Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОТЕКА ГОЛОВНОГО МОЗГА

Изобретение относится к области медицины, а именно к способам профилактики и лечения отека головного мозга.

Отек головного мозга (ОМ) - это патологический процесс, проявляющийся избыточным накоплением жидкости в клетках головного мозга и межклеточном пространстве, увеличением объема мозга и внутричерепной гипертензией и является ответной реакцией организма на какое-либо раздражение (наличие инфекции, интоксикация, травма головы). Обычно данная реакция развивается быстрыми темпами, и если вовремя не оказать больному необходимую медицинскую помощь, приводит к летальному исходу. Повышение внутричерепного давления ведет в свою очередь к нарушению кровообращения в мозгу и отмиранию его клеток, [ru.wikipedia.org/wiki/Отек_мозга]. ОМ является одним из наиболее трудно излечиваемых заболеваний, и способы его лечения имеют огромное практическое значение. По словам академика Н.Н. Бурденко «тот, кто владеет искусством лечить и предупреждать отек головного мозга, владеет ключом к жизни и смерти больного!»

По патогенезу отек мозга разделяют на вазогенный, цитотоксический, интерстициальный и фильтрационный. Клинические проявления отека - набухания мозга одинаковы вне зависимости от его патогенетического типа. Они состоят из сочетания симптомов, обусловленных синдромом внутричерепной гипертензии, очаговых и стволовых симптомов.

Синдром внутричерепной гипертензии возникает вследствие увеличения в закрытом пространстве полости черепа жидкости и проявляется распирающей головной болью, тошнотой, рвотой на высоте боли, снижением уровня сознания. При длительно существующей внутричерепной гипертензии на рентгенограммах черепа можно отметить усиление пальцевых вдавлений, остеопороз спинки турецкого седла; при исследовании глазного дна - отек сосков зрительных нервов.

Очаговая симптоматика проявляется в результате локализации отека в определенных областях мозга, что приводит к нарушению их работы и соответственно выпадению представленных ими функций. Также отек одних участков мозга приводит к смещению их относительно других и возникновению дислокационных синдромов, которые сопровождаются сдавлением структур сосудов и ствола мозга. Присоединение стволовой симптоматики в клинике проявляется нарушениями дыхания, кровообращения, угнетением реакции зрачков и является жизнеугрожающим.

Одной из основных задач при лечении больного с внутричерепной патологией в остром периоде является обеспечение у него нормального уровня церебрального перфузионного давления (ЦПД), так как именно оно определяет достаточность кровоснабжения и поступления питательных веществ к нейрону. Стандартная схема лечения ОМ предусматривает поддержание оксигенации; устранение двигательного возбуждения и судорог; предупреждение и устранение болевых и ноцицептивных реакций; поддержание нормальной температуры тела; умеренную гипервентиляцию; назначение диуретиков [ru.wikipedia.org/wiki/Отек_мозга]. Наряду с этим рекомендуется введение препаратов, способствующих снабжению мозга достаточным количеством кислорода, снижению внутричерепного давления и устранению инфекции (если именно инфекция стала причиной развития отека). Выбор лекарственных препаратов зависит от причины отека и выраженности его основных симптомов. [Отек головного мозга: причины, лечение, последствия, lechenie-simptomy.ru/otek-golovnogo-mozga]. В частности, предлагается использовать клофелин, дибазол или кофеин бензоат натрия для нормализации системного артериального давления блокаторов кальциевых каналов; верапамил и его производные (финоптин, изоп-тин), нимодипин, лидофлазин, нифедипин (коринфар), фендилин (сен-зид), циннаризин (стугерон) для улучшения мозговой циркуляции, уменьшения накопления тканевых гормонов и тем самым обеспечения повышенной устойчивости мозга к гипоксии. Усиление микроциркуляции мозга достигают путем назначения препаратов, нормализующих тонус сосудов и реологические свойства крови (кавинтон, ксантинола никотинат (компламин, теоникол, ксарин), эуфиллин, трен-тал (агапурин), дипиридамол (курантил), галидор, сермион (редергин), реополиглюкин, гепарин, индометацин (вольтарен, ортофен, аспирин). Иммуностимулирующая терапия включает применение тимозина, Т-активина, В-активина, тимогена, левамизола, пропермила, витаминов группы В. [http://meduniver.com/Medi-cal/Neotlogka/223.html MedUniver].

Одним из перспективных препаратов для лечения ОМ является дексаметазона, который в частности, корректирует васкулярный (барьерный) фактор, обладает противовоспалительным, противошоковым, иммунодепрессивным действием. Лечение отека мозга с помощью дексаметазона является ближайшим аналогом по отношению к заявляемому лечению [http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_915.htm#primenenie-veshhestva-deksametazon]. Введение препарата осуществляют медленно струйно или капельно при острых и неотложных состояниях в дозе 4-20 мг (до 80 мг) 3-4 раза в сутки, а затем поддерживающие дозы - 0,2-9 мг в сутки в течении 3-4 дней. После чего препарат принимают перорально.

Недостатком препарата является относительно невысокая эффективность, а также большое количество негативных побочных эффектов и противопоказаний (спутанность сознания, дезориентация, эйфория, галлюцинации, депрессия или паранойя, повышение внутричерепного давления с синдромом застойного соска зрительного нерва, головная боль, ухудшение остроты зрения или двоение в глазах, артериальная гипертензия, развитие хронической сердечной недостаточности (у предрасположенных пациентов), миокардио-дистрофия, гиперкоагуляция, тромбоз, тошнота, рвота, угнетение функции коры надпочечников, снижение толерантности к глюкозе, стероидный сахарный диабет или манифестация латентного сахарного диабета, стероидная миопатия, снижение мышечной массы, остеопороз снижение иммунитета и активация инфекционных заболеваний и т.д.

Технической задачей, решаемой авторами, являлось создание более эффективного и безопасного способа лечения отека мозга.

Технический результат достигался введением внутривенно препарата рецепторного антагониста интеллейкина-1 (IL-1Ra) «Ралейкин» в дозе 25-100 мг/кг массы тела. Использование препарата в дозе менее 25 мг/кг массы тела неэффективно. Оптимальными являются дозы 50-100 мг/кг массы тела. Применение больших доз возможно, но экономически нецелесообразно.

Существенное уменьшение отека приводит к существенному снижению гибели животных при экспериментальном отеке мозга, что открывает широкие возможности применения«Ралейкина» при различных поражениях мозга как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами.

В настоящее время «Ралейкин» показал высокую эффективность при лечении аллергического ринита, бронхиальной астмы, проявил антитоксическое и радиозащитное действия, является стимулятором гемопоэза [www.rlsnet.ru/tn_index_id_46826.htm; fmbaros.ru/common/upload/13.doc] Воздействие данного препарата и его аналогов на ОМ в литературе не описано.

Сущность и преимущества заявляемого способа иллюстрируются примером на основе воздействия препарата на искусственно вызванный отек у крыс.

Пример 1. В эксперименте использовалась модель интракраниальной глиомы С6 у крыс породы Wistar. Под наркозом выполнялось введение в правое хвостатое ядро (nucl. caudatus dexter) суспензии клеток крысиной глиомы С6 (концентрация 1×10⁶ клеток/мл; 10 мкл на введение). Спустя 15 дней от момента имплантации клеток проводилось внутривенное введение (хвостовая вена) раствора рекомбинантного IL-1Ra либо контрольных препаратов. Использовались следующие группы сравнения (в каждой группе по 20 крыс): (1) контрольная группа (введение раствора фосфатно-солевого буфера (ФСБ)); (2) группа с внутривенным введением бычьего сывороточного альбумина (БСА); (3) внутривенное введение глюкокортикоидного гормона дексаметазона; (4) - (6) группы с внутривенным введением рекомбинатного IL-1Ra в дозировках 25, 50 и 100 мг/кг.

Рецепторный антагонист вводился с периодичностью через день однократно в хвостовую вену на 15, 17, 19, 21 и 23-е сутки от момента инокуляции клеток С6 в головной мозг животных. В контрольной группе использовался БСА в концентрации 100 мг/кг с периодичностью введения как и в экспериментальной группе. В качестве положительного контроля применялось внутривенное введение дексаметазона (концентрация 4 мг/кг) периодичностью через день однократно в хвостовую вену на 15, 17, 19, 21 и 23-е сутки от момента инокуляции опухолевых клеток.

Оценка перитуморального отека проводилась методом магнитно-резонансной томографии (МРТ). Животным производилось МР исследование головного мозга на высокопольном томографе (Bruker, Германия) с напряженностью магнитного поля 11 Тл. Применялись следующие режимы для получения последовательных изображений головного мозга животных: режим градиентного эха (GEFI ORTO) (TR 350 мсек, ТЕ 5.4 мсек; FA 40°; толщина срезов 1,0 мм; (поле зрения) FoV 2.5×2.5 см; матрица 256×256), режим импульсной последовательности мульти-скан мульти-эхо (MSME); томо-граммы взвешенные по Т1 и Т2 были получены в режимах RARE-T1 (TR 1.500 мсек, ТЕ 7.5 мсек; FA 180°; толщина срезов 1,0 мм; FoV 2.5×2.5 см; матрица 256×256) и Turbo-RARE-T2 (TR 4,200 мсек, ТЕ 36 мсек; FA 180°; толщина срезов 1,0 мм, FoV 2.5×2.5 см; матрица 256×256), соответственно. Дополнительно были получены диффузионно-взвешенные МР томограммы (DWI) (TR 10,000 мсек, ТЕ 34.0 мсек, FA 90°, толщина срезов 1,0 мм; FoV 2.5×2.5 см; матрица 256×256) с последующим измерением коэффициента видимой диффузии (ADC). При построении карт и измерении значений ADC использовались диффузионно-взвешенные изображения, полученные при b=1000 с/мм². Для сравнительной визуальной оценки интенсивности сигнала при патологическом процессе визуализированном с применением ДВИ использовались данными Т2-взвешенных изображений (с b=0). Коэффициент диффузии (ADC) рассчитывался по формуле: ADC=-(l/b)In(S/S₀), где

b - фактор диффузии, включающий физические характеристики диффузионных градиентов, S₀ и S - соответственно интенсивности сигнала в отсутствие и при действии диффузионного градиента.

Результаты воздействия препаратов приведены в табл. 1.. Данные представлены в виде среднего значения (М) коэффициента видимой диффузии (ADC) (в скобках указано стандартное отклонение (SD)).

Все томограммы головного мозга были получены в аксиальной плоскости. Спустя 15 дней от момента инокуляции клеток С6 глиомы отмечалось формирование опухоли в правом полушарии головного мозга животного с развитием значительного перитуморального отека, который распространялся и на контрлатеральное полушарие мозга. Во всех наблюдениях определялись гетерогенные изменения сигнала в строме опухолей на диффузионно-взвешенных изображениях от повышенного до изоинтенсивного с мозгом и гипоинтенсивного сигнала. Коэффициент диффузии рассчитывался на 15, 20, 25 и 30-е сутки от момента имплантации клеток глиомы С6 в головной мозг животного. Значения коэффициента диффузии были повышены в контрольных группах.

Внутривенное введение дексаметазона приводило к значимому снижению перифокального отека по сравнению с группой БСА (Р<0,01), однако в строме опухоли значения коэффициента диффузии достоверно не отличались по сравнению с контролем (Р>0,05).

Применение рекомбинантного IL-1Ra в дозировке 25 мк/кг достоверно снижало перифокальный отек, однако, как и в случае с дексаметазоном, не влияло на значения ADC в строме опухоли. Последующее увеличение концентрации препарата IL-1Ra до 50 и 100 мг/кг приводило к снижению не только перитуморального, но и стромального отека по сравнению с дексаметазоном (Р<0,001). Анализ данных показал, что значения коэффициента диффузии были достоверно ниже таковых значений в стромальном компоненте в группах с внутривенном введением ФСБ, БСА и дексаметазона (Р<0,001).

Наряду с воздействием на ОМ анализировался конечный результат воздействия - выживаемость животных при отеке мозга. Полученные результаты приведены в таблице 2. Данные представлены в виде среднего значения (М) ± стандартное отклонение (SD)

Средняя продолжительность жизни в контрольной группе (введение ФСБ) и группе с применением БСА составила 23,85±3,44 и 23,20±3,38 дней соответственно (данные представлены в виде среднего ± стандартное отклонение, М±SD) (см. табл. 2). Введение дексаметазона значимо увеличило выживаемость животных по сравнению с контрольными группами - 36,85±8,18 дней (Р<0,05). Применение рекомбинантного IL-1Ra в дозировке 25 мг/кг также приводило к увеличению выживаемости животных, которая была сопоставима с применением дексаметазона - 36,7±7,42. Дальнейшая эскалация концентрационных доз IL-1Ra привела к двукратному увеличению выживаемости животных - 41,45±11,9 (50 мг/кг) и 51,25±15,62 (100 мг/кг) дней (Р<0,001).

Полученные результаты показали, что применение «Ралейкина» существенно понижает величину отека мозга по сравнению с известными аналогами. Учитывая нетоксичность препарата, его применение в медицинской практике существенно снизит вероятность осложнений при данной патологии.