Результат интеллектуальной деятельности: ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ N-КАРБАМОИЛА-МЕТИЛ-4-ФЕНИЛ-2-ПИРРОЛИДОНА

Изобретение относится к препаратам ноотропного действия. Известным препаратом ноотропного действия является пирацетам (2-оксо-1-пирролидон-ацетамид). После его успешного применения возник интерес к синтезу других препаратов пирролидонового ряда, в частности N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидону.

N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, так же, как и пирацетам, это производное пирролидона. Основу которого составляет замкнутая в цикл аминомасляная кислота (ГАМК), которая, в свою очередь, является значимым медиатором и регулятором действия других химических посредников в нервной ткани. N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона близок по химическому строению к эндогенным медиаторам. Однако в отличие от пирацетама у N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона имеется фенильный радикал, что определяет существенное различие в спектрах фармакологической активности этих препаратов (Фарматека, №13 (108), 2005, Кардиология, Неврология).

N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон оказывает выраженное антиамнестическое действие при разных видах амнезии. Экспериментальные и клинические исследования показали, что он оказывает антигипоксическое действие, анксиолитическое, противосудорожное, психостимулирующее действие, анальгетическое, антидепрессивное, вегетостабилизирующее, анорексигенное действие, ослабляет действие этанола. Кроме того, N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон оказывает восстанавливающий эффект при эмоциональном стрессе, умственной и физической перегрузке, гипоксии, травмах, интоксикации, утомлении, гипокинезии, иммобилизации, нарушениях сна, переохлаждении и судорогах.

Широкий спектр фармакологической активности N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон служит основанием для его клинического применения. N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона показан при нарушениях памяти различного генеза (старение, начальные стадии деменции, ишемия и травмы головного мозга, гипоксия, стресс, интоксикация, утомление, нарушения сна), при церебральной дисфункции с нарушением обучения, при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения, в т.ч. в остром, подостром и восстановительном периодах ишемических и геморрагических инсультов. Показаниями для применения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона также являются: дисциркуляторная энцефалопатия и вегетососудистая дистония, травмы, в т.ч. черепно-мозговая, интоксикации, судорожные состояния, головокружения, синдром гиперактивности с нарушением внимания, неврозы и неврозоподобные состояния, астения, депрессия, алкоголизм (лечение алкогольной зависимости, купирование абстинентного синдрома, протрезвляющее действие), ожирение. N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон показан к применению у здоровых людей для поддержки умственной и физической активности, повышения устойчивости и уровня жизнедеятельности при экстремальных воздействиях (стресс, гипоксия, интоксикация, нарушения сна, травмы, физические и умственные перегрузки, переутомление, переохлаждение, обездвиженность, болевые синдромы).

Таким образом, N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон является средством с уникальным спектром фармакологического действия, вытекающим из его активности и проявляющимся в зависимости от исходного состояния организма.

N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон зарегистрирован и разрешен к промышленному производству Минздравом России в 2003 г. В настоящее время препарат выпускается в виде таблетированной формы.

Из уровня техники известно, что согласно экспериментальным данным N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон при пероральном способе введения быстрее всасывается, чем при внутримышечном способах и максимальная концентрация N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон в крови при пероральном введении достигается быстрее. (Химико-фармацевтический журнал 2003; 37 (10): стр.46-47). Предполагается, что высокая скорость всасывания N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона может быть связана с его липофильностью.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона. В частности, N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон смешивают с различными эксципиентами с получением твердой формы N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона. В некоторых вариантах осуществления твердая форма представляет собой таблетированную форму, в других вариантах осуществления - это капсула.

Дополнительным аспектом настоящего изобретения является получение препаративных форм N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона. В частности, предусматривается получение твердой лекарственной формы N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, предпочтительно путем мокрого смешивания N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и эксципиентов с водой, с последующим высушиванием и измельчением гранулированной смеси. Другие аспекты настоящего изобретения включают применение этих композиций для лечения заболевания или нарушения у пациента, нуждающегося в этом, введением данному пациенту терапевтически эффективного количества композиций по настоящему изобретению.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает композиции, содержащие N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона (Фенотропил™), примерно от 30-50% от массы композиции. Предпочтительно, но не исключительно, данная композиция содержит разбавитель, который может представлять собой лактозу, второй разбавитель, который может представлять собой микрокристаллическую целлюлозу; дезинтегрирующее вещество, которое представляет собой модифицированный крахмал; второе дезинтегрирующее вещество, которое представляет собой карбоксиметилцеллюлозу; связующее вещество, которое может представлять собой поливинилпирролидон; и смазывающее вещество, которое может представлять собой соль стеариновой кислоты.

В других предпочтительных, но не исключительных вариантах реализации, лактоза составляет около 25-40% от массы композиции, микрокристаллическая целлюлоза составляет примерно от 5-15%, модифицированый крахмал составляет примерно от 5-15%, карбоксиметилцеллюлоза натрия составляет примерно от 1-10%, поливинилпирролидон составляет примерно от 1-10% и соль стеариновой кислоты составляет около от 0,2-2,0%.

В других примерах реализации изобретения N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон представляет собой левовращающий изомер N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона и составляет около от 70-80% от массы композиции. Предпочтительно, но не исключительно, данный вариант примера содержит разбавитель, например лактозу, в пределах от 3-20% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, как, например, карбоксиметилцеллюлоза, предпочтительно в пределах 2-10% от массы композиции; связующее вещество как, например, поливинилпирролидон, предпочтительно в пределах от 2-10% от массы композиции; и смазывающее вещество, как, например, соль стеариновой кислоты, предпочтительно, в пределах от 0,2-2,0% от массы композиции.

В других примерах реализации предлагаемого изобретения содержание N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, представляющего собой правовращающий изомер N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, составляет примерно 80% от массы композиции. Разбавитель - лактоза, который составляет около 8-15% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество - карбоксиметилцеллюлоза, в количестве 1-10% от массы композиции; связующее вещество, как поливинилпирролидон, в количестве 1-10% от массы композиции; и связующее вещество - например, соль стеариновой кислоты, в количестве 0,2-2,0% от массы композиции.

В примерах реализации композиции, но не исключительно, разбавитель представлен лактозой, и он может составлять от 9,0% от массы композиции, дезинтегрирующим является натрия кроскармелоза, в процентном соотношении от 5% от массы композиции; связующее вещество - поливинилпироллидон, в количестве около 5% от массы композиции, так же как и смазывающее вещество - соль стеариновой кислоты, около 0,5% от массы композиции.

В иных примерах реализации содержание N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, представляющего собой смесь рацематов N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, варьирует в пределах от 90% от массы композиции. Желательно, но не обязательно, чтобы композиция включала разбавитель, в частности лактозу, в количестве от 3-10% от массы композиции; дезинтегрирующее вещество, в частности карбоксиметилцеллюлоза, в количестве 2-5% от массы композиции; связующее вещество, такое как поливинилпирролидон, в количестве от 2-5% от массы композиции; и дополнительно смазывающее вещество, такое как соль стеариновой кислоты, в количестве от 0,2-2,0% от массы композиции. В других апробированных вариантах реализации разбавитель - это лактоза, в количестве около 3,5% от массы композиции, дезинтегрирующее вещество в виде натрия кроскармелозы и оно может составлять примерно 3% от массы композиции, связующее вещество представляет собой поливинилпиролидон, в количестве 3% от массы композиции, и смазывающее вещество - соль стеариновой кислоты, составляет около 1% от массы композиции.

В варианте реализации настоящего изобретения, где в композиции, содержащей N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, в количестве 50,100 или 150 мг, при этом N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон составляет от 20 до 90% от массы композиции. В дополнительных вариантах реализации N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон составляет примерно от 60-90%, в среднем 70-80% от массы предлагаемой композиции. В ином варианте реализации описываемого изобретения композиция в своем составе имеет один и/или более из крахмалов, например кукурузный крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, желатинированный крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилового эфира крахмала, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, силикатную соль, например, в виде силиката магния, соль стеариновой кислоты, например стеарат магния и тальк.

В дополнительном варианте реализации изобретение содержит лактозу, крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, магния силикат, тальк и магния стеарат.

В другом варианте реализации предлагаемого изобретения содержатся лактоза, желатинированный крахмал, модифицированная карбоксиметилцеллюлоза натрия, целлюлоза микрокристаллическую, соль стеариновой кислоты и поливинилпирроли-дон. Еще в одном случае реализации композиция содержит лактозы моногидрат, модифицированную карбоксиметилцеллюлозу натрия, соль стеариновой кислоты и поливинилпирролидон.

В вариантах предпочтительной реализации данные композиции содержат по меньшей мере одну стандартную дозу N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона. Желательно, стандартная доза реализована в виде твердой готовой лекарственной формы, например, как таблетка или капсула, и более предпочтительно, но, не исключительно, представляет собой таблетку. Таблетка содержит 25, 50 и предпочтительно 100 мг N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в таблетке 250 мг. В варианте реализации таблетки композиция может содержать 100 мг N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в таблетке 125 мг, 50 мг N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в таблетке 75 мг. В дополнительных вариантах реализации данная композиция может содержать 50 или 100 N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в капсуле 115-125 мг, а 150 N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в капсуле 185-186 мг. Капсула в ином варианте реализации может содержать 100 мг N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона в капсуле 110-113 мг.

Использование подобных соотношений при изготовлении композиции позволяет уменьшить расход вспомогательных веществ за счет повышения содержания активного вещества в готовой лекарственной форме, без потери ее фармакологических свойств. А также позволяет уменьшить потери на стадии производства, как то: на этапах приготовления таблет-смеси, прессования и/или изготовления готовой лекарственной смеси за счет улучшения в том числе и скользящих свойств.

Способ получения фармацевтической композиции N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, обладающей ноотропной активностью

Просеянные сухие компоненты фармацевтической композиции: N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидон, желатинизированный крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза и поливинипиролидон в определенном соотношении, мас.%, перемешивают в течение 5-10 минут, смесь увлажняют, перемешивая 5-10 минут, приготовленным 7%-ным крахмальным клейстером до получения равномерно увлажненной массы.

Затем увлажненную массу пропускают через гранулятор с диаметром барабана 1,2 мм, после чего смесь раскладывают на лотки слоем 1,2-2 см и высушивают при t=55±5°C в течение 10-12 часов, периодически перемешивая, до остаточной влажности 2,5±0,5%. После высушенную массу пропускают через гранулятор с диаметром отверстий барабана 1,0 мм. К полученной сухому грануляту добавляют просеянный сухой кальций стеарат и перемешивают 5-10 минут. Полученную массу анализируют на компонентное содержание фенотропила для заданных в композиции в мас.%. Затем производят прессование для получения таблетки.

Примеры

Представленные материалы, способы и примеры предназначены для иллюстрации и их не следует истолковывать как ограничивающие объем или содержание данного изобретения. Если не оговорено особо, все технические и научные термины имеют значения, общеизвестные в данной области

Пример 1. Состав таблеток с содержанием N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, 100 мг

Пример 2. Состав таблеток с содержанием N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, 50 мг

3. Состав таблеток с содержанием Н-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона, 150 мг

Пример 4. Состав капсул с содержанием N-карбамоил-метил-4-фенил-2-пирролидона

Хотя настоящее изобретение было описано достаточно подробно, специалистам в данной области будет понятно, что могут быть проведены многочисленные изменения и модификации вариантов осуществления и предпочтительных вариантов осуществления данного изобретения и что такие изменения и модификации могут быть сделаны без отклонения от сущности данного изобретения. Следовательно, предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает все эквивалентные варианты, подпадающие под объем данного изобретения.