Результат интеллектуальной деятельности: АНТИБАКТЕРИАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, конкретно, касается композиции в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащей в качестве действующего вещества моксифлоксацин.

Препараты класса хинолонов, используемые в клинической практике с начала 60-х годов, по механизму действия принципиально отличаются от других антимикробных препаратов, что обеспечивает их активность в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Класс хинолонов включает две основные группы препаратов, принципиально различающихся по структуре, активности, фармакокинетике и широте показаний к применению: нефторированные хинолоны и фторхинолоны. Хинолоны классифицируют по времени введения в практику новых препаратов с улучшенными антимикробными свойствами. Согласно рабочей классификации, предложенной R. Quintiliani (1999), хинолоны разделяют на четыре поколения:

Моксифлоксацин - антибактериальное средство группы фторхинолонов IV поколения, ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV -ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие. Присутствие метокси-группы в положении 8 способствует повышению активности и снижению возникновения резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение дополнительного кольца в 7 положении предупреждает активный выброс (эффлюкс) фторхинолонов из клетки, связанный с генами NorA или pmrA, наблюдаемый у определенных грамположительных бактерий.

Моксифлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром (грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии и анаэробы, атипичные микроорганизмы), благоприятными фармакокинетическими свойствами (высокая биодоступность, хорошее проникновение в ткани, длительный период полувыведения), позволяющими дозировать препарат один раз в сутки, хорошей переносимостью и отсутствием серьезных нежелательных явлений, отмеченных при применении других фторхинолонов (фототоксичность, гепатотоксичность, судороги, удлинение интервала QT). По действию на грамотрицательные бактерии моксифлоксацин сходен с ранними фторхинолонами (ципрофлоксацином и офлоксацином). В отличие от ранних фторхинолонов моксифлоксацин обладает более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий, анаэробов и атипичных внутриклеточных микроорганизмов. Активность моксифлоксацина в отношении пневмококков - основных возбудителей пневмонии и бронхитов - в 4-16 раз превосходит активность ципрофлоксацина и офлоксацина. Причем активность препарата не различается в отношении пенициллинчувствительных и пенициллинрезистентных штаммов. Моксифлоксацин также проявляет активность против штаммов пневмококков, устойчивых к цефалоспоринам и макролидам. Сходную высокую активность моксифлоксацин проявляет в отношении стрептококков, в частности, S. pyogenes - возбудителя инфекций верхних дыхательных путей. По действию на стрептококки моксифлоксацин превосходит другие фторхинолоны. Моксифлоксацин сохраняет высокую активность в отношении штаммов S. pyogenes, резистентных к эритромицину и другим макролидам. Моксифлоксацин характеризуется наиболее высокой активностью среди всех современных антибактериальных препаратов в отношении штаммов пневмококков со сниженной чувствительностью к пенициллину, а также обладает высокой активностью в отношении всех потенциальных возбудителей внебольничных респираторных инфекций. Уровень концентраций моксифлоксацина в крови и тканях превышает МПК основных возбудителей инфекций дыхательных путей в течение всего интервала дозирования, что прогнозирует высокую эффективность препарата. Таким образом, моксифлоксацин является одним из наиболее перспективных препаратов при внебольничных инфекциях дыхательных путей.

Моксифлоксацин хорошо и быстро всасывается при приеме внутрь. Прием пищи не влияет на всасывание моксифлоксацина. Абсолютная биодоступность препарата после приема внутрь составляет от 86 до 92%. Моксифлоксацин хорошо проникает в бронхолегочную ткань, слизистую максиллярного синуса, мокроту, создавая там терапевтические концентрации в течение всего интервала дозирования. Моксифлоксацин в больших количествах поглощается полиморфноядерными нейтрофилами и альвеолярными макрофагами. Концентрации препарата в альвеолярных макрофагах превышают сывороточные в 30 и более раз. Моксифлоксацин длительно циркулирует в организме. Период полувыведения составляет 12-14 ч, что позволяет дозировать препарат один раз в сутки. У больных пожилого возраста и больных с нарушенной функцией почек не требуется коррекции режима дозирования моксифлоксацина.

Из литературы известны различные полиморфные модификации моксифлоксацина и его гидратов/сольватов.

Патент РФ №2162468, 1996 г., защищает изобретение, относящееся к использованию фармацевтической композиции, содержащей в качестве фармацевтического начала один из полиморфов моксифлоксацина гидрохлорида моногидрата. Существенными характеристиками этого полиморфа является характеристический пик при 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре и линия при угле 2θ равном 26,7 на рентгеновской дифрактограмме. В указанном патенте описана также фармацевтическая композиция на основе заявленного полиморфа, которая содержит в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу (наполнитель), кросскармеллозу натрия (дезинтегрант), лубрикант (стеарат магния), связующее. Однако замена этой полиморфной модификации на другие в известной лекарственной форме вызывает существенное снижение срока годности таблеток, что возможно, как указывается в описании к патенту, обусловлено повышенной стабильностью полиморфа по сравнению с другими модификациями, у которых отсутствует характеристический пик при 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре и линия при угле 2θ равном 26,7 на рентгеновской дифрактограмме.

Известные из уровня техники решения лишь частично решают проблему нестабильности для других форм моксифлоксацина либо безотносительно модификации действующего ингредиента, т.е. взаимозаменяемость активной субстанции от различных поставщиков без необходимости изменения технологии. Так, в европейской заявке ЕР 350733 описана фармацевтическая композиция, включающая моксифлоксацин без характеристической линии при 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре и линии при угле 2θ равном 26,7. Известная композиция содержит в качестве вспомогательных веществ микрокристаллическую целлюлозу, кроссповидон, диоксид кремния, крахмал и лубрикант (стеарат магния). Помимо низкой стабильности известная композиция в форме таблетки имеет недостаточную твердость и механическую прочность.

В патенте РФ 2314103 описана фармацевтическая композиция, стабильность которой не связана с модификацией используемого моксифлоксацина, однако она выполнена в виде раствора.

Наиболее близким к заявленному решению является фармацевтическая композиция по патенту РФ 2230555, 1999 г., содержащая от 50 до 400 мг моксифлоксацина, и в качестве вспомогательных веществ лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия и лубрикант (стеарат магния). Включение в состав лактозы существенно повышает твердость и механическую прочностью. Известный состав в отличие от композиции, описанной в документе ЕР 350733, характеризуется также высокой степенью высвобождения действующего вещества. В качестве активного ингредиента предпочтительно используется полиморф моксифлоксацина, описанный в патент RU 2162468.

Лактоза (от лат. lactis - молоко) С₁₂Н₂₂О₁₁ - углевод группы дисахаридов, содержится в молоке и молочных продуктах. Молекула лактозы состоит из остатков молекул глюкозы и галактозы. Лактозу иногда называют молочным сахаром. Применяют для приготовления питательных сред, например, при производстве пенициллина. Используют в качестве вспомогательного вещества (наполнителя) в фармацевтической промышленности. Несмотря на употребление лактозы в лечебных целях, у многих людей лактоза не усваивается и вызывает нарушения в работе пищеварительной системы, в том числе диарею, боли и вздутие живота, тошноту и рвоту, так как у этих людей отсутствует или производится в недостаточном количестве фермент лактаза. Назначение лактазы - расщепление лактозы на ее части, глюкозу и галактозу, которые должны затем адсорбироваться тонкой кишкой. При недостаточной функции лактазы она остается в кишечнике в исходном виде и связывает воду, что вызывает диарею. У человека активность лактазы начинает снижаться в конце первого года жизни (до 24 месяцев она обратно пропорциональна возрасту), причем наибольшей интенсивности этот процесс достигает в течение первых 3-5 лет жизни. Снижение активности лактазы может продолжаться и в дальнейшем, хотя, как правило, проходит медленнее. Представленные закономерности лежат в основе лактозной недостаточности (ЛН) взрослого типа (конституциональной ЛН), причем темпы снижения активности фермента генетически предопределены и в большой степени определяются этнической принадлежностью индивидуума. Непереносимость молочного сахара довольно распространена. В Западной Европе она встречается у 10-20 процентов населения, а в некоторых азиатских странах до 90 процентов. Частота конституциональной лактозной недостаточности в России составляет в среднем около 15%. Необходимо отметить, что, как правило, антибакцтериальные препараты назначаются пациентам, уже ослабленным соответствующим инфекционным заболеванием, что дополнительно может усилить побочный эффект лактозы.

Таким образом, по-прежнему актуальной является задача создания антибактериальной фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы, которая может содержать в качестве действующего ингредиета любые модификации моксифлоксацина и которая не содержит лактозу.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде твердой лекарнственной формы, включающая в качестве действующего вещества моксифлоксацина гидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, наполнитель и лубрикант и не содержащая лактозу. В качестве действующего вещество предпочтительно используется моксифлоксацина гидрохлорид, иной чем моксифлоксацин по патенту РФ №2162468, т.е. предпочтительно используется моксифлоксацин без пика 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре и линии при угле 2θ равном 26,7. Указанные модификации известны из уровня техники и способы получения таких модификаций описаны в документах US 5849752, WO 2004/039804, WO 2005/054240, WO 2004/091619, WO2007/148137. Например, в качестве действующего ингредиента может применяться моксифлоксацина гидрохлорида моногидрат, в ¹³С-ЯМР-спектре которого имеется характеристический пик при 166,3 м.д. (пик при 168.1 м.д. отсутствует) и на рентгеновской дифрактограмме есть линии при угле 2θ=26,4 и при 2θ=26,98 (не имеется линии при угле 2θ=26,7). Другим наиболее предпочтительным примером моксифлоксацина является безводный моксифлоксацина гидрохлорид, который имеет характерные линии при угле 2θ равном 5,8, 8,6, 10,2 (±0,2), и отсутствует линия при угле 2θ=26,7.

В ходе теоретических и экспериментальных исследований был подобран состав вспомогательных ингредиентов, улучшающих твердость таблеток и высвобождение действующего вещества в отсутствии лактозы.

Введение в состав кремния диоксида и кросскармелозы натрия в комбинации с наполнителем и лубрикантом позволяет получить таблетки моксифлоксацина гидрохлорида достаточной прочности и с хорошим внешним видом после покрытия оболочкой без применения лактозы, а также обеспечивает высокую степень высвобождения действующего вещества и, соответственно, его высокую биодоступность, характеризуется высокой прочностью как на излом, так и на истирание (в отличие от известного состава по документу ЕР 350733). Кроме того, заявленный состав характеризуется стабильностью показателей качества в процессе хранения, что гарантирует срок годности 2 года и более. На полученные согласно предлагаемому изобретению таблетки можно нанести пленочное покрытие путем обработки таблеток водным раствором или водной суспензией полимера, что дополнительно увеличит срок годности, а также улучшит органолептические характеристики готового продукта. У известного состава (по заявке ЕРЗ 50733) в этих условиях разрушается поверхностный слой, образуются трещины, сколы. Как результат препарат имеет неудовлетворительный внешний вид, и отклонения в содержании действующего вещества превышают пределы, допустимые фармакопейными требованиями.

Предлагаемая фармацевтическая композиция предпочтительно содержит терапевтически эффективное количество моксифлоксацина и целевые добавки (вспомогательные вещества) в количестве от 15 до 70% от массы действующего вещества, более предпочтительно от 20 до 60%. Вспомогательные ингредиенты диоксид кремния, кросскармелоза натрия, наполнитель и лубрикант предпочтительно применяются при следующем соотношении, % от массы действующего вещества:

кремния диоксид 0,1-5,0,

натрия кроскармеллоза 0,1-5,0,

наполнитель 20,0-60,0,

лубрикант 0,1-1,0

В ходе теоретических и экспериментальных исследований исходя из технологических свойств субстанции (несыпучий мелкокристаллический порошок) для получения заявленной композиции был выбран метод влажного гранулирования.

В качестве наполнителя могут быть использованы микрокристаллическая целлюлоза, магния карбонат основной, крахмал картофельный, и/или крахмал рисовый, и/или крахмал гороховый, и/или крахмал кукурузный, и/или частично прежелатинизированный крахмал, предпочтительно использование микрокристаллической целлюлозы, предпочтительное количество микрокристаллической целлюлозы обусловлено требуемыми размерами таблетки.

В качестве лубриканта (смазывающего вещества) применяются кислота стеариновая и ее соли, натрия стеарилфумарат, глицерил бегенат и другие. В данной рецептуре предпочтительно использование стеаратов, и, более предпочтительно, магния стеарата в количестве от 0,1 до 1% от массы таблетки-ядра, преимущественно от 0,2 до 1%.

Предлагаемые варианты составов выполняют в твердой лекарственной форме, преимущественно, в виде таблетки, покрытой желудочно-растворимой оболочкой.

Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, более предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы тип 2910 с молекулярной массой от 16000 до 60000, в наиболее предпочтительном варианте в состав оболочки входят также пластификаторы, глиданты и/или красители. В качестве пластификаторов чаще всего используют полиэтиленгликоли с молекулярной массой от 400 до 8000, и/или глицерин, и/или пропиленгликоль. Наиболее часто употребляемым глидантом является тальк. В качестве красителя могут использоваться титана диоксид, оксиды железа, какие-либо водорастворимые красители, разрешенные к применению в фармацевтической промышленности. Предпочтительно, желудочно-растворимая оболочка имеет предлагаемый состав при следующем соотношении компонентов, % от массы действующего вещества:

Согласно предлагаемому способу получения просеянные порошки моксифлоксацина гидрохлорида, наполнителя, например микрокристаллической целлюлозы, кремния диоксида перемешивают до однородного состояния, увлажняют, гранулируют и сушат. Сухое вещество вновь гранулируют, к грануляту добавляют (опудривают) кросскармелозу натрия и лубрикант и таблетируют на таблеточном прессе, при необходимости наносят оболочку.

В другом аспекте изобретения заявляется применение моксифлоксацина гидрохлорида, у которого отсутствует пик 168,1 м.д. в ¹³С-ЯМР-спектре или линия при угле 2θ равном 26,7 на рентгеновской дифрактограмме для изготовления заявленной антибактериальной фармацевтической композиции. Из уровня техники следовало, что использование модификаций моксифлоксацина, иных чем модификация, описанная в патенту РФ №2162468, приводит к снижению срока годности готовой лекарственной формы. В качестве таких модификаций моксифлоксацина может быть использован моксифлоксацина гидрохлорид, описанный в документах US 5849752, или WO 2004/039804, или WO 2005/054240, или WO 2004/091619, или WO 2007/148137. Предпочтительно применяется моксифлоксацина гидрохлорид, в ¹³С-ЯМР-спектре которого имеется характеристический пик при 166,3 м.д. (пик при 168.1 м.д. отсутствует) и на рентгеновской дифрактограмме есть линии при угле 2θ=26,4 и при 2θ=26,98 (не имеется линии при угле 2θ=26,7). В другом предпочтительном варианте применяется безводный моксифлоксацина гидрохлорид, который имеет характерные линии при угле 2θ равном 5,8, 8,6, 10,2, и отсутствует линия при угле 2θ=26,7.

Примеры осуществления изобретения представлены в Таблице.

ПРИМЕР 1. Предварительно просеянные порошки моксифлоксацина гидрохлорида, у которого в ¹³С-ЯМР-спектре имеется пик при 166,3 м.д. и на рентгеновской дифрактограмме есть линии при угле 2θ=26,4 и при 2θ=26,98, микрокристаллической целлюлозы (наполнитель), и диоксида кремния перемешивают до однородного состояния, гранулируют, сушат при 40-65°С до остаточной влаги 1,5-2,5%. Сухое вещество вновь гранулируют и к размолотому грануляту прибавляют, натрия кроскармеллозу и стеарат магния (лубрикант) и готовую массу таблетируют. Получают таблетки-ядра со средней массой 0,56 г и прочностью на излом не менее 160 N и прочностью на истирание не менее 99,9%. Полученные таблетки-ядра удовлетворяют нормативным требованиям на фармацевтическое средство. Растворение: в среду растворения переходит через 5 минут 73,7% моксифлоксацина (для аналога по патенту 2230555 - 72,1%), через 30 мин - 92,5% (не менее 75 по нормативным документам) моксифлоксацина. Содержание моксифлоксацина в одной таблетке (ВЭЖХ) - 400,0 мг (в пересчете на основание моксифлоксацина).

Состав для нанесения оболочки готовят следующим образом. Необходимое количество гидроксипропилметилцеллюлозы тип 2910 при перемешивании всыпают в воду и оставляют для набухания при перемешивании. Отдельно готовят раствор полиэтиленгликоля, добавляют в него глицерин, перемешивают, добавляют тальк, титана диоксид, оксид железа и диспергируют до получения однородной суспензии. Полученную суспензию добавляют в раствор гидроксипропилметилцеллюлозы. Смесь перемешивают до однородности и используют для нанесения покрытия на таблетки-ядра до получения равномерного покрытия со средним увеличением веса таблетки приблизительно на 3,5-5,0%. Полученные таблетки отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности более 2-х лет.

Примеры 2-5 готовят аналогично, с тем отличием, что в качестве действующего вещества в примере 2 используется безводный моксифлоксацина гидрохлорид, который имеет характерные линии при угле 2θ равном 5,8, 8,6, 10,2, и в примере 3 модификация моксифлоксацина гидрохлорида по патенту РФ №2162468, в качестве наполнителя в примере 3 используют комбинацию микрокристаллической целлюлозы и магния карбоната, основного в соотношении 30 к 1, и в качестве лубриканта в примерах 2 и 3 используется стеариновая кислота, и в примере 5 натрия стеарилфумарат. Полученные таблетки по примерам 1-5 отвечают всем нормативным требованиям и имеют срок годности более 2-х лет. Прочность на излом от 160 до 210 Н, прочность на истирание - 99,9%, высвобождение действующего вещества не менее 90% через 30 минут. Предлагаемые таблетки рекомендуется применять для лечения инфекций, вызванных чувствительными штаммами микроорганизмов.

Сравнительный пример 6 выполняют аналогично примеру 1 с тем отличием, что диоксид кремния заменили на равное количество микрокристаллической целлюлозы (наполнитель). Получают таблетки со средней массой 0,56 г, высвобождение действующего вещества - через 30 мин 69,8%, прочность на излом не более 100 Н, после нанесения оболочки полученные таблетки имеют шероховатую поверхность, сколы и не удовлетворяют нормативным требованиям по показателю «внешний вид».