КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ 6-МЕТИЛУРАЦИЛА С КАРБОКСИЛСОДЕРЖАЩИМ ОРГАНИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЕМ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к комплексным соединениям 6-метилурацила с карбоксилсодержащими органическими соединениями, конкретно комплексному соединению 6-метилурацила с пектином (6-метилурацил пектинат) формулы:

проявляющему противоязвенную активность. Данное комплексное соединение может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противоязвенным действием.

Известно комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия [патент RU 2475482, кл. C07D 239/60, А61Р 43/00, опубл. 20.02.2013 г.]. Данное соединение обладает более высокой антигипоксической активностью на моделях острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Недостатком рассматриваемого комплексного соединения является то, что 5-гидрокси-6-метилурацил смешивают с сукцинатом натрия в соотношении 1:10, а значительный избыток сукцината натрия может вызвать аллергические реакции.

Известно комплексное соединение 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой [патент RU 2330025, кл. C07D 239/60, A61K 31/513, A61P 9/10, опубл. 27.07.2008 г.]. Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Однако противоязвенное действие комплексного соединения 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой не изучено.

Наиболее близким к описываемому по технической сущности и достигаемому результату является комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением, при этом в качестве карбоксилсодержащего органического соединения используют янтарную кислоту [патент RU 2259357, кл. C07D 239/22, опубл. 27.08.2005 г.].

Комплексное соединение имеет формулу:

Комплексное соединение 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением получают путем взаимодействия эквимолярных количеств 6-метилурацила с янтарной кислотой в среде растворителя при температуре 60-80°C, удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта. В качестве растворителя используют диметилформамид (ДМФА). Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Недостатком рассматриваемого комплексного соединения является то, что для его синтеза необходим высокотоксичный растворитель ДМФА, обладающий канцерогенным действием. Кроме того, данные о противоязвенной активности комплексного соединения 6-метилурацила с янтарной кислотой отсутствуют.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих высокой противоязвенной активностью.

Поставленная задача решается получением комплексного соединения 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением, где в качестве карбоксилсодержащего органического соединения используется пектин формулы:

Способ получения комплексного соединения 6-метилурацила с карбоксилсодержащим органическим соединением заключается во взаимодействии их в эквимолярных количествах в среде растворителя при температуре 60-80°C, последующем удалении растворителя из реакционной смеси с получением продукта, при этом в качестве карбоксилсодержащего органического соединения используют пектин, растворителя - воду, взаимодействие проводят в течение 24 часов.

Известно, что 6-метилурацил стимулирует репаративную регенерацию экспериментальных язв желудка. 6-Метилурацил, нормализуя нуклеиновый обмен, ускоряет процессы клеточной регенерации в ранах, ускорят рост и грануляционное созревание ткани и эпителизацию, в том числе в быстро пролиферирующих клетках слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. 6-Метилурацил показан к применению при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Пектин также используется для лечения и профилактики различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Являясь высокомолекулярным полисахаридом, он способен образовывать гель на поверхности слизистой оболочки желудка и кишечника, что предохраняет их от раздражающего влияния агрессивных факторов.

Острая токсичность комплексного соединения 6-метилурацила с пектином, а также самого 6-метилурацила была изучена на 80 белых беспородных мышах массой 18-22 г без учета пола при внутрибрюшинном и внутрижелудочном одноразовых введениях. В качестве параметра, характеризующего острую токсичность, использовали среднюю смертельную дозу LD₅₀. Значения LD₅₀ для исследуемых соединений приведены в табл.1.

На основании данных табл.1 по классификации ГОСТ 12.1.007-76 комплексное соединение 6-метилурацила с пектином относится к IV классу опасности (малоопасные вещества).

Противоязвенную активность комплексного соединения 6-метилурацила с пектином изучали в весенний период на 21 белой беспородной крысе обоего пола массой 220-240 г. Острые экспериментальные язвы слизистой оболочки желудка воспроизводили внутрибрюшинным введением индометацина (Софарма) в дозе 20 мг/кг у голодных животных. Комплексное соединение 6-метилурацила с пектином и препарат сравнения (6-метилурацил) вводили перорально, профилактически (до воспроизведения язв) в течение 7 дней в дозе 200 мг/кг. Данная доза выбрана на основании ранее полученных экспериментальных данных, приводимых в литературе. Контрольным животным вводили внутрижелудочно эквивалентный объем воды. Животных вскрывали через сутки после воспроизведения язв, визуально оценивали состояние слизистой оболочки и подсчитывали количество язв (табл.2).

При введении индометацина у животных наблюдалась гиперемия слизистой оболочки желудка, мелкоточечные эрозии, а также язвы с дном черного или белого цвета. У контрольных животных язв было 14,20±1,47, слизистая оболочка желудка сильно гиперемирована, складки утолщены. В группе животных, которым вводили комплексное соединение 6-метилурацила с пектином, количество язв было 8,40±1,05, слизистая оболочка желудка была также гиперемирована. У препарата сравнения (6-метилурацил) количество язв слизистой оболочки желудка было 11,8±1,7, гиперемия слабо выражена.

Таким образом, на основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что комплексное соединение 6-метилурацила с пектином уменьшает количество язв слизистой оболочки желудка по сравнению с контролем и 6-метилурацилом, изучаемым в той же дозе. При этом следует отметить, что для получения заявленного комплексного соединения исходные вещества (6-метилурацил и пектин) смешивают в эквимолярном соотношении, из чего следует, что количество 6-метилурацила, как основного действующего вещества в составе комплекса с пектином, составляет лишь 26% мас., остальные 74% мас. приходятся на пектин.

Сущность технического решения поясняется следующим примером.

Пример 1.

К раствору 4,0 г (0,011 моль) пектина в 500 мл воды прибавили 1,4 г (0,011 моль) 6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток при температуре 60-80°C. Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания и получали с количественным выходом комплексное соединение 6-метилурацила с пектином.

ИК-спектр (ν, см^-1):1099 (ν CN), 1606 (δ NH), 1718 (ν С=O), 1377 (δ СН₃), 1020, 1047, 1099, 1141 (пиранозный цикл).

УФ-спектр (H₂O) (λ, нм):max¹=200, max²=259.

Оптимальным условием процесса получения комплексного соединения 6-метилурацила с пектином является температура 60-80°C и продолжительность взаимодействия 24 часа. При температурах ниже 60°C скорость взаимодействия 6-метилурацила и пектина незначительна, а при температурах более 80°C имеет место разрушение комплексного соединения 6-метилурацила с пектином. Взаимодействие реагентов продолжительностью менее 24 часов недостаточно для образования комплексного соединения, а проведение процесса более 24 часов нецелесообразно из-за дополнительных временных и энергетических затрат.

Наиболее оптимальным мольным соотношением компонентов в комплексном соединении является мольное соотношение 6-метилурацил:пектин, равное 1:1. Отклонение мольного соотношения 6-метилурацил:пектин от оптимального значения приводит к получению продукта с пониженной противоязвенной активностью.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предлагаемое комплексное соединение 6-метилурацила с пектином формулы:

обладает более высокой противоязвенной активностью, чем 6-метилурацил, низкой токсичностью и позволяет расширить арсенал фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противоязвенной активностью.