1411 72 0,012
1044 72а 0,718
1045 72а 0,021
1508 0,046

Пример 2

Исследование накопления 2-AG

Для измерения накопления 2-AG вследствие ингибирования MGL 1 грамм ткани мозга крысы гомогенизировали на гомогенизаторе Polytron (компании Brinkmann, PT300) в 10 мл буферного раствора HEPES (20 ммоль, pH=7,4), содержащего 125 ммоль NaCl, 1 ммоль ЭДТА, 5 ммоль KCl и 20 ммоль глюкозы. Соединения формулы (I) (10 мкМ) предварительно инкубировали в среде гомогената мозговой ткани крысы (50 мг). После 15-минутной инкубации при температуре 37°C добавили CaCl2 (до конечной концентрации 10 ммоль) и продолжили инкубацию еще 15 минут при температуре 37°C с общим объемом смеси 5 мл. Протекание реакций останавливали добавлением 6 мл раствора для экстракции органическими растворителями, содержащего хлороформ и метанол в соотношении 2:1 Накопленный 2-AG в органической фазе измерялся по методу ВЭЖХ/МС согласно следующему уравнению:

процент содержания в несущей среде = (аккумуляция 2-AG в присутствии соединения/аккумуляция 2-AG в несущей среде)×100.

Таблица 2
Биологические данные
% содержания 2AG в мозговой ткани крысы в несущей среде
Соединение Химический
пример
(%) @0,01 мкМ (%) @0,1 мкМ (%) @1 мкМ (%) @10 мкМ
2 1 911
5 1 122 123 156 279
6 1 75 238 554 623
7 1 216 238 568
9 1 99 184 529 1026
12 1 448
13 1 730
567 1 455
579 1 265
581 1 140
587 1 148
595 1 128
1061 1 618
1071 1 552
1139 1 654
1147 1 892
1163 1 244
1174 1 1021
1201 1 475
1356 1 1420
1357 1 2570
1358 1 1183

1359 1 1016
1360 1 576
1361 1 994
1362 1 635
1363 1 628
1364 1 944
1366 1 586
1382 1 293
1408 1 1475
487 1a 463 2081 2182
1062 1b 451
1072 1b 839
1073 1b 749
1089 1b 545
1097 1b 422
1105 1b 734
1107 1b 838
1120 1b 867
1126 1b 850
1134 1b 774
1135 1b 884
1176 1b 378
1181 1b 288
1312 1b 963
1337 1b 979
1338 1b 877
1339 1b 574
1184 1c 401
1141 1d 148 442 996
1151 1d 482
1158 1d 1623
1125 1e 1228
1187 1e 319
1313 1f 851

39 2 173 168 277
40 2 490
41 2 544
43 2 215
44 2 238
61 3 604
676 3 437
703 3 346
716 3 326
722 3 240
741 3 182
753 3 173
1067 3 408
1166 3 176
1235 3 100
1236 3 167
1283 3 62
72 4 334
75 4 193
77 4 231
83 4 105
133 5 623
134 5 582
135 5 592
136 5 612
137 5 441
138 5 661
147 5 676
148 5 744
150 5 1104
158 5 126 213
161 5 335 1280
162 5 1099
163 5 923

164 5 969
166 5 509
167 5 481
168 5 813
170 5 205
172 5 217
476 5 272
115 5 579
485 5 208 396 818
489 5 119 235 790 950
490 5 208 343 756 886
636 5 296
637 5 272
641 5 397
648 5 126
655 5 359
658 5 351
667 5 856
669 5 583
672 5 268
675 5 330
678 5 234
682 5 390
687 5 698
688 5 373
693 5 299
696 5 444
702 5 848
886 5 823
887 5 270
888 5 940
889 5 683
890 5 823
891 5 422

892 5 948
893 5 626
894 5 534
905 5 119
965 5 591
1017 5 307
1082 5 742
1083 5 299
1103 5 698
1122 5 143
1150 5 139 459 715
1156 5 681
1164 5 250
1179 5 996
1326 5 944
1327 5 966
1328 5 1086
1329 5 834
1330 5 589
1331 5 803
1332 5 1168
1333 5 824
1378 5 493
1379 5 282
1381 5 604
1384 5 313
1407 5 1287
174 6 1258
175 6 330 706 1180
176 6 1124
177 6 768
178 6 1192
179 6 910
180 6 703

181 6 1236
182 6 1500
183 6 1090
184 6 956
186 6 123 199 260 521
188 6 506
195 6 365
196 6 516
205 6 1172
207 6 402
208 6 480 324
209 6 1681
210 6 122
211 6 725
212 6 831
213 6 104
214 6 769
215 6 1091
216 6 625
218 6 764
219 6 851
220 6 993
221 6 945
223 6 1261
224 6 906
225 6 656
226 6 652
227 6 938
228 6 710
229 6 276 552 1304
230 6 567
232 6 152 427
237 6 1044 1182
239 6 153 290 1097 1353

240 6 184 538 639
243 6 120
245 6 224 518 829
248 6 312
250 6 180 472 1011 1327
251 6 144 586 791
253 6 107 319 624
254 6 544
255 6 115
256 6 157
257 6 285
259 6 156
260 6 140
261 6 148 525 856
262 6 386
263 6 199
264 6 172
265 6 126 162 643
266 6 395
267 6 130
268 6 110
488 6 219 247,5 681
1070 6 551
1102 6 878
273 7 623
274 7 876
281 7 201
282 7 1775
283 7 605
291 7 1019
310 8 141
311 8 125
312 8 198
1140 8 200

1325 8 575
186-A 8 149
1465 8 110
313 9 814
314 9 175 237 512 553
316 9 243 265 760 694
317 9 417
318 9 537
319 9 396
321 9 230
654 9 389
681 9 406
713 9
718 9
723 9
745 9
767 9
775 9
806 9
812 9
817 9
820 9
822 9
829 9
832 9
856 9
918 9
1054 9 1008
1055 9 701
1056 9 498
1068 9 849
1077 9 667
1088 9 760
1090 9

1106 9 784
1110 9 807
1116 9 828
1129 9 437
1131 9 563
1152 9 394
1153 9 404
1178 9 292
1198 9
1224 9
1226 9
1233 9
1261 9
1275 9
1277 9
1279 9
1286 9
1295 9
1302 9
1306 9
1320 9 823
1367 9 798
1368 9 859
1369 9 874
1370 9 773
1371 9 827
120 9b 483
126 9b 128 138 328 715
128 9b 688
129 9b 499
131 9b 1406
569 9b 198
571 9b 307
573 9b 277

577 9b 207
580 9b 179
582 9d 169
1109 9d 680
1113 9d 819
1133 9d 296
1159 9d 654
1171 9d 839
1177 9d 895
1182 9d 547
1255 9i 147
1154 9j 558
1173 9j 133
1190 9j 126
1254 9j 187
1282 9j 128
323 10 494
324 10 941 1215 1265
325 10 478
686 10 552
650 10A 960
666 10A 359
670 10A 650
900 10A 543
659 10b 576
697 10b 431
901 10b 816
902 10b 585
326 11 1336
327 11 904 2005
328 11 378
329 11 520
330 11 197
331 11 310

332 11 182
333 11 291
334 11 259
335 11 170 438 839 1059
336 11 223
337 11 103 166 272 671
504 11 178,5
543 11 158
684 11 645
897 11 1234
898 11 520
908 11 217
929 11 301
930 11 807
338 12 2111 791
342 12 288
343 13 1371
344 13 238
345 13 744
347 14 125
1059 14 507
1060 14 671
1065 14 531
1066 14 609
1096 14 449
1101 14 501
1157 14 252
1160 14 260
1183 14 549
1342 14 346
1343 14 838
1351 14 718
1352 14 548
1353 14 545

1354 14 750
1075 14a 833
350 17 498
903 17а 908
690 17b 367
357 20 152
358 21 556
359 21 176
360 21 819
361 21 186
364 21 581
365 21 971
665 21 507
679 21 751
685 21 756
736 21 499
907 21 867
366 22 432
367 22 701
368 22 434
906 22 896
927 22 850
928 22 1207
370 23 888
371 23 1138
879 23 1027
880 23 945
680 23а 356
661 24 764
668 24 679
883 24 767
379 26 760
380 26 773
381 26 520

397 27 243
398 27 392
400 27 1076
401 27 762
402 27 97
403 27 188
405 27 1591
406 27 99
407 27 127 441 743
957 27 1442
960 27 896
962 27 1213
967 27 1373
972 27 683
983 27 194
987 27 320
978 27а 570
968 27b 360
410 28 720
411 28 741
412 28 1271
413 28 1693
414 28 1608
415 28 1629
416 28 228
973 28 806
419 29 109
422 29 120
423 29 529
424 29 436
662 29 274,5
427 30 163
428 30 734
429 30 318

430 30 114
431 30 703
432 30 321
677 30a 141
433 31 159
508 31 119
651 31 258
876 31 363
434 32 737
435 32 198
453 35 917
454 35 1066
455 35 1013
548 35 280
959 35 861
956 35a 514
969 35a 515
494 39 1121
642 40 170
996 42 458
997 42 761
1016 42 536
547 42 652
985 42 1116
995 42 1080
998 42 639
999 42 458
1007 42 180
1008 42 1125
1009 42 706
771 42,9 465
1025 43 851
507 44 190
518 44 86

663 44 588
875 44 232 499 1285
877 44 475
904 44 392
909 44 144
660 45 410
683 45 335
878 45 288
689 45b 136
1010 46 1953
1011 46 994
1019 46 287
1021 46 232
1023 46 262
1024 46 281
1012 46а 173
1020 46а 135
1022 46а 189
542 47 366
671 49 1035
1365 50 909
1063 52 846
1092 52 838
1315 52 486
1316 53 602
1317 53 722
1319 53 1276
1142 53а 1314
1318 53а 1282
1086 54 488
1130 54 553
1137 54 582
1170 54 258
884 55 425

885 55 722
1081 55 622
1099 55 508
881 55а 847
882 55а 697
994 55а 1014
1026 56 1014
1027 56 785
1028 56 647
612 59 106
613 59 165
614 59 87
615 59 123
616 59 92
1074 59 303
1091 59 450
1093 59 472
1104 59 334
1108 59 117 204 456
1114 59 293
1117 59 437
1124 59 506
1138 59 271
1144 59 212
1168 59 780
1172 59 931
1185 59 241
1188 59 187
1200 59 231
1208 59 212
1221 59 198 197,5 522
1234 59 226
1253 59 110 190 407
1259 59 159

1265 59 192
1322 59 457
1323 59 297
1405 59 197
1406 59 169
1136 59а 325
1161 59а 459
1162 59а 237
1064 60 570
1167 60 345
1186 60 393
509 61 242
653 61 861
895 61 1207
701 62 475
1084 62 1165
1100 62 1133
1132 62 1259
1148 62 344
1155 62 617
1347 62 741
572 62а 397
634 62а 301
1340 62а 761
1341 62а 1149
1344 62а 543
1345 62а 459
982 63 762
986 64 626
570 65 210
691 65 840
695 65 497
1058 65 590
1095 65 484

1098 65 296
1346 65 406
506 67 132
673 67 280
896 67 648
664 67a 498
699 67a 253
505 67b 236,5
657 67b 581
674 67b 891
692 67b 284
899 67b 1092
649 68 1017
700 68 547
705 68а 487
574 69 207
1069 70 696
1348 70 1428
1349 70 846
1111 70a 508
1350 70a 873

Пример 3

Исследование мутантного фермента MGL методом ThermoFluor®

Метод исследования ThermoFluor (TF) представляет собой анализ связывания, проводимый с помощью 384-луночного планшета и определяющий термостойкость белков1,2. Эксперименты проводились с использованием инструментов, поставляемых Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, LLC. Краска TF, использованная во всех экспериментах, представляла собой 1,8-ANS (Invitrogen: A-47). TF-исследования фермента MGL проводили при следующих конечных условиях: 0,07 мг/мл мутантного фермента MGL, 100 мкМ ANS, 200 мМ NaCl, 0,001% Tween-20 в 50 мМ PIPES (pH=7,0).

На пластинах для скрининга соединения содержались 100%-ные растворы DMSO в одной концентрации. Для последующих концентрационных исследований соединения помещали в лунки планшета (компания Greiner Bio-one: 781280), в последовательных разведениях в 100% DMSO, используя 11 колонок лунок для каждой из серии исследований. Столбцы 12 и 24 использовались как DMSO-контроль и не содержали соединения. Как в однократных, так и во многократных экспериментах определения зависимости от концентрации аликвоты соединения (46 нл) автоматически распределяли непосредственно в черный 384-луночный планшет для исследований (Abgene: TF-0384/k) с помощью робота для распределения жидкостей Hummingbird. Затем туда же поместили растворы белка и красителя, в результате чего конечный исследуемый объем составил 3 мкл. Растворы, предназначенные для анализа, были покрыты 1 мкл силиконового масла (Fluka, тип DC 200: 85411) для предотвращения испарения.

Планшеты для анализа, снабженные штрихкодом, автоматически подавались в термоблок ПЦР-типа с регулируемой температурой и нагревались от 40 до 90°C со скоростью 1 градус в минуту для всех экспериментов. Флюоресценцию измеряли с помощью непрерывного источника ультрафиолетового излучения (Hamamatsu LC6), подаваемого через оптоволокно и пропускаемого через полосовой фильтр (380-400 нм; граница пропускания >6 ОП). Флуоресцентные эмиссии всей 384-луночной пластины определялись путем измерения интенсивности света с использованием ПЗС-камеры (Sensys, Roper Scientific) с применением фильтров для обнаружения 500±25 нм, что позволяло одновременно и независимо считывать все 384 лунки. Для каждого значения температуры получали один снимок с временем экспозиции 20 с, в данной области исследуемого планшета и подставляли ее в стандартное уравнение, получая величину Tm1.

1. Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P. и Salemme, F. R. (2001) J Biomol Screen 6, 429-40.

2. Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R. и Todd, M. (2005) J. Biochemistry 44, 5258-66.

Значения Kd для соединений формулы (I) определили из результатов подгонки уравнения к концентрационной зависимости дробной активности в зависимости от величины Tm. В некоторых экспериментах для измерения концентраций исходных растворов веществ в 100% DMSO использовался метод количественной ЯМР-спектроскопии (кЯМР), а значения qKd были определены с использованием того же способа подгонки уравнения.

Таблица 3
Биологические данные
Соед. Пример Значение Kd (мкМ) для мутантного фермента MGL по методу ThermoFluor Значение qKd (мкМ) для мутантного фермента MGL по методу ThermoFluor (исп. кЯМР конц.)
1 1 0,00590
2 1 0,00049
3 1 2,50
4 1 0,143

5 1 0,0548
6 1 0,00360
7 1 0,0466
8 1 0,111
9 1 0,00248
10 1 0,556
11 1 0,454
12 1 0,0143
13 1 0,00300
14 1 0,250
15 1 0,286
22 1 >76,7
23 1 5,00
24 1 5,00
25 1 10,0
26 1 3,33
567 1 0,051
579 1 0,067
581 1 0,100
587 1 0,473
595 1 0,404
598 1 0,249
1071 1 0,025
1139 1 0,017
1147 1 0,003
1163 1 0,073
1174 1 0,015
1201 1 0,179
1248 1 0,043
1356 1 0,002
1357 1 0,002
1358 1 0,007
1359 1 0,008
1360 1 0,008

1361 1 0,003
1362 1 0,001
1363 1 0,014
1364 1 0,001
1366 1 0,012
1382 1 0,197
1408 1 0,012
487 1a 0,00240
586 1b 0,086
596 1b 0,628
603 1b 0,448
630 1b 0,195
1062 1b 0,100
1072 1b 0,007
1073 1b 0,087
1089 1b 0,009 0,006
1097 1b 0,032
1105 1b 0,023
1107 1b 0,003
1120 1b 0,020
1121 1b 0,042
1126 1b 0,008
1127 1b 0,098
1128 1b 0,018
1134 1b 0,009
1135 1b 0,015
1176 1b 0,161
1181 1b 0,278
1189 1b 0,153
1192 1b 0,035
1197 1b 0,065
1216 1b 0,022
1219 1b 0,025
1230 1b 0,009

1247 1b 0,650
1263 1b 0,215
1312 1b 0,008
1314 1b 0,001
1337 1b 0,040
1338 1b 0,015
1339 1b 0,013
1410 1b 0,014
656 1c 0,101
1079 1c 0,272
1184 1c 0,244
1199 1c 0,264
1141 1d 0,088
1151 1d 0,048
1158 1d 0,008
592 1e 0,500
1125 1e 0,037
1187 1e 0,197
629 1f 0,145
1180 1f 0,019
1313 1f 0,003 0,001
1409 1g
27 2 4,55
28 2 0,370
29 2 0,100
30 2 0,118
31 2 1,43
32 2 0,192
33 2 0,00910
34 2 0,588
35 2 0,0833
36 2 0,0370
37 2 0,100
38 2 0,182

39 2 0,0250
40 2 0,0242
41 2 0,00400
42 2 0,0833
47 2 0,0909
48 2 1,00
49 2 6,67
50 2 10,0
51 2 0,250
52 2 3,33
53 2 0,100
55 2 25,0
470 2 2,94
471 2 2,50
472 2 6,67
531 2 2,733
539 2 >31,2464
541 2 1,662
559 2 100,000
562 2 >31,2464
565 2 >31,2464
622 2 3,601
627 2 10,000
628 2 100,000
954 2 3,438
1266 2 0,032
1284 2 0,041
1404 2 >31,2464
1482 2 >31,2464
1483 2 >31,2464
1485 2 10,000
1464 2 >31,2464
61 3 0,0290
676 3 0,029

703 3 0,050
716 3 0,040
722 3 0,082
741 3 0,200
753 3 0,515
921 3 4,260
1067 3 0,007
1166 3 0,010
1235 3 0,124
1236 3 0,031
1242 3 0,197
1243 3 0,033
1246 3 0,042
1276 3 0,807
1283 3 0,523
1292 3 0,631
1383 3 0,108
1400 3 4,071
1401 3 1,250
1402 3 2,000
76 4 0,333
77 4 0,00909
78 4 0,0800
79 4 0,0266
80 4 49,5
81 4 0,0667
82 4 0,571
83 4 0,111
474 4 5,00
103 4 6,25
104 4 5,00
105 4 5,00
106 4 0,154
107 4 0,556

108 4 1,25
109 4 0,0333
110 4 5,00
111 4 10,0
496 4 0,287
558 4 0,333
618 4 0,080
619 4 0,172
620 4 0,154
621 4 0,263
623 4 1,000
624 4 0,880
625 4 >31,2464
626 4 5,018
150 5 0,00330
151 5 0,0250
158 5 0,476
161 5 0,0112
162 5 0,00067
163 5 0,00345
164 5 0,00111
166 5 0,00500
167 5 0,0558
168 5 0,0100
169 5 30,3
170 5 0,0606
171 5 0,708
172 5 0,100
475 5 0,0250
476 5 0,0667
477 5 2,00
478 5 2,00
479 5 6,67
298 5 2,91

113 5 1,11
114 5 0,00333
115 5 0,0370
116 5 2,00
489 5 0,0104
490 5 0,00840
485 5 0,0257
502 5 >76,6655
503 5 0,254
517 5 0,050
523 5 0,686
524 5 1,667
526 5 4,984
610 5 1,295
611 5 5,152
636 5 0,119
637 5 0,053
638 5 0,172 0,264
639 5 0,132
640 5 24,998
641 5 0,118 0,136
643 5 1,000
644 5 >76,6655
646 5 1,608
648 5 0,146
655 5 0,029
658 5 0,402
667 5 0,013
669 5 0,005
672 5 0,016
675 5 0,025
678 5 0,031
682 5 0,014
687 5 0,004

688 5 0,046
693 5 0,060
694 5 0,048
696 5 0,063
698 5 0,085
702 5 0,207
710 5 0,197
719 5 0,119
721 5 1,138
726 5 0,127
727 5 0,251
728 5
730 5 0,146
731 5 0,016
732 5 0,002
733 5 0,453
735 5 0,160
739 5 0,265
740 5 0,035
743 5 0,133
744 5
746 5 0,263
747 5 0,111
748 5 0,040
750 5 0,025
751 5 1,320
755 5 0,328
756 5 0,383
758 5 0,500
760 5 0,199
762 5 1,000
763 5 0,083
766 5 0,378
770 5 1,132

772 5 0,185
774 5 0,254
776 5 0,257
779 5 0,100
782 5 0,463
783 5 0,732
785 5 0,500
786 5 0,665
787 5 0,247
788 5 1,980
791 5 0,402
792 5 0,973
793 5 0,198
794 5 2,113
795 5 1,105
796 5 0,099
797 5 0,489
799 5 0,661
800 5 1,100
804 5 0,105
808 5 62,503
809 5 0,769
814 5 >31,0027
815 5 0,250
816 5 2,842
818 5 1,000
823 5 1,251
824 5 0,074
825 5 4,855
826 5 0,663
827 5 0,500
828 5 2,633
830 5 1,963
831 5 0,270

835 5 2,454
836 5 2,252
838 5 0,978
839 5 2,500
840 5 2,000
842 5 0,986
843 5 2,134
844 5 62,503
845 5 1,619
848 5 0,833
849 5 2,697
850 5 1,000
852 5 1,977
853 5 1,000
854 5 100,000
857 5 3,334
859 5 1,429
860 5 1,759
862 5 >21,8726
863 5 4,367
864 5 2,410
865 5 2,500
868 5 >23,126
873 5 9,198
874 5 8,461
887 5 0,009
888 5 0,000
889 5 0,002
890 5 0,001
891 5 0,008
892 5 0,007
893 5 0,005
894 5 0,006
905 5 0,044

910 5 1,331
912 5 1,319
915 5 5,000
923 5 9,931
925 5 >62,5029
926 5 9,443
946 5 1,693
947 5 0,653
952 5 0,019
953 5 >26,872
965 5 0,035
966 5 0,334
993 5 0,333
1017 5 0,049
1041 5 0,397
1042 5 5,000
1053 5 0,247
1082 5 0,003
1083 5 0,065
1119 5 0,020
1122 5 0,027
1123 5 1,351
1146 5 0,080
1150 5 0,013
1156 5 0,090
1179 5 0,005
1194 5 0,100
1202 5 0,065
1203 5 0,015
1223 5 0,111
1225 5 0,042
1245 5 0,317
1249 5 0,241
1271 5 1,000

1272 5 0,399
1287 5 0,495
1293 5 1,667
1298 5 0,474
1299 5 1,100
1300 5 3,334
1305 5 0,833
1307 5 4,207
1326 5 0,004
1327 5 0,005
1328 5 0,002
1329 5 0,006
1330 5 0,002 0,005
1331 5 0,010
1332 5 0,008
1333 5 0,040
1334 5 0,080
1378 5 0,025
1379 5 0,042
1381 5 0,083
1384 5 0,061
1385 5 0,206
1386 5 0,133
1392 5 0,659
1395 5 1,805
1396 5 0,317
1397 5 0,500
1403 5 1,688
1407 5 0,005
1412 5 0,241
1444 5 >31,0027
1445 5 >31,2464
1491 5 12,500
1434 5 53,753

1477 5 >31,2464
1432 5 >28,4381
1489 5 100,000
1490 5 >31,2464
1481 5 >31,2464
1436 5 100,000
1473 5 6,667
1475 5 >31,2464
1446 5 62,503
1447 5 3,334
1448 5 7,091
1449 5 3,194
1450 5 12,639
1451 5 >16,248
1452 5 5,424
1453 5 10,000
223 6 0,00670
225 6 0,0200
226 6 0,0200
229 6 0,0125
231 6 0,143
233 6 1,32
234 6 0,0476
235 6 0,588
236 6 0,200
237 6 0,00100
238 6 0,0333
239 6 0,00500
240 6 0,0232
241 6 0,00050
242 6 0,00400
243 6 0,0167
244 6 0,00200
245 6 0,00950

246 6 0,0167
247 6 0,00040
248 6 0,00670
249 6 0,0100
250 6 0,00170
251 6 0,0143
252 6 0,0500
253 6 0,0215
254 6 0,00590
255 6 0,0270
256 6 0,0333
257 6 0,00330
258 6 0,00330
259 6 0,00770
260 6 0,0200
261 6 0,00910
262 6 0,00250
263 6 0,00500
264 6 0,0100
265 6 0,0198
266 6 0,0160
267 6 0,0125
268 6 0,0250
488 6 0,321
1070 6 0,006
1102 6 0,006
295 7 0,833
296 7 0,476
297 7 0,333
308 8 10,0
309 8 0,253
310 8 0,250
311 8 0,0800
312 8 0,0250

480 8 >76,7
1057 8 0,016
1078 8 0,005
1085 8 0,008
1087 8 0,023
1094 8 0,012
1112 8 0,046
1118 8 0,053
1140 8 0,112
1143 8 0,070
1145 8 0,061
1169 8 0,053
1217 8 0,104
1222 8 0,068
1232 8 0,345
1256 8 0,393
1258 8 0,020
1262 8 0,278
1269 8 1,165
1308 8 2,056
1310 8 8,348
1324 8 0,016
1325 8 0,006
1335 8 0,011
1336 8 0,002
1398 8 0,182
1423 8 0,176
1424 8 0,124
1425 8 0,019
1426 8 0,029
1427 8 0,010
1428 8 0,018
1429 8 0,097
186-A 8 0,016

567-A 8 0,124
1478 8 >31,2464
1465 8 >31,2464
314 9 0,0392
316 9 0,0165
317 9 0,0100
318 9 0,0165
606 9 0,067
647 9 >31,2464
654 9 0,040
681 9 0,067
713 9 0,100
718 9 0,072
723 9 0,292
745 9 0,283
767 9
775 9 0,333
806 9 0,989
812 9 0,644
817 9
820 9 0,996
822 9
829 9 0,500
832 9 0,059
856 9 0,855
918 9 2,500
1054 9 0,001 0,001
1055 9 0,020
1056 9 0,012
1068 9 0,002
1077 9 0,020
1088 9 0,001
1090 9 0,010
1106 9 0,006 0,005

1110 9 0,010
1116 9 0,001
1129 9 0,074
1131 9 0,016
1152 9 0,007
1153 9 0,004
1178 9 0,238
1198 9 0,030
1224 9 0,189
1226 9 0,193
1233 9 0,190
1261 9 0,831
1277 9 2,722
1279 9 1,864
1286 9 0,032
1295 9 1,509
1302 9 2,500
1306 9 12,193
1320 9 0,015
1367 9 0,002
1368 9 0,001
1369 9 0,002
1370 9 0,013
1371 9 0,003
1372 9 0,002
1373 9 0,004
1413 9 0,003
1492 9 18,763
1499 9 60,618
126 9b 0,0921
128 9b 0,00400
129 9b 0,0100
130 9b 0,250
131 9b 0,0941

132 9b 0,250
568 9b 0,099
569 9b 0,059
571 9b 0,046 0,080
573 9b 0,100
577 9b 0,026
578 9b 0,195
580 9b 0,118
583 9b 0,051
590 9b 0,182
599 9b 0,481
566 9c 0,031
1375 9c 0,003
1421 9c 0,044
582 9d 0,119
588 9d 0,512
594 9d 0,743
1109 9d 0,022
1113 9d 0,010
1133 9d 0,036
1159 9d 0,003
1171 9d 0,024
1177 9d 0,088
1182 9d 0,210
633 9e 0,157
1115 9e 0,005
575 9f 0,083
576 9f 0,088
1080 9f 0,006
1374 9f 0,007
1376 9f 0,013
1419 9f 0,004
1420 9f 0,080
1422 9f 0,195

1165 9g 0,090
1210 9g 0,097
601 9i 0,527
602 9i 0,500
607 9i 1,000
608 9i 1,674
609 9i 1,000
980 9i 5,000
989 9i 1,250
990 9i 1,000
991 9i 0,200
1252 9i 0,386
1255 9i 0,048
1290 9i 0,643
1389 9i 0,422
1154 9j 0,006
1173 9j 0,007
1190 9j 0,008
1191 9j 0,011
1193 9j 0,017
1220 9j 0,015
1237 9j 0,064
1238 9j 0,125
1251 9j 0,146
1254 9j 0,100
1257 9j 0,009
1282 9j 0,200
1380 9j 0,246
323 10 0,00130
324 10 0,00040
325 10 0,0927
686 10 0,002
749 10 0,036
778 10 1,195

801 10 52,505
833 10 3,334
666 10A 0,002 0,003
670 10A 0,001 0,001
900 10A 0,001 0,001
659 10b 0,006
697 10b 0,024
901 10b 0,001
902 10b 0,004
326 11 0,00040
327 11 0,0137
328 11 0,0816
329 11 0,0626
330 11 0,438
331 11 0,00690
332 11 0,109
333 11 0,00390
334 11 0,132
335 11 0,00193
336 11 0,00950
337 11 0,0498
504 11 0,024
516 11 0,040
543 11 0,038
684 11 0,004
742 11 0,020
810 11 0,290
897 11 0,002
898 11 0,009
908 11 0,093
929 11 0,020
930 11 0,005
338 12 0,00110
343 13 0,00040

344 13 0,0100
345 13 0,00310
511 13 0,002
515 13 0,011
591 13 0,007
347 14 0,125
600 14 1,968
605 14 1,892
917 14 4,995
919 14 100,000
920 14 100,000
924 14 100,000
1059 14 0,066
1060 14 0,032
1065 14 0,036
1066 14 0,031
1096 14 0,080
1101 14 0,044
1157 14 0,179
1160 14 0,139
1183 14 0,067
1321 14 0,067
1342 14 0,136
1343 14 0,077
1351 14 0,043
1352 14 0,008
1353 14 0,018
1354 14 0,009
1075 14a 0,010
1149 14a 0,004
1175 14a 0,010
1205 14a 0,008
1196 14b 0,370
1204 14b 0,249

1211 14b 0,106
1241 14b 0,638
1244 14b 0,589
1209 14c 0,942
1213 14c 0,765
1294 14d 4,412
1303 14d 7,115
1443 14d >31,2464
1476 14d 7,208
546 17 12,365
1437 17 33,335
1486 17 >31,2464
538 17а 2,594
861 17а 2,625
903 17а 0,078
690 17b 0,104
357 20 0,238
358 21 0,0650
359 21 0,0829
360 21 0,0680
361 21 0,144
362 21 2,40
363 21 6,76
665 21 0,058
685 21 0,067
729 21 0,185
736 21 0,067
366 22 0,0353
367 22 0,0853
368 22 0,0551
370 23 0,00100
680 23а 0,053
1458 23а 100,000
372 24 0,0494

373 24 0,00550
374 24 0,00220
375 24 0,229
661 24 0,047
668 24 0,025
805 24 6,405
883 24 0,059
376 25 7,14
377 25 >76,7
378 25 >76,7
379 26 0,0400
393 26 0,0909
394 26 0,846
395 26 0,159
396 26 4,27
397 27 0,0333
398 27 0,0869
399 27 0,0408
401 27 0,00167
402 27 0,141
403 27 0,338
404 27 0,00170
405 27 0,00200
406 27 0,932
407 27 0,0988
408 27 1,94
409 27 2,03
483 27 0,0200
552 27 0,400
560 27 0,652
957 27 0,008
960 27 0,036
962 27 0,005
963 27 0,102

967 27 0,044
970 27 0,535
972 27 0,080
983 27 0,019
987 27 0,327
554 27а 1,985
978 27а 0,066
981 27а 0,937
958 27b 0,216
961 27b 0,576
968 27b 1,462
979 27b 1,143
984 27b 1,429
410 28 0,0333
411 28 0,0333
412 28 0,0100
413 28 0,00200
414 28 0,0250
415 28 0,00800
416 28 0,160
417 28 0,0667
418 28 0,500
555 28 2,000
975 28 2,000
974 28a 1,776
419 29 0,123
420 29 0,00500
421 29 0,00400
422 29 0,0532
423 29 0,00690
424 29 0,00941
425 29 0,200
426 29 0,250
662 29 0,100

427 30 0,0335
428 30 0,00330
429 30 0,0331
430 30 0,0667
432 30 0,0250
677 30a 0,432
790 30a 2,494
508 31 0,162
651 31 0,025
738 31 0,291
564 31a 10,000
976 31a 1,837
977 31a 19,999
807 31b 3,652
450 34 0,0500
452 34 0,200
453 35 0,0120
454 35 0,0147
455 35 0,00850
548 35 0,062
959 35 0,044
549 35a 0,060
551 35a 0,180
956 35a 0,081
969 35a 0,069
955 35b 1,111
964 35b 3,198
456 36 >76,7
457 37 4,82
458 37 6,67
459 37 3,33
460 37 9,10
491 39 0,100
492 39 0,167

493 39 0,0250
494 39 0,100
642 40 0,499
645 40 5,443
1488 41 >31,2464
1457 41 >31,2464
997 42 0,041
1006 42 0,667
1016 42 0,460
547 42 0,072
563 42 2,106
985 42 0,005
995 42 0,002
1007 42 0,259
1008 42 0,089
1009 42 0,589
1013 42 0,760
1014 42 0,903
1015 42 1,183
771 42 0,050
948 43 0,030
949 43 0,178
950 43 0,883
1025 43 0,066
507 44 0,317
520 44 2,000
522 44 4,708
525 44 2,500
527 44 10,000
532 44 2,331
533 44 10,000
537 44 3,334
663 44 0,020
715 44 0,167

717 44 0,067
734 44 1,255
752 44 0,095
765 44 3,094
875 44 0,010
877 44 0,100
904 44 0,633
909 44 0,325
913 44 1,000
1484 44 19,999
802 44a 1,667
837 44a 19,999
869 44a 6,202
872 44a 10,000
720 44b 0,347
757 44b 0,781
769 44b 2,000
784 44b 2,149
922 44b 3,890
514 45 0,727
519 45 0,962
660 45 0,065
683 45 0,039
878 45 0,088
1494 45a 7,377
803 45b 2,126
811 45b 3,334
1010 46 0,017 0,040
1011 46 0,124
1018 46 0,207
1019 46 0,166 0,132
1021 46 0,239
1023 46 0,143
1024 46 0,135

1267 46 0,741
1304 46 7,903
1309 46 6,540
1012 46а 3,337
1020 46а 3,004
1022 46а 0,228 1,061
1311 46а 67,499
529 47 0,317
530 47 0,089
542 47 0,014
553 47 0,372
556 47 0,097
557 47 0,114
561 47 0,542
1005 47 0,083
709 48 0,015
671 49 0,018
1365 50 0,002
1417 51 0,025
1418 51 0,054
1063 52 0,003
1092 52 0,005
1315 52 0,002
1316 53 0,002
1317 53 0,002
1319 53 0,001
1142 53а 0,001
1318 53а 0,000
597 54 0,153
1137 54 0,010
1170 54 0,014
1195 54 0,023
884 55 0,017
885 55 0,001

1081 55 0,019
1099 55 0,020
881 55а 0,006
882 55а 0,012
994 55а 0,002
724 55b 0,050
773 55b 0,040
1026 56 0,001
1027 56 0,012
1028 56 0,011
1033 56 0,000
1034 56 0,000
992 57 0,561
1430 57 50,003
1431 57 0,035
911 58 0,333
988 58 0,040
612 59 0,078
613 59 0,051
614 59 0,066
615 59 0,097
616 59 >76,6655
706 59 0,001
1074 59 0,011
1091 59 1,644
1093 59 0,240
1104 59 0,199
1108 59 0,063
1114 59 0,049
1117 59 0,214
1124 59 0,250
1138 59 0,018
1144 59 0,181
1168 59 0,067

1172 59 0,178
1185 59 1,318
1188 59 0,855
1200 59 0,500
1208 59 1,000
1221 59 0,081
1228 59 1,422
1234 59 0,394
1239 59 3,040
1240 59 2,488
1250 59 2,000
1253 59 0,088
1259 59 0,667
1265 59 0,660
1268 59 0,039
1273 59 1,827
1278 59 5,192
1280 59 6,422
1285 59 2,450
1288 59 2,159
1322 59 0,002
1323 59 0,004
1377 59 0,006
1405 59 0,002
1406 59 0,029
1161 59а 0,025
1162 59а 0,014
1260 59а 0,221
759 60 0,037
761 60 0,092
780 60 0,128
834 60 0,234
841 60 0,917
851 60 0,883

1064 60 0,018
1167 60 0,025
1186 60 0,035
1207 60 0,014
1231 60 0,131
1270 60 0,265
1274 60 0,248
1281 60 0,194
777 60а 0,048
789 60а 0,043
798 60а 0,004
858 60а 0,561
866 60а 0,824
1206 60а 0,018
1215 60а 0,006
1227 60а 0,011
1229 60а 0,011
1264 60а 0,251
1289 60а 0,130
1291 60а 0,179
1296 60а 0,197
932 60b 0,008
933 60b 0,034
934 60b 0,025
935 60b 0,034
936 60b 0,012
937 60b 0,096
938 60b 0,091
939 60b 0,302
940 60b 0,259
941 60b 0,389
942 60b 0,135
943 60b 1,045
944 60b 0,802

945 60b 0,083
509 61 0,033
653 61 0,011
895 61 0,000
593 62 0,010
701 62 0,008
1132 62 0,002
572 62а 0,030
634 62а 0,054
1340 62а 0,001
1341 62а 0,001
1344 62а 0,010
1345 62а 0,006
982 63 0,010
986 64 0,005
510 65 0,068
513 65 0,009
528 65 0,049
570 65 0,030
691 65 0,004
695 65 0,001
707 65 0,002
712 65 0,028
714 65 0,005
737 65 0,031
1058 65 0,007
1095 65 0,011
1098 65 0,031
1346 65 0,002
951 66 0,117
506 67 0,059
673 67 0,050
896 67 0,008
512 67a 0,050

664 67a 0,006
699 67a 0,041
505 67b 0,010
657 67b 0,002 0,002
674 67b 0,003
692 67b 0,005
899 67b 0,000
649 68 0,001
700 68 0,006
704 68а 0,017
705 68а 0,012
574 69 0,048
631 70 0,052
632 70 0,037
1069 70 0,028
1348 70 0,000 0,002
1349 70 0,005 0,006
1111 70a 0,009
1350 70a 0,001
1076 70b 0,020
1355 70b 0,002
1414 70c 0,003
1415 70c 0,011
1416 70c 0,015
711 71 0,050
813 71 0,499
1031 71 0,134
1032 71 1,100
1035 71 1,008
1046 71 0,064
1047 71 0,471
1048 71 0,146
1029 72 0,006
1030 72 0,033

1036 72 0,005
1037 72 0,022
1038 72 0,002
1039 72 0,007
1040 72 0,014
1043 72 0,055
1049 72 0,050
1050 72 0,085
1051 72 0,175
1052 72 0,065
1411 72 0,001
1044 72а 0,945
1045 72а 0,190
534 >76,6655
535 10,000
536 10,000
540 >31,2464
725 0,293
847 5,000
867 >31,2464
870 100,000
1487 >31,2464
1454 >31,2464
1505 >31,2464
1455 >31,2464
1456 >31,2464
1435 20,012
1504
1503 >31,2464
1502 >31,2464
1461 9i 100,000

Способы исследования in vivo

Пример 4

Измерение вызванной реагентом CFA гиперчувствительности крыс к тепловому воздействию

Каждая крыса была помещена в камеру для проведения исследований на теплую стеклянную поверхность и оставлена приблизительно на 10 минут для привыкания к новым условиям. Затем на подошвенную поверхность каждой из задних лапок крыс по очереди подействовали сквозь стекло тепловым раздражителем (лучом света). Тепловое воздействие автоматически прекращалось фотоэлектрическим реле, если лапка двигалась или если завершался период воздействия (20 с теплового облучения при ~5 амп). Для каждой из крыс был зафиксирован начальный (естественный) период ответа на термический раздражитель, после чего животным был введен полный адъювант Фрейнда (CFA). По прошествии 24 часов после введения CFA период ответа животных на термический раздражитель снова был измерен и сравнен с начальным. Анализ продолжали только для крыс, у которых имело место минимум 25%-ное сокращение латентного периода реакции (то есть имела место гипералгезия). Сразу по завершении оценки продолжительности латентного периода после введения CFA крысам перорально вводили указанное исследуемое лекарственное вещество или несущую среду. Затем, по прошествии определенных промежутков времени (обычно 30, 60, 120, 180 и 300 мин) оценивали латентный период реакции (отдергивания лапы) после прекращения введения указанного вещества.

Степень обращения гиперчувствительности (%R) рассчитывалась одним из двух способов: 1) на основе средних показателей по группе животных или 2) на основе показателей, полученных для отдельных животных. Более конкретно:

Способ 1. Для всех соединений в каждый конкретный момент времени величину %R гиперчувствительности вычисляли на основе средних показателей по группе животных, используя следующую формулу:

% обращения = [(реакция группы после введения соединения - реакция группы после введения CFA)/(начальная реакция группы - реакция после введения CFA)]×100

Представлены результаты для максимального процентного обращения для каждого соединения в конкретный момент времени.

Способ 2. Для ряда соединений величину %R гиперчувствительности вычисляли отдельно для каждого животного, используя следующую формулу:

% обращения = [(индивидуальная реакция после введения соединения - индивидуальная реакция после введения CFA)/(начальная индивидуальная реакция - индивидуальная реакция после введения CFA)]×100.

Результаты представлены в виде средних величин максимального процентного обращения, рассчитанного для каждого индивидуального животного.

Таблица 4
Биологические данные: влияние CFA на гиперчувствительность к тепловому воздействию
Соед. Доза
(мг/кг, перорально)
Несущая среда № животных Последняя временная точка (мин) Способ 1: пиковая величина обращения (%) Способ 2: пиковая величина обращения (%)
5 30 HPβCD 9 180 96,6 100,5
7 30 HPβCD 8 180 77,8 76,2
9 30 HPβCD 8 180 75,4 77,4

39 30 HPβCD 8 180 39,1 39,7
126 10 HPβCD 8 300 40,8 40,4
126 30 HPβCD 8 300 51 79,5
229 30 HPβCD 8 300 55,8 56,6
232 30 HPβCD 8 180 9,6 8
239 30 HPβCD 8 300 81,8 87,5
240 30 HPβCD 8 300 43 44,4
250 30 HPβCD 8 300 41,7 41,9
251 30 HPβCD 8 300 35,1 38,5
253 30 HPβCD 8 300 64,3 87,2
261 30 HPβCD 8 300 26,4 27,5
266 30 HPβCD 8 300 50,5 56,1
314 30 HPβCD 8 180 41 41,2
316 30 HPβCD 8 180 69,3 70,8
317 30 HPβCD 8 300 43
318 30 HPβCD 8 300 44,7
324 30 HPβCD 8 300 48,7 55,8
325 30 HPβCD 9 300 62,1 63,1
326 30 HPβCD 8 300 17,3 17,5
331 30 HPβCD 8 300 14,3
333 30 HPβCD 8 300 27,7
335 30 HPβCD 8 300 108,2 135,2
337 30 HPβCD 9 300 14,3 17,6
345 30 HPβCD 8 300 25 26,3
407 30 HPβCD 8 300 1,6 1,4
485 30 HPβCD 8 300 34,4 32,3
487 30 HPβCD 8 300 109,2 166,5
488 30 HPβCD 8 300 78 85,5
489 30 HPβCD 8 180 27,1 43,5
490 30 HPβCD 8 300 18,4 19,7
509 30 HPβCD 8 300 17,8
567 30 HPβCD 8 300 63,1
571 30 HPβCD 8 300 133,2
572 30 HPβCD 8 300 -5,1
650 30 HPβCD 8 300 29,9
653 30 HPβCD 8 300 -10,7

657 30 HPβCD 8 300 66
662 30 HPβCD 8 300 21 24
663 30 HPβCD 8 300 33,9
666 30 HPβCD 8 300 -3,1
670 30 HPβCD 8 300 20,9
674 30 HPβCD 8 300 57,7
895 30 HPβCD 8 300 23,4
899 30 HPβCD 8 300 80,1
900 30 HPβCD 8 300 8,5
1010 30 HPβCD 8 300 23,4
1054 30 HPβCD 8 300 27,6
1070 30 HPβCD 8 300 25,7 23,1
1088 30 HPβCD 8 300 35,3
1102 30 HPβCD 8 300 38 45,3
1106 30 HPβCD 8 300 45
1108 30 HPβCD 8 300 84,9 99,2
1117 30 HPβCD 8 300 23,2
1124 30 HPβCD 8 300 88,1
1125 30 HPβCD 8 300 64,5 90,3
1132 30 HPβCD 8 300 0
1139 30 HPβCD 8 300 43,8
1141 30 HPβCD 8 300 5,7
1174 30 HPβCD 8 300 13,6
1187 30 HPβCD 8 300 16,3
1221 30 HPβCD 8 300 44,7 46,7
1337 30 HPβCD 8 300 6,7
1338 30 HPβCD 8 300 86,3
1340 30 HPβCD 8 300 13,1
1341 30 HPβCD 8 300 7,5
1357 30 HPβCD 8 300 51 46,1
1358 30 HPβCD 8 300 25,4
1359 30 HPβCD 8 300 5,1 12,7
1360 30 HPβCD 8 300 40,5 40,5
1362 30 HPβCD 8 300 185,9
1363 30 HPβCD 8 300 69,7
1364 30 HPβCD 8 300 17

1366 30 HPβCD 8 300 47,1

Пример 5

Индуцированная CFA гиперчувствительность к надавливанию на лапу

Перед проведением эксперимента крыс приучали к будущей процедуре дважды в день на протяжении двух дней. Эксперимент заключался в размещении левой задней лапы животного на платформе с тефлоновым (политетрафторэтиленовым) покрытием и надавливании на нее с линейно растущим усилием (скорость увеличения давления - 1,67 кПа/с (12,5 мм рт.ст./с)) между третьей и четвертой плюсневой костью с тыльной стороны инструментом с куполовидным наконечником (радиусом 0,7 мм), измеряя аналгезию с помощью специального прибора (компания Stoelting, Чикаго, штат Иллинойс), известного как аппарат Рэндалла-Селитто. Эксперимент автоматически завершался при отдергивании задней лапы. В этот момент регистрировалась величина конечного усилия (в граммах). Перед введением полного адъюванта Фрейнда (CFA) для каждого животного также фиксировали начальный (базовый) порог реакции на механический раздражитель. Через 40 часов после введения CFA снова определяли порог реакции животного на механический раздражитель и сравнивали его с начальным значением. Реакцией считалось отдергивание лапы, попытка отдернуть лапу или подача голоса. Анализ продолжали только для крыс, у которых имело место минимум 25%-ное сокращение порога реакции (то есть имело место гипералгезия). Сразу по завершении оценки порога реакции после введения CFA крысам вводили указанное соединение или несущую среду. Пороги реакции (заключающейся в отдергивании лапы) после прекращения введения соединения оценивали спустя 1 час. Изменение порога реакции (отдергивания лапы) пересчитывали в процент изменения гиперчувствительности, используя следующую формулу:

% обращения = [(реакция после введения соединения - реакция до введения соединения)/(начальная реакция - реакция до введения соединения)]×100.

Таблица 5
Биологические данные: индуцированная CFA гиперчувствительность к надавливанию на лапу
Соединение Доза Способ введения Несущая среда Время (ч) Процент обращения
487 8 30 подкожно HPβCD 1 61,8
1362 10 30 подкожно HPβCD 1 56,7

Пример 6

Модель индуцирования нейропатической боли посредством хронического компрессионного повреждения нерва (CCI): тест на гиперчувствительность с использованием холодного ацетона

Для оценки способности анализируемых соединений изменять вызванную CCI гиперчувствительность к холоду проводили эксперимент с крысами-самцами линии Sprague-Dawley (225-450 г). Вокруг левого седалищного нерва под ингаляционной анестезией делали не тугую перевязку с помощью 4 швов хромированного кетгута, как описано в работе Bennett et. al. (Bennett GJ, Xie YK. Pain 1988, 33(1): 87-107). Через 14-35 дней после операции CCI экспериментальное животное помещали в приподнятую клетку для наблюдения с проволочным дном, после чего с интервалом примерно в 5 минут пять раз на подошвенную часть лапы с помощью многодозового шприца наносили по 0,05 мл ацетона. Положительной реакцией считалось резкое отдергивание или поднятие лапы. Для каждого животного фиксировали количество положительных реакций на 5 доз ацетона. После определения начальной реакции указанным способом вводили исследуемое соединение в указанной несущей среде (см. таблицу 6). Через 1-4 часа после введения соединения снова определяли количество отдергиваний лапы. Результаты фиксировали в виде процента уменьшения реакции, который вычисляли для каждого животного по формуле: [1-(количество отдергиваний после введения исследуемого соединения/количество отдергиваний до введения соединения)]×100, после чего находили среднее между показателями всех животных, получивших соединение.

Таблица 6
Биологические данные: индуцированная CCI гиперчувствительность к холоду
Соед. Доза (мг/кг) Способ введения Несущая среда Последняя временная точка (ч) Макс. процент уменьшения реакции
5 9 30 перорально HPβCD 4 26,7
335 9 30 перорально HPβCD 4 100
487 9 30 перорально HPβCD 4 100
1362 6 3 перорально HPβCD 4 70,0

Пример 7

Модель индуцирования нейропатической боли посредством лигирования спинномозгового нерва (SNL): эксперимент с тактильной аллодинией

Для исследований с лигированием пятого (L5) корешка спинномозгового нерва проводили анестезию с помощью ингаляции изофлурана. Со спинной области таза срезали шерсть и выполняли 2-сантиметровый разрез кожи слева от срединной линии над спинной частью корешков L4-S2 спинномозгового нерва с последующим отделением параспинальных мышц от остистого отростка. Затем аккуратно удаляли поперечный отросток корешка L6 и открывали корешок L5 спинномозгового нерва. После этого туго лигировали левый корешок L5 спинномозгового нерва с помощью шелковой нити 6-0; на мышцу накладывали шов из викрила 4-0, а разрез кожи затягивали с помощью скоб для соединения краев раны. После операции подкожно вводили физраствор (5 мл).

Через 4 недели после лигирования проводили поведенческий тест. После начальной оценки чувствительности по методу фон Фрея для проверки наличия механической аллодинии крысам с SNL (L5) перорально вводили указанную несущую среду или соединение. Тактильную аллодинию определяли через 30, 60, 100, 180 и 300 мин после введения вещества, фиксируя усилие, при котором происходило отдергивание лапы, ипсилатерально по отношению к области лигирования, в ответ на стимулирование различными нитями фон Фрея (0,4, 0,6, 1,0, 2,0, 4, 6, 8 и 15 г, компания Stoelting, город Вуд-Дейл, штат Иллинойс). Начиная с нитей средней плотности (2,0 г), нити прикладывали к середине подошвенной области задней лапы примерно на 5 секунд для определения порога реакции. В случае резкого отдергивания лапы продолжали использовать менее жесткие нити, а при отсутствии реакции - более плотные. После определения начального порога реакции порог фиксировали еще четыре раза. 50% порогов отдергивания лапы были интерполированы по методу Диксона, описанному в обзоре Efficient analysis of experimental observations, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20:441-462(1980) с модификацией, описанной в работе Chaplan et. al., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods. 53(1):55-63 (1994), а если порог реакции выходил за нижний или верхний предел диапазона оценки, то указывались значения для нитей 15,0 или 0,25 г, соответственно. Результаты оценки порога реакции по методу нитей фон Фрея были приведены как пороги отдергивания лапы в граммах. Данные были нормированы, а результаты представлены в виде % MPE (максимально возможный эффект) соединения, который вычисляется по следующей формуле:

%MPE = χ г/силы - начальн. г/силы × 100
15 г/силы - начальн. г/силы

Таблица 7
Биологические данные: лигирование спинномозгового нерва - тактильная аллодиния
Соед. Доза (мг/кг) Способ введения Несущая среда Последняя временная точка (ч) Макс. % MPE
335 6 30 перорально HPβCD 4 50,1
487 6 30 перорально HPβCD 4 61,2
1362 6 30 перорально HPβCD 4 84,3

Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако необходимо понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и (или) модификации в соответствии с приведенными ниже пунктами формулы и их аналогами.


АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ
АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ
АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ
АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ
АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ
АЗЕТИДИНИЛДИАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ МОНОАЦИЛГЛИЦЕРИН-ЛИПАЗЫ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 35 items.
10.02.2013
№216.012.2375

Тризамещенные 1,2,4-триазолы

Описываются новые тризамещенные 1,2,4-триазолы общей формулы (I) (значения радикалов приведены в формуле изобретения), или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, или сольваты и фармацевтическая композиция, их содержащая. Новые соединения относятся к потенциальным позитивным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002474579
Дата охранного документа: 10.02.2013
27.02.2013
№216.012.2a9a

1,3,5-тризамещенное производное триазола

Изобретение относится к новому соединению- 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамиду и/или фармацевтически приемлемым солям, или гидрату, или сольвату, а также к способу его получения, фармацевтическим композициям на основе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476433
Дата охранного документа: 27.02.2013
20.03.2013
№216.012.2f9d

Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где m равен 0, 1, 2; n равен 0, 1, 2, 3; каждый p, s, t равен 0 или 1; X представляет собой CHR, где R представляет собой водород; представляет собой -CR=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, R представляет собой независимо...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477724
Дата охранного документа: 20.03.2013
20.07.2013
№216.012.55ac

Композиция, содержащая комбинацию фенилпиррола и пирионового соединения, способ ее получения, способы регулирования микробиального роста и биоцидный продукт

Изобретение относится к биоцидным композициям. Биоцидная композиция содержит носитель и комбинацию фенилпиррола в качестве компонента (I), выбранного из флудиоксонила, и в качестве компонента (II) пирионового соединения, выбранного из 1-гидрокси-2-пиридинона, циклопирокса, циклопироксоламина,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487540
Дата охранного документа: 20.07.2013
20.08.2013
№216.012.6034

Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их применению в качестве ингибиторов полимеризации тубулина и в качестве ингибиторов PARP, а также в составе фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения формулы (I), где R, R, R, R, R, R, Rи Y имеют значения,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002490260
Дата охранного документа: 20.08.2013
10.10.2013
№216.012.72c8

Диэфирные пролекарства налмефена

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а именно пролекарствам налмефена формулы (I), где R обозначает CалкилоксикарбонилCалкил, а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и способу получения таких соединений. Указанные соединения обладают действием...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495041
Дата охранного документа: 10.10.2013
10.10.2013
№216.012.72c9

Пролекарства налмефена

Настоящее изобретение относится к сложноэфирным пролекарственным формам налмефена формулы (I), где R обозначает Cалкил или Cалкиламино; или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Также в изобретении заявлены фармацевтические композиции, обладающие действием антагониста...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495042
Дата охранного документа: 10.10.2013
27.10.2013
№216.012.7983

Производные бензоциклогептана и бензоксепина

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496769
Дата охранного документа: 27.10.2013
27.12.2013
№216.012.90b1

Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора

Изобретение относится к новым замещенным 6-(1-пиперазинил)-пиридазинам формулы (I), Где R является хлором, трифторметилом или циано; R является фенилом или фенилом, замещенным галогеном; R является водородом, C-алкилом или пиридинилметилом; X представляет собой -O-, -NH-, -CH-, -CH(OH)-, -SO-,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002502734
Дата охранного документа: 27.12.2013
20.04.2014
№216.012.bc5c

Антиаллергенные комбинации солей кальция и лантана

Группа изобретений относится к медицине, а именно к клинической аллергологии, и может быть использована для денатурирования аллергенов вне организма. Для этого обрабатывают поверхности предметов аллерген-денатурирующей композицией. Композиция содержит хлорид кальция или ацетат кальция и хлорид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002513948
Дата охранного документа: 20.04.2014
Showing 1-10 of 23 items.
10.02.2013
№216.012.2375

Тризамещенные 1,2,4-триазолы

Описываются новые тризамещенные 1,2,4-триазолы общей формулы (I) (значения радикалов приведены в формуле изобретения), или их фармацевтически приемлемые соли, или гидраты, или сольваты и фармацевтическая композиция, их содержащая. Новые соединения относятся к потенциальным позитивным...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002474579
Дата охранного документа: 10.02.2013
27.02.2013
№216.012.2a9a

1,3,5-тризамещенное производное триазола

Изобретение относится к новому соединению- 2-[3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-(2,6-диметилпиридин-4-ил)-[1,2,4]триазол-1-ил]-N-этилацетамиду и/или фармацевтически приемлемым солям, или гидрату, или сольвату, а также к способу его получения, фармацевтическим композициям на основе...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002476433
Дата охранного документа: 27.02.2013
20.03.2013
№216.012.2f9d

Ингибиторы взаимодействия между mdm2 и p53

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где m равен 0, 1, 2; n равен 0, 1, 2, 3; каждый p, s, t равен 0 или 1; X представляет собой CHR, где R представляет собой водород; представляет собой -CR=C<, и тогда пунктирная линия представляет собой связь, R представляет собой независимо...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002477724
Дата охранного документа: 20.03.2013
20.07.2013
№216.012.55ac

Композиция, содержащая комбинацию фенилпиррола и пирионового соединения, способ ее получения, способы регулирования микробиального роста и биоцидный продукт

Изобретение относится к биоцидным композициям. Биоцидная композиция содержит носитель и комбинацию фенилпиррола в качестве компонента (I), выбранного из флудиоксонила, и в качестве компонента (II) пирионового соединения, выбранного из 1-гидрокси-2-пиридинона, циклопирокса, циклопироксоламина,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487540
Дата охранного документа: 20.07.2013
20.08.2013
№216.012.6034

Тетрагидрофенантридиноны и тетрагидроциклопентахинолиноны в качестве ингибиторов parp и ингибиторов полимеризации тубулина

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их применению в качестве ингибиторов полимеризации тубулина и в качестве ингибиторов PARP, а также в составе фармацевтических композиций, содержащих указанные соединения формулы (I), где R, R, R, R, R, R, Rи Y имеют значения,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002490260
Дата охранного документа: 20.08.2013
10.10.2013
№216.012.72c8

Диэфирные пролекарства налмефена

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, а именно пролекарствам налмефена формулы (I), где R обозначает CалкилоксикарбонилCалкил, а также к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, и способу получения таких соединений. Указанные соединения обладают действием...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495041
Дата охранного документа: 10.10.2013
10.10.2013
№216.012.72c9

Пролекарства налмефена

Настоящее изобретение относится к сложноэфирным пролекарственным формам налмефена формулы (I), где R обозначает Cалкил или Cалкиламино; или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. Также в изобретении заявлены фармацевтические композиции, обладающие действием антагониста...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495042
Дата охранного документа: 10.10.2013
27.10.2013
№216.012.7983

Производные бензоциклогептана и бензоксепина

Изобретение относится к соединению формулы (I), включая любые его стереохимические изомерные формы, или его фармацевтически приемлемую соль, где А является фенилом или 6-членным ароматическим гетероциклом, содержащим 1 или 2 атома азота; где указанный фенил или 6-членный ароматический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496769
Дата охранного документа: 27.10.2013
10.11.2013
№216.012.7d94

Производные 6-замещенного-тио (или -оксо-)-2-амино-хинолина, применяемые в качестве ингибиторов β-секретазы (bace)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 2-аминохинолина формулы (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, где R представляет собой 6-членный гетероциклоалкил (тетрагидропиранил); R выбирается из группы, состоящей из водорода и галогена; L...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497821
Дата охранного документа: 10.11.2013
27.12.2013
№216.012.90b1

Замещенные 6-(1-пиперазинил)-пиридазины в качестве антагонистов 5-нт6 рецептора

Изобретение относится к новым замещенным 6-(1-пиперазинил)-пиридазинам формулы (I), Где R является хлором, трифторметилом или циано; R является фенилом или фенилом, замещенным галогеном; R является водородом, C-алкилом или пиридинилметилом; X представляет собой -O-, -NH-, -CH-, -CH(OH)-, -SO-,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002502734
Дата охранного документа: 27.12.2013
+ добавить свой РИД