Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭКТОПИИ ШЕЙКИ МАТКИ

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для лечения фоновых заболеваний шейки матки, в том числе осложненных рецидивирующим течением.

Распространенность фоновых заболеваний шейки матки, по данным научно-медицинской литературы, варьирует от 38,8% - среди женского населения (В.Н. Прилепская, Е.Б. Рудакова, А.В. Кононов. Эктопия и эрозия шейки матки. - М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 176 с.) до 70% - от контингента гинекологических больных (Т.А. Басова. Оценка эффективности клинико-лабораторной диагностики и повышение качества лечения хронического цервицита у женщин репродуктивного возраста в амбулаторно-поликлинических условиях: автореф. дис. к.м.н. - Саратов, 2012. - 23 с.). Несмотря на большое количество работ, посвященных вопросам повышения эффективности лечения патологии шейки матки, частота рецидивирующего течения заболевания остается достаточно высокой.

Известен способ химиотерапевтического лечения эктопии шейки матки солковагилом (М.Н. Костава. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки препаратом солковагил // В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы // Под ред. В.Н. Прилепской. - М., 1999. - С. 178-183). Эффективность данного способа составляет 75%, а рецидивирование эктопии отмечается в 10-25% наблюдений.

В клинической практике акушера-гинеколога в настоящее время наиболее распространенными являются методы хирургического лечения доброкачественных заболеваний шейки матки (электрокоагуляция, криодеструкция, электроконизация).

К недостаткам этих методов относят: невозможность определения глубины деструкции, длительный отек тканей после воздействия, рубцовые изменения шейки матки, высокая частота рецидивов. Эффективность лечения составляет 65% - при криодеструкции, а при диатермокоагуяции - 55% (Г.Н. Минкина, П.С. Русакевич. Заболевания шейки матки. Минск, 2000. - С. 286, 260). Рецидив эктопии шейки матки, после применения различных методов деструкции, может достигать 40% (С.В. Вишнякова. Состояние шейки матки после деструктивных методов лечения // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М. 2013. - с. 271-272). Кроме того, вместе с тем, неоднократное использование различных методов коагуляции при лечении патологии шейки матки может стать причиной нарушений репродуктивной (шеечный фактор бесплодия) и менструальной функций у женщин, а в 3,6-9,0% случаев способствовать возникновению рака в органе (В.П. Козаченко. Онкогинекология: руководство для врачей. - М.: Медицина, 2006. - 560 с). Наиболее перспективным в настоящее время считают применение аргоноплазменной коагуляции при лечении заболеваний шейки матки (Е.О. Логинова, И.В. Айзикович, Л.С. Трейвиш, Е.В. Бройтман. Применение аргоноплазменной коагуляции при лечении патологии шейки матки // Вестник Новосибирского государственного университета. Серия: биология, клиническая медицина. - 2010. - Т. 8, №4. - С. 201-202). Однако авторы также отмечают после использовании этого способа лечения эктопии шейки матки замедленную эпителизацию в послеоперационном периоде и рецидивы заболевания в течение 2 лет (3,43%).

Следует подчеркнуть, что все используемые способы лечения доброкачественных заболеваний шейки матки направлены только на локальное устранение измененного участка (химическая коагуляция, криодеструкция, диатермокоагуляция, аргоноплазменная коагуляция). Отсутствует, как правило, системное воздействие на причинный фактор развития патологических изменений на шейке матки. Источники литературы убедительно доказывают немаловажную роль трансмиссивных инфекций (ВПГ, ВПЧ, хламидии, микоплазмы) в возникновении эктопий шейки матки (Э.К. Айламазян. Гинекология от пубертата до постменопаузы. - М., 2006. - С. 268-278). Однако при лечении доброкачественных заболеваний шейки матки, в лучшем случае, вмешательству на шейке матки предшествует санация влагалища (местное применение вагинальных свечей) или, редко, проводится эмпирическая антибактериальная терапия, или используются средства в послеоперационном периоде для ускорения процессов эпителизации (патент РФ №2361632 авторов Е.В. Зубковской, И.С. Липатова, Ю.В. Тезикова, И.З. Блюминой. Способ лечения псевдоэрозии шейки матки. 20.07.2009. Бюл. №20).

Наиболее близким к предлагаемому изобретению является способ лечения доброкачественных заболеваний шейки матки, заключающийся в том, что предварительно в течение 10 дней вводят виферон-свечи ректальные в дозе 1000000 ME, затем на 5-7 день следующего менструального цикла обрабатывают раствором солковагила шейку матки с экспозицией 30-60 с 1-2 раза в течение дня, через 4-5 дней наносят на шейку матки препарат виферон в форме геля 1-2 аппликации в день курсом 7-8 дней (патент РФ №2483720 авторов А.Н. Стрижакова, В.В. Малиновской, Ж.А. Каграмановой. Способ лечения доброкачественных заболеваний шейки матки. 10.06.2013 Бюл. №16). Эффективность этого способа, по данным авторов, составляет 85%.

Недостаток предложенного способа - низкая эффективность (отсутствие эффекта у 15% больных, по данным авторов), что связано с недостаточным иммуностимулирующим эффектом монотерапии вифероном, отсутствием системного воздействия на этиологические факторы развития доброкачественных заболеваний шейки матки.

Задачей изобретения является разработка эффективного способа лечения эктопии шейки матки, позволяющего значительно снизить частоту рецидивов.

Нами впервые предложен способ лечения эктопии шейки матки, который, помимо непосредственного выполнения коагуляции (любым из известных методов), включает два последовательных этапа: подготовка к коагуляции и ведение послеоперационного периода.

На первом этапе, за 1 месяц до проведения коагуляции, на 3-й день менструального цикла назначается курс иммуностимулирующей терапии препаратом «Пирогенал» с дозы 25 мкг внутримышечно через день по схеме, с последовательным увеличением дозы препарата на 25 мкг (максимальная суточная доза 150 мкг), до достижения пирогенного эффекта: повышение температуры тела 38°С. В состав «Пирогенала» входит бактериальный липополисахарид, выделенный из клеток Salmonella typhi. Препарат обладает широким иммуномодулирующим действием путем активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой, ретикулоэндотелиальной и фибринолитической систем. «Пирогенал» активирует фагоцитоз, синтез ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α и ИФН-α, оказывая противовоспалительное и десенсибилизирующее действие. Значительно улучшает общую и специфическую резистентность организма. Появление гипертермической реакции следует расценивать как физиологический ответ организма человека на обострение очагов хронической инфекции. С момента повышения температуры тела назначаются антибактериальные препараты (макролиды или фторхинолоны) в сочетании с орнидазолом по 500 мг 2 раза в день и противогрибковыми препаратами в течение 10 дней, иммуномодулирующим и противовоспалительным препаратом «Галавит» в форме ректальных свечей по 100 мг на ночь на 10 дней. «Галавит» является иммуномодулирующим препаратом с противовоспалительным действием. Механизм действия связан со способностью влиять на функционально-метаболическую активность макрофагов. При воспалительных заболеваниях обратимо (на 6-8 ч) ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухолей, интерлейкина-1 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии. Препарат стимулирует бактерицидную активность нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям.

Санация влагалища проводится параллельно с использованием вагинальных свечей (Нео-пенотран, Полижинакс) в течение 7 дней. На фоне приема антибактериальных препаратов, с 6-го дня специфической терапии добавляется противовирусный препарат «Гроприносин®» по 2 табл. 3 раза в день (1,5 г в сутки) в течение 5 дней.

После завершения первого этапа подготовки, контрольного проведения анализов на выявление сексуально-трансмиссивных инфекций, цитологического исследования мазков с шейки матки, расширенной кольпоскопии, выполняется коагуляция эктопии шейки матки на 1-2 день после менструации любым из известных способов (криодеструкция, диатермокоагуляция, радиоволновая или аргоноплазменная коагуляция). В послеоперационном периоде на третьи, пятые и седьмые сутки проводится обработка раневой поверхности препаратом «Галавит» 100 мг сухого вещества, растворенного в 5 мл мирамистина с последующим подведением тампона к шейке матки на 5 часов. Контрольный осмотр проводится через 3, 5 и 8 недель после коагуляции эктопии шейки матки и проведения лечебных мероприятий.

Отличительным признаком предложенного способа по изобретению являются последовательные сочетанные мероприятия по воздействию на этиопатогенетический фактор возникновения эктопии шейки матки (очаг хронического воспалительного процесса внутренних половых органов, возбудители сексуально-трансмиссивных инфекций: уреаплазмы, хламидии, трихомонады, герпес-вирусная инфекция), восстановление локального иммунного статуса, что приводит к ускорению процессов заживления на шейке матки в послеоперационном периоде.

Проведено комплексное обследование 86 женщин с эктопией шейки матки, из них у 39 имел место рецидив заболевания после предшествующей коагуляции (от 6 месяцев до 2 лет). В основной группе (n=45) был использован предложенный нами способ лечения эктопии шейки матки. В группе сравнения (n=41) коагуляции эктопии шейки матки предшествовала, помимо назначения виферона, эмпирическая антибактериальная терапия и санация влагалища в течение 10 дней. Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту, имеющейся соматической и генитальной патологии, а также удельному весу в группах рецидивирующих эктопий шейки матки (табл. 1).

Результаты цитологического исследования мазков с шейки матки при проведении первичного осмотра свидетельствовали о воспалительной реакции (II тип мазка по Папаниколау) у 68,9% больных основной группы (n=31) и у 68,3% группы сравнения (n=28). III тип мазка был выявлен, соответственно, в 3 (6,7%) и 1 (2,4%) случаях, а I тип мазка отмечен в группах лишь в 24,4% и 29,3% наблюдений. При микроскопии мазков в основной группе диагностированы: кольпит - у 16 женщин (35,6%), бактериальный вагиноз - у 26 (57,7%), нормоценоз - у 3 (6,7%). Аналогичные результаты бактериоскопии мазков были получены в группе сравнения (табл. 2). Возбудители специфических инфекций при бактериоскопическом исследовании в группах не были выявлены ни в одном случае.

При проведении скрининга на обнаружение вируса папилломы человека (ВПЧ) положительные результаты получены в основной группе у 26 женщин (57,8%), в группе сравнения - у 23 (56,1%). Методом ПЦР-диагностики хламидийная, уреаплазменная и микоплазменная инфекции были диагностированы в группах в небольшом проценте наблюдений (табл. 2). В то же время дополнительное исследование крови на обнаружение специфических антител IgG и IgM к возбудителям урогенитальных инфекций методом ИФА позволило выявить хронический хламидиоз более чем у 80% обследованных женщин в обеих группах; уреаплазмоз и герпетическую инфекцию - в 100% случаев; хронический трихомониаз - более чем у 90% больных, а различные ассоциации возбудителей констатированы во всех случаях (100%). При этом частота определения IgM к хламидиям и уреаплазмам в группах совпадала в полученными результатами ПЦР-диагностики (табл. 2).

При проведении расширенной кольпоскопии в основной группе нормальная зона трансформации 1 типа констатирована у 14 женщин (31,1%), из них в 10 случаях отмечено сочетание эктопии с цервицитом; в 7 - с наботовыми кистами; в 1 - с эндометриоидными гетеротопиями. В группе сравнения нормальная зона трансформации I типа отмечена у 13 женщин (31,7%). Высокоатипическая зона трансформации 1 типа была выявлена у 31 пациентки основной группы (68,9%) и 28 (68,3%) - группы сравнения, при этом часто имели место атипическая васкуляризация, немая йод негативная зона, наботовы кисты, цервицит, мозаика, пунктация, лейкоплакия. Сочетание различных атипических кольпоскопических признаков отмечено в более 50% наблюдений в обеих группах (основная группа: n=26, 57,8%; группа сравнения: n=24, 58,5%). Результатами исследования С.Е. Вагановой доказана связь анормальных и неудовлетворительных кольпоскопических картин при доброкачественных заболеваниях шейки матки с длительно существующими воспалительными процессами, стимулирующими процессы клеточного атипизма (Ваганова С.Е. Комбинированное лечение доброкачественных заболеваний шейки матки // Акушерство и гинекология. - 2010. - №5. - С. 116-120).

Динамический контроль лабораторных методов исследования после проведенного лечения в группах показал выраженную положительную динамику: при микроскопии во всех случаях констатирован нормоциноз, при цитологическом исследовании мазков с шейки матки выявлен I тип мазка по Папаниколау, скрининг на ИППП методом ПЦР-диагностики в обеих группах был отрицательным, однако при ИФА, на фоне сохранения IgG к ИППП, в группе сравнения частота обнаружения IgM к вирусу простого герпеса (ВПГ) оставалась высокой, несмотря на отсутствие клинических признаков активизации герпес-вирусной инфекции (табл. 2).

Для коагуляция эктопии шейки матки в группах были использованы два способа: радиоволновой метод с помощью молекулярно-резонансного хирургического аппарата VESALIUS LX 80 (РВК) и электрохирургический метод с помощью электрохирургического высокочастотного аппарата "ФОТЕК ЕА142" (ЭХК). Использование различных методов коагуляции в группах было равномерным (табл. 3).

Сравнительный анализ лабораторных показателей на десятые сутки после выполнения коагуляции эктопии шейки матки (табл. 2) свидетельствовал о превалировании в группе сравнения признаков воспалительного процесса на шейке матки по данным бактериоскопического и цитологического исследований, а также об активации ИППП по результатам ПЦР-диагностики и ИФА, что требовало дополнительного назначения лекарственных препаратов (антибактериальных и противовирусных) и санации влагалища. Кроме того, в группе сравнения среди осложнений в послеоперационном периоде отмечены: кровотечение на 10 сутки после электрохирургической коагуляции (ЭХК) у 1 женщины, воспалительный процесс органов малого таза на 7-14 сутки после операции - у 4, а у 3 больных группы сравнения через месяц после ЭХК шейки матки выявлена стриктура цервикального канала (табл. 3).

Контрольное кольпоскопическое исследование проводилось через 3, 5 и 8 недель после хирургических манипуляций на шейке матки. Было установлено, что у пациенток основной группы в большинстве наблюдений репаративный процесс заканчивался к концу третьей недели, а полный эффект у всех пациенток зафиксирован на пятой неделе послеоперационного периода (табл. 3). В группе сравнения констатировано удлинение сроков эпителизации операционной раны: через 3 недели после использования РВК полный эффект был выявлен лишь у 23,8% женщин, через 5 недель - у 61,9%, через 8 недель - у 95,2%. У 1 пациентки группы сравнения после применения РВК была выполнена повторная коагуляции после дополнительного проведения курса специфической противовоспалительной, антибактериальной и противовирусной терапии. Более медленная эпителизация раневой поверхности наблюдались в группе сравнения после применения ЭХК, а частичный эффект (наличие участка слизистой, покрытого цилиндрическим эпителием величиной более 5 мм вокруг цервикального канала, на фоне неизмененного многослойного плоского эпителия влагалищной части шейки матки) в этой подгруппе сравнения отмечен у 4 пациенток (табл. 3).

Таким образом, в основной группе было установлено статистически значимое сокращение сроков эпителизации раневой поверхности шейки матки: после РВК - в 1,4 раза, а после ЭХК - в 1,6 раза (Р<0,05), что по нашему мнению обусловлено проведением адекватной, комплексной предоперационной подготовки (воздействие на этиопатогенетический фактор возникновения эктопии шейки матки), а также восстановлением локального иммунного статуса в послеоперационном периоде, способствующим ускорению процессов заживления на шейке матки.

Динамический контроль пациенток в течение 2 лет позволил констатировать отсутствие рецидивов заболевания в основной группе. В группе сравнения рецидив эктопии шейки матки в течение 1 года диагностирован у 3 пациенток, а к концу 2 года после коагуляции - уже у 7 (17,1%).

Приводим конкретные примеры осуществления способа.

Пример 1. Больная С., 27 лет, обратилась на профилактический осмотр. Из анамнеза: острый сальпингоофорит в 2003 году, 11.04.2011 г. диатермокоагуляция эктопии шейки матки в женской консультации по месту жительства. При осмотре выявлена эктопия на шейке матки d~0,8 см, ov. naboti. Тело матки обычных размеров, подвижное, безболезненное, придатки определяются с обеих сторон в виде тяжей, безболезненные. Выделения десквамативные.

Клинический диагноз: Рецидивирующая эктопия шейки матки.

Результаты обследования: при микроскопии - лейкоциты до 35 в поле зрения, гонококки и трихомонады не обнаружены, флора - кокки в большом количестве. ПЦР-диагностика: хламидии, микоплазмы, ВПЧ - не выявлены. Цитология мазков с шейки матки (РАР-тест) - цитограмма воспаления. При кольпоскопии - эктопия цилиндрического эпителия (рецидив). Рубцовая деформация шейки матки. Гистологическое исследование биопсии шейки матки: стационарный эндоцервикоз. При проведении ИФА на выявление сексуально-трансмиссивных инфекций обнаружены IgG к уреаплазменной инфекции (титр: 1/160), хламидиозу (титр: 1/160), трихомонозу (титр: 1/80), ВПГ (титр: 1/160).

По желанию пациентки и после получения информированного согласия было проведено лечение: с 3-го дня менструального цикла назначен «Пирогенал» внутримышечно 1 раз в день в дозе 25 мкг, увеличивая дозу на 25 мкг через 48 часов (до максимальной суточной дозы 150 мкг). Пирогенный эффект - подъем температуры тела до 38°С, отмечен при введении дозы пирогенала 75 мкг. В день гипертермической реакции была начата специфическая антибактериальная терапия в течение 10 дней («Вильпрафен» 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с «Орнидазолом» 500 мг 2 раза в сутки), «Низорал» 200 мг в сутки и «Галавит» в форме ректальных свечей по 100 мг на ночь на 10 дней, санация влагалища («Полижинакс» - 6 дней). С 6-го дня специфической терапии был включен в схему лечения «Гроприносин®» по 2 табл. 3 раза в день (1,5 г в сутки). По аналогичной схеме проведено лечение полового партнера. Через 2 недели после завершения курса терапии проведен контроль мазков с шейки матки для бактериоскопического (лейкоциты 2-6 в поле зрения; гонококки и трихомонады не обнаружены, флора - палочки) и цитологического исследований (I тип мазка по Папаниколау), расширенная кольпоскопия (нормальная зона трансформации 1 типа, в сочетании с наботовыми кистами). При проведении ИФА в динамике после лечения было отмечено снижение титра IgG к уреаплазменной инфекции (титр: 1/80), хламидиозу (титр: 1/80), ВПГ (титр: 1/80). Специфические антитела IgM к возбудителям ИППП, а также IgG к трихомонадам не обнаружены.

На 2 день после завершения очередной менструации выполнена радиоволновая коагуляция эктопии шейки матки с использованием молекулярно-резонансного хирургического аппарата VESALIUS LX 80. В послеоперационном периоде на третьи, пятые и седьмые сутки проводилась обработка раневой поверхности препаратом «Галавит» 100 мг сухого вещества, растворенного в 5 мл мирамистина, в виде аппликаций на шейку матки (на марлевом тампоне на 5 часов). Контрольный осмотр проведен через 1 и 3 месяца после проведения лечебных мероприятий: патологии шейки матки не выявлено.

Пример 2. Больная Ю., 32 лет, обратилась для профилактического осмотра. В анамнезе хронический сальпингоофорит, 15.04.12 - криодеструкция эктопии шейки матки. При осмотре: на шейке матки эктопия d~1,0 см. Тело матки не увеличено, плотное, безболезненное, придатки с обеих сторон тяжистые, безболезненные, выделения десквамативные.

Клинический диагноз: Рецидивирующая эктопия шейки матки.

Результаты обследования: при микроскопии - лейкоциты до 56-70 в поле зрения, гонококки и трихомонады не обнаружены, флора - кокки в большом количестве. ПЦР-диагностика: микоплазмы - не обнаружены; хламидии и уреаплазмы - обнаружены. ПЦР отделяемого из цервикального канала на вирус папилломы человека - выявлен ВПЧ 58 типа. Цитология мазков с шейки матки (РАР-тест) - цитограмма воспаления. Бактериологическое исследование отделяемого цервикального каналау: Enterococcus Faecalis 10⁵ КОЕ. При кольпоскопии - эктопия цилиндрического эпителия (рецидив), эндоцервицит. При проведении ИФА на выявление сексуально-трансмиссивных инфекций обнаружены IgG к уреаплазменной инфекции (титр: 1/160), хламидиозу (титр: 1/160), трихомонозу (титр: 1/160), ЦМВ (титр: 1/320), ВПГ (титр: 1/320), а также IgM к хламидийной инфекции (титр: 1/80), ЦМВ (титр: 1/160), ВПГ (титр: 1/160). По желанию пациентки и после получения информированного согласия было проведено лечение: с 3-го дня менструального цикла назначен «Пирогенал» внутримышечно 1 раз в день в дозе 25 мкг, увеличивая дозу на 25 мкг через 48 часов (до максимальной суточной дозы 150 мкг). Пирогенный эффект - подъем температуры тела до 38 С, отмечен при введении дозы пирогенала 125 мкг. В день гипертермической реакции была начата специфическая антибактериальная терапия в течение 10 дней («Вильпрафен» 500 мг 2 раза в сутки в сочетании с «Орнидазолом» 500 мг 2 раза в сутки), «Низорал» 200 мг в сутки и «Галавит» в форме ректальных свечей по 100 мг на ночь на 10 дней, санация влагалища («Нео-пенотран» - 7 дней). С 6-го дня специфической терапии был включен в схему лечения «Гроприносин®» по 2 табл. 3 раза в день (1,5 г в сутки) в течение 5 дней. По аналогичной схеме проведено лечение полового партнера. Через 2 недели после завершения курса терапии проведен контроль мазков с шейки матки для бактериоскопического (лейкоциты 5-10 в поле зрения; гонококки и трихомонады не обнаружены, флора - смешанная) и цитологического исследований (I тип мазка по Папаниколау), расширенная кольпоскопия (нормальная зона трансформации 1 типа). При проведении ИФА в динамике после лечения были отмечено снижение титра IgG к уреаплазменной инфекции (титр: 1/80), хламидиозу (титр: 1/80), ЦМВ (титр: 1/80) и ВПГ (титр: 1/80). Специфические антитела IgM к возбудителям ИППП, а также IgG к трихомонадам не обнаружены.

В следующем цикле, на 2 день после завершения очередной менструации, выполнена аргоноплазменная коагуляция эктопии шейки матки с использованием аппарата ФОТЕК ЕА-140. В послеоперационном периоде на третьи, пятые и седьмые сутки проводилась обработка раневой поверхности препаратом «Галавит» 100 мг сухого вещества, растворенного в 5 мл мирамистина в виде аппликаций на шейку матки (на марлевом тампоне на 5 часов). Контрольный осмотр проведен через 1 и 3 месяца после проведения лечебных мероприятий: патологии шейки матки не выявлено.

Данным способом пролечено 45 больных. Эффективность лечения составляет 100%.

Способ по изобретению повышает эффективность лечения за счет последовательного сочетанного воздействия на причину и следствие патологических изменений на шейке матки: ликвидация этиопатогенетических факторов эктопии шейки матки, коагуляция патологического участка, стимуляция иммунной системы и репаративных процессов.