×
10.07.2015
216.013.5d15

СПОСОБ ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА ДИЭТИЛ[3-МЕТИЛ-(1S)-(НИТРОМЕТИЛ)БУТИЛ]МАЛОНАТА ФОРМУЛЫ I

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната формулы I путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену в соответствии с приведенной ниже схемой. Способ характеризуется тем, что реакцию диэтилмалоната с 4-метил-1-нитропент-1-еном ведут в присутствии каталитической системы, представляющей собой раствор гексагидрата хлорида никеля, (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина в мольном соотношении 1:1:1 в метаноле. Предпочтительно компоненты каталитической системы используют в соотношении 0.05-1 мол.% по отношению к 4-метил-1-нитропент-1-ену. Способ позволяет получать диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малонат с энантиомерным избытком 96.6-97.2% с использованием каталитической системы, генерируемой из гексагидрата хлорида никеля, (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина, без стадии выделения индивидуального комплекса, что обеспечивает значительное удешевление и упрощение технологического процесса. 1 з.п. ф-лы, 5 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната.

Диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малонат представляет собой синтетический предшественник (S)-прегабалина - препарата, используемого в терапии ряда нейропатических заболеваний и расстройств, в том числе невропатических болей, эпилепсии, фибромиалгии, мигрени, синдрома беспокойных ног, нарушений сна и др. (Pat. WO 2006/110783 A2. Process for making (S)-pregabalin (дата публикации 19.10.2006)).

Данным изобретением решена задача энантиоселективного синтеза диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната с использованием легкодоступной и дешевой каталитической системы, используемой в виде раствора, что исключает необходимость стадии выделения каталитического комплекса в виде индивидуального соединения и обеспечивает значительное удешевление и упрощение технологического процесса.

Известен ряд способов получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната, основанных на использовании органокатализаторов (Hoashy Y., Okino Т., Takemoto Y. J. Am. Chem. Soc. 2003, Vol.125, N 42, P.12672-12673; Furukawa Т., Hoashy Y., Okino Т., Takemoto Y., Xu X. J. Am. Chem. Soc. 2005, Vol.127, N 1, P.119-125; Liu J.-M., Wang X., Ge Z.-M., Sun Q., Cheng J.-M., Li R.-T. Tetrahedron. 2011, Vol.67, N 3, P.636-640). Общим недостатком этих способов является сложность строения органокатализаторов, их малодоступность и высокая стоимость, а также высокий расход органокатализаторов, требуемый для достижения каталитического эффекта.

Диэтил[3-метил-(1R)-(нитрометил)бутил]малонат был получен из диэтилмалоната и 4-метил-1-нитропент-1-ена в присутствии 5.5% хирального бис-оксазолина, 5% трифлата магния, 6 мол. % N-метилморфолина и молекулярных сит (Bames D.M., Ji J., Fickes M.G. et al. J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol.124. N 44. P.13097) с выходом 88% и энантиомерным избытком 90%.

(R)-Изомер диэтил[3-метил-1-(нитрометил)бутил]малоната был получен с выходом 94% и энантиомерным избытком 88% взаимодействием двукратного избытка диэтилмалоната с 4-метил-1-нитропент-1-еном в присутствии 2 мол. % дибромобис[(R,R)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамин]никеля(II) (Evans D.A., Mito S., Seidel D. J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol.129. N 37. P.11583).

В обоих случаях получают (R)-изомер диэтил [3-метил-1-(нитрометил)бутил]малоната, в то время как для синтеза фармацевтически активной субстанции прегабалина требуется (S)-изомер. Кроме того, большой расход хиральных лигандов (от 2 до 6 мол. %) и необходимость дополнительных стадий получения и выделения комплекса никеля(II) (Evans D.A., Mito S., Seidel D. J. Am. Chem. Soc. 2007. Vol.129. N 37. P.11583) делают данные способы малопригодными для технологической реализации.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната из 4-метил-1-нитропент-1-ена и диэтилмалоната в присутствии органокатализатора, описанный в Pat. ЕР 1640361 (A2) Asymmetric urea compound and process for producing asymmetric compound by asymmetric conjugate addition reaction with the same as catalyst (дата публикации 29.03.2006).

Описанный в Pat. ЕР 1640361 (A2) способ получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната заключается в том, что к раствору нитроалкена (0.20 ммоль) и диэтилмалоната (0.40 ммоль) в толуоле добавляют в качестве катализатора (R,R)-транс-1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-3-[2-(N,N-диметиламино)циклогексил]тиомочевину (0.02 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 48 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Продукт реакции выделяют колоночной хроматографией с использованием элюента гексан-диэтиловый эфир. Целевой продукт выделяют с выходом 88% и энантиомерным избытком (S)-изомера 81%.

Указанный способ обладает целым рядом существенных недостатков:

1. Низкая энантиомерная чистота продукта реакции (81%).

2. Необходимость использования больших количеств дорогостоящего органокатализатора (10 мол. % по отношению к нитроалкену).

3. Необходимость использования большого количества растворителя (толуол).

4. Необходимость выделения продукта реакции методом колоночной хроматографии.

Технический результат - экономически выгодный и безопасный процесс получения диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малоната с энантиомерным избытком 96.6-97.2%, с использованием легко доступной и дешевой каталитической системы, генерируемой из гексагидрата хлорида никеля(II), (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина.

Технический результат достигается тем, что диэтил[3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил]малонат формулы I

получают путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену в соответствии со схемой 1

реакцию ведут при добавлении каталитической системы, представляющей собой раствор гексагидрата хлорида никеля, (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина в мольном соотношении 1:1:1 в метаноле, расход хирального лиганда может быть снижен до 0.05 мол. % по отношению к 4-метил-1-нитропент-1-ену.

Отличительные признаки:

1. Проведение реакции диэтилмалоната с 4-метил-1-нитропент-1-еном в присутствии каталитической системы, представляющей собой раствор гексагидрата хлорида никеля, (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и триэтиламина в мольном соотношении 1:1:1 в метаноле.

2. Компоненты каталитической системы используются в соотношении 0.05-1 мол. % по отношению к 4-метил-1-нитропент-1-ену.

Заявляемое изобретение имеет следующие преимущества:

Удешевление производства за счет применения в качестве каталитической системы энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к 4-метил-1-нитропент-1-ену раствора компонентов каталитической системы в низкой концентрации (0.05-1 мол. %) и отказа от использования дорогостоящих органокатализаторов - производных тиомочевины.

Упрощение технологического процесса за счет использования каталитической системы в виде раствора (без дополнительных стадий выделения индивидуального комплекса) и отсутствия необходимости хроматографического выделения продукта реакции.

Обеспечение экологической безопасности процесса за счет отказа от использования больших количеств растворителей.

Примеры выполнения способа

Спектры ЯМР регистрировали на приборе Jeol JNM-ECX400 с использованием растворителя CDCl3 [399.78 (1H) и 100.53 МГц (13C)]. Измерения проводили без использования дополнительных эталонов с привязкой частоты к сигналу дейтерированного растворителя.

Масс-спектры получены на хромато-масс-спектрометре Finnigan Trace DCQ с использованием капиллярной колонки ВРХ-5 30×0.32 компании SGE при энергии ионизирующих электронов 70 эВ.

Энантиомерный состав продукта реакции определен методом ВЭЖХ на жидкостном хроматографе Waters, оснащенном спектрофотометрическим детектором Waters 2487 и рефрактометрическим детектором Waters 2414. Условия анализа для диэтил[(2S)-4-метил-1-нитропент-2-ил]малоната: колонна Chiralcel AD; мобильная фаза : гексан : изопропанол (95:5), расход 1.0 мл/мин.

Для катализа реакции 4-метил-1-нитропент-1-ена с диэтилмалонатом использовался 0.1 М раствор каждого из компонентов каталитической системы в метаноле.

Пример 1

Получение каталитической системы

К 740 мг (2.52 ммоль) (S,S)-N,N′-дибензилциклогексан-1,2-диамина и 598 мг (2.52 ммоль) гексагидрата хлорида никеля(II) добавляли 25.2 мл метанола и перемешивали до полного растворения реагентов; затем к полученному раствору добавляли 0.350 мл (255 мг, 2.52 ммоль) триэтиламина. Полученный раствор использовали в реакции.

Диэтил [3-метил-(1S)-(нитрометил)бутил] малонат

Пример 2

К 12.1 г (93.5 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 30.0 г (187 ммоль) диэтилмалоната добавляли 9.35 мл каталитического раствора (0.935 ммоль, 1 мол. % Ni), полученного по методике, описанной в Примере 1. Реакционную массу выдерживали при температуре 50°C в течение 5 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 27.1 г (количественный). ЯМР 1H (CDCl3), δ, м.д.: 0.85-0.87 м. (6Н), 1.20-1.29 м (8Н), 1.57-1.63 м (1Н), 2.87-2.92 м (1Н), 3.55 д (1Н, JHH 5.6 Гц), 4.13-4.19 м (4Н), 4.46 дд (1Н, JHH 13.2, 6.4 Гц), 4.65 дц (1Н, JHH 13.2, 4.8 Гц). δC, м.д.: 13.8, 13.9, 22.1, 22.2, 25.0, 34.7, 38.9, 52.6, 61.6, 61.7, 76.8, 167.7, 167.9. ГХ-MC, m/z (Iотн, %): 243 (6, M+ - NO2), 215 (10), 169 (25), 160 (100), 133 (30), 55 (35). ВЭЖХ: время выхода (R)-изомера 6.4 мин, (S)-изомера 8.8 мин. По данным ВЭЖХ энантиомерный избыток (S)-изомера 97.2%.

Пример 3

К 12.1 г (93.5 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 30.0 г (187 ммоль) диэтилмалоната добавляли 1.87 мл каталитического раствора (0.187 ммоль, 0.2 мол. % Ni), полученного по методике, описанной в Примере 1. Реакционную массу выдерживали при температуре 50°C в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 27.1 г (количественный). Энантиомерный избыток (S)-изомера 96.8%.

Пример 4

К 25.7 г (199 ммоль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 63.7 г (398 ммоль) диэтилмалоната добавляли 1.00 мл каталитического раствора (0.100 ммоль, 0.05 мол. % Ni), полученного по методике, описанной в Примере 1. Реакционную массу выдерживали при температуре 50°C в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 57.6 г (количественный). Энантиомерный избыток (S)-изомера 96.6%.

Пример 5

К 258 г (2.00 моль) 4-метил-1-нитропент-1-ена и 641 г (4.00 ммоль) диэтилмалоната добавляли 10 мл каталитического раствора (1 ммоль, 0.05 мол. % Ni), полученного по методике, описанной в Примере 1. Реакционную массу выдерживали при температуре 50°C в течение 15 ч. Избыток диэтилмалоната отгоняли в вакууме при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Выход: 579 г (количественный). Энантиомерный избыток (S)-изомера 96.6%.


СПОСОБ ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА ДИЭТИЛ[3-МЕТИЛ-(1S)-(НИТРОМЕТИЛ)БУТИЛ]МАЛОНАТА ФОРМУЛЫ I
СПОСОБ ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНОГО СИНТЕЗА ДИЭТИЛ[3-МЕТИЛ-(1S)-(НИТРОМЕТИЛ)БУТИЛ]МАЛОНАТА ФОРМУЛЫ I
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 78 items.
27.06.2013
№216.012.4fc1

Способ приготовления катализаторов и катализатор для глубокой гидроочистки нефтяных фракций

Изобретение относится к области химии, а именно к области производства катализаторов, предназначенных для глубокой гидроочистки нефтяных фракций, и может быть использовано в нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности. Описан способ приготовления катализатора, включающий пропитку...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486010
Дата охранного документа: 27.06.2013
27.07.2013
№216.012.59ab

Способ энантиоселективного синтеза (r)-диэтил(2-нитро-1-фенилэтил) малоната в присутствии комплекса никеля

Изобретение относится к способу энантиоселективного синтеза (R)-диэтил(2-нитро-1-фенилэтил)малоната формулы (I) путем энантиоселективного присоединения диэтилмалоната к транс-β-нитростиролу в присутствии хирального катализатора. При этом катализатор представляет собой комплекс никеля(II)...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488576
Дата охранного документа: 27.07.2013
27.07.2013
№216.012.59ac

Способ получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей

Изобретение относится к новому способу получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей. Способ заключается в окислении адамантана дымящей азотной кислотой в мольном соотношении 1:7-15 соответственно в присутствии ледяной уксусной кислоты в мольном соотношении 1:0,5-2,5 в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488577
Дата охранного документа: 27.07.2013
10.08.2013
№216.012.5cf4

Способ получения многоосновных карбоновых кислот адамантанового ряда

Изобретение относится к способу получения многоосновных карбоновых кислот адамантанового ряда. В силу особенностей свойств, обусловленных наличием адамантанового фрагмента, материалы, полученные на основе многоосновных карбоновых кислот каркасного строения, обладают высокими эксплуатационными...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489417
Дата охранного документа: 10.08.2013
20.09.2013
№216.012.6a87

Состав и способ синтеза катализатора гидродеоксигенации кислородсодержащего углеводородного сырья

Изобретение относится к катализаторам и их получению. Описан катализатор гидродеоксигенации кислородсодержащего углеводородного сырья или совместной гидроочистки нефтяных фракций и кислородсодержащих соединений, полученных из растительного (возобновляемого) сырья, содержащий соединения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492922
Дата охранного документа: 20.09.2013
10.10.2013
№216.012.72b1

Способ получения третичных циклических спиртов ряда 2,2'-битиофена

Изобретение относится к способу получения третичных циклических спиртов ряда 2,2'-битиофена реакцией 5-бром-2,2'-битиофена или 5-йод-2,2'-битиофена и магния в абсолютном диэтиловом эфире с циклоалканоном в мольном соотношении 1:1:1 (для адамантанона 1:1:0.8), при температуре 35-36°С в течение...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495018
Дата охранного документа: 10.10.2013
10.10.2013
№216.012.72c0

Способ получения 2-(1-адамантилкарбонил)-1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов

Изобретение относится к способу получения 1,2-дигидронафто[2,1-b]фуранов, содержащих во втором положении 1-адамантаноильную группу, реакцией замещенных 1-[(диметиламино)метил]-2-нафтолов с бромидом 1-[2-(1-адамантил)-2-оксоэтил]пиридиния в мольном соотношении 1:1 в среде этанола при 78°С в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495033
Дата охранного документа: 10.10.2013
10.11.2013
№216.012.7ca8

Катализатор гидроочистки масляных фракций и рафинатов селективной очистки и способ его приготовления

Изобретение относится к области катализа. Описан катализатор гидроочистки масляных фракций и рафинатов селективной очистки, характеризующийся следующим соотношением компонентов, % мас.: оксид молибдена (MOo) 12,0-20,0, оксид вольфрама (WO) 1,0-6,0, оксид никеля или оксид кобальта (NiO или CoO)...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497585
Дата охранного документа: 10.11.2013
10.11.2013
№216.012.7ca9

Катализатор глубокой гидроочистки нефтяных фракций и способ его приготовления

Изобретение относится к области катализа. Описан катализатор гидроочистки нефтяных фракций, в котором в качестве носителя используется смесь оксида алюминия и борофосфата переменного состава, образующегося на стадии прокаливания носителя из HBO и HPO, при следующем содержании компонентов, %...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497586
Дата охранного документа: 10.11.2013
27.01.2014
№216.012.9cf9

Электролит для химического источника тока

Изобретение относится к области энергетики, в частности к разработке составов, содержащих фторид, бромид, молибдат лития, при этом для расширения диапазона концентраций с низкой температурой плавления дополнительно введен вольфрамат лития при следующем соотношении компонентов, мас.%: фторид...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002505891
Дата охранного документа: 27.01.2014
Showing 1-10 of 110 items.
20.06.2013
№216.012.4dad

Способ балансировки элементов роторных систем и устройство для его осуществления

Изобретения относятся к области машиностроения, а именно к технологии балансировки вращающихся элементов роторных систем, например центробежных насосов, компрессоров, центрифуг и др. Способ заключается в том, что измеряют значения и направления дисбаланса, устраняют неуравновешенности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485467
Дата охранного документа: 20.06.2013
27.06.2013
№216.012.4fc1

Способ приготовления катализаторов и катализатор для глубокой гидроочистки нефтяных фракций

Изобретение относится к области химии, а именно к области производства катализаторов, предназначенных для глубокой гидроочистки нефтяных фракций, и может быть использовано в нефтеперерабатывающей и нефтехимической промышленности. Описан способ приготовления катализатора, включающий пропитку...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002486010
Дата охранного документа: 27.06.2013
10.07.2013
№216.012.548a

Способ работы и устройство для вентиляции автодорожных тоннелей

Способ работы и устройство для вентиляции автодорожных тоннелей относится к установкам для вентиляции автодорожных тоннелей с одновременной выработкой электрической и тепловой энергии для энергоснабжения жилых зданий, социальных и промышленных объектов городов. Улучшение экономических...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002487245
Дата охранного документа: 10.07.2013
27.07.2013
№216.012.59ac

Способ получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей

Изобретение относится к новому способу получения 3-амино-1-адамантанола и его кислотно-аддитивных солей. Способ заключается в окислении адамантана дымящей азотной кислотой в мольном соотношении 1:7-15 соответственно в присутствии ледяной уксусной кислоты в мольном соотношении 1:0,5-2,5 в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488577
Дата охранного документа: 27.07.2013
10.08.2013
№216.012.5dcd

Способ изготовления электроизолированного соединения

Изобретение относится к области создания электроизолированных соединений и может быть использовано для электрического разъединения элементов бурового и нефтяного оборудования. В качестве электроизоляционного материала используют композит на основе ленточного материала и отверждаемого клея, при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489634
Дата охранного документа: 10.08.2013
10.08.2013
№216.012.5e5b

Электролит для химического источника тока

Изобретение относится к области электротехнической промышленности, в частности к разработке расплавляемых электролитов для химических источников тока на основе солей лития и калия. Электролит для химического источника тока, включающий нитраты лития и калия и галогенид калия, дополнительно...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489776
Дата охранного документа: 10.08.2013
10.08.2013
№216.012.5e5c

Расплавляемый электролит для химического источника тока

Изобретение относится к области электротехнической промышленности, в частности к разработке расплавляемых электролитов для химических источников тока на основе солей лития и калия. Расплавляемый электролит для химического источника тока, включающий нитрат и бромид лития, дополнительно содержит...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489777
Дата охранного документа: 10.08.2013
20.09.2013
№216.012.6a87

Состав и способ синтеза катализатора гидродеоксигенации кислородсодержащего углеводородного сырья

Изобретение относится к катализаторам и их получению. Описан катализатор гидродеоксигенации кислородсодержащего углеводородного сырья или совместной гидроочистки нефтяных фракций и кислородсодержащих соединений, полученных из растительного (возобновляемого) сырья, содержащий соединения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002492922
Дата охранного документа: 20.09.2013
20.10.2013
№216.012.76f7

Способ диагностирования электрических цепей, содержащих активное сопротивление и индуктивность

Изобретение относится к технической диагностике и может быть использовано для диагностирования электрических цепей, содержащих активное сопротивление и индуктивность, в частности обмоток электрических машин и аппаратов. Техническим результатом является повышение надежности диагностирования...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002496115
Дата охранного документа: 20.10.2013
10.11.2013
№216.012.7ca8

Катализатор гидроочистки масляных фракций и рафинатов селективной очистки и способ его приготовления

Изобретение относится к области катализа. Описан катализатор гидроочистки масляных фракций и рафинатов селективной очистки, характеризующийся следующим соотношением компонентов, % мас.: оксид молибдена (MOo) 12,0-20,0, оксид вольфрама (WO) 1,0-6,0, оксид никеля или оксид кобальта (NiO или CoO)...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002497585
Дата охранного документа: 10.11.2013
+ добавить свой РИД