×
27.06.2015
216.013.5b30

АНТАГОНИСТЫ ПУРИНОРЕЦЕПТОРОВ НА ОСНОВЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющим собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I, где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил. Соединения формулы (I) обладают высокой антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и могут найти применение в медицине и ветеринарии. 2 табл., 5 пр.
Основные результаты: Производные пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы, обладающие антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов, общей формулы I: ,где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда, обладающим антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам и представляющим собой продукты модификации пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей формулы I:

,

где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.

Соединения формулы (I) обладают высокой антагонистической активностью по отношению к пуринорецепторам (P2-рецепторы) и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

P2 рецепторы представляют собой мишень для фармакологического воздействия и разработки новых лекарственных средств для лечения различных заболеваний. Разработка антагонистов P2-рецепторов является перспективным направлением современной химии и фармакологии. Наиболее важным доказательством огромного значения пуринергической нейротрансмиссии является внедрение в клиническую практику лекарственных средств, воздействующих на P2-рецепторы и успешно применяемых для лечения патологий сердечно-сосудистой системы [А.У. Зиганшин, P2-рецепторы: перспективная мишень для будущих лекарств / Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. // Гэотар-Медиа, Москва - 2009].

Наиболее близким по химической структуре и назначению аналогом заявляемых веществ является PPADS (пиридоксальфосфат-6-азофенил-2′,4′-дисульфоновая кислота) - известный антагонист пуринорецепторов [J.B. Schachter, Second messenger cascade specificity and pharmacological selectivity of the human P2Y1-purinoreceptor / J.B. Schachter, Q. Li, J.L. Boyer, et al. // Br. J. PharmacoL, 118, 167-173 (1996).]. PPADS послужил основой для создания целого ряда антагонистов пуринорецепторов [N. Syed, Pharmacology of P2X receptors / N. Syed, Ch. Kennedy // WIREs Membr Transp Signal, - 2012, - V. 1, - c. 16-30.], при этом модификации затрагивали, в основном, бензольное кольцо, а в третьем-четвертом положениях пиридинового цикла присутствовали фосфатные, фосфонатные, амино- и альдегидные группы. Несмотря на значительное количество синтезированных производных PPADS, все они обладают целым рядом значительных недостатков, в том числе сложностью получения, связанной с необходимостью введения в структуру пиридоксина фосфатного фрагмента и альдегидной группы, вследствие чего задача по созданию новых эффективных антагонистов пуринорецепторов остается актуальной.

Следует отметить, что описанные выше соединения, по мнению заявителя, не могут рассматриваться в качестве аналогов к заявленному техническому решению вследствие того, что они не совпадают с заявляемыми соединениями по химической структуре. Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

Задача заявленного технического решения состоит в создании новых биологически активных соединений с высокой антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов.

Поставленная задача решается путем синтеза антагонистов пуринорецепторов общей формулы (I):

,

где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.

Заявляемые вещества общей формулы (I) могут применяться в виде нейтральных форм или в виде солей с катионами натрия, калия, лития, аммония, магния, кальция или другими фармакологически приемлемыми катионами.

В отличие от PPADS в заявляемых соединениях применяется ацетальная защита гидроксиметильных групп, что значительно упрощает их получение.

Наиболее близким по химическому строению и назначению к заявленным веществам является PPADS, который был выбран в качестве реперного соединения для сравнения антагонистической активности.

Заявляемые вещества проявили высокую антагонистическую активность в отношении P2X-рецепторов на гладкомышечных клетках мочевого пузыря и семявыносящего протока и могут найти применение в медицине и ветеринарии.

Заявителем не выявлены источники, в которых содержались бы сведения о влиянии отличительных признаков изобретения на достигаемый технический результат. Указанное новое свойство объекта - создание соединений с высокой антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов обусловливает, по мнению заявителя, соответствие изобретения критерию «изобретательский уровень».

Предлагаемые в заявленном техническом решении соединения формулы (I) получали согласно нижеприведенным схемам:

Ацетали пиридоксина II(а-г) были получены по описанным в литературе методикам [Пат. РФ 2501801, МПК C07D 491/056. Производные пиридоксина с нелинейными оптическими свойствами. [Текст] / Штырлин Ю.Г., Петухов А.С., Стрельник. А.Д., Штырлин Н.В., Гарипов М.Р., Лодочникова О.А., Литвинов И.А., Морозов О.А., Ловчев А.В.; ВГАОУ ВПО К(П)ФУ. - Опубл. 20.12.2013].

Характеристики новых соединений и результаты исследования антагонистической активности в отношении пуринорецепторов (табл. 1, 2) приведены в примерах конкретного выполнения.

Примеры конкретного выполнения заявленного технического решения

Пример 1. Синтез n-(1,5-дигидро-3-гептил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Ia)

В колбе на 50 мл готовили раствор диазосоединения из 0.005 моль сульфаниловой кислоты, 0.35 г (0,005 моль) нитрита натрия в 50 мл (0,01 моль) 0.2 н соляной кислоты при температуре 0-5°C. Отдельно готовили раствор 0.005 моль ацеталя IIa и 0.6 г (0,015 моль) гидроокиси натрия в 15 мл воды. К раствору натриевой соли ацеталя по каплям при перемешивании и охлаждении до 0-5°C добавили раствор диазосоединения. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 30 минут и нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до pH 7.5. Реакционную массу сушили в вакууме досуха, продукт перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 40%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H (400 Мгц, ДМСО-d6): δ 0.87 (т, 3J=6.8 Гц, CH3, 3H); 1.23-1.37 (м, 5CH2, 10H); 1.58-1.63 (м, CH2, 2H); 2.19 (с, CH3, 3H); 4.54, 5.06 (AB-квартет, 2J=-15.0 Гц, CH2, 2H); 4.87 (т, 3J=5.5 Гц, CH, 1H); 4.98, 5.56 (AB-квартет, 2J=-14.8 Гц, CH2, 2H); 7.63 (с, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 462.1700 [(M-H)-] (рассчитано для C22H28N3O6S - 462.1699).

Пример 2. Синтез n-(1,5-дигидро-3-октил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iб)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIб) вместо ацеталя (IIа). Выход 40%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.86 (т, 3J=6.7 Гц, CH3, 3H); 1.2-1.38 (м, 6CH2, 12H); 1.57-1.62 (м, CH2, 2H); 2.16 (с, CH3, 3H); 4.51, 5.05 (AB-квартет, 2J=-14.8 Гц, CH2, 2H); 4.88 (т, 3J=5.6 Гц, CH, 1H); 5.00, 5.56 (AB-квартет, 2J=-14.6 Гц, CH2, 2H); 7.63 (с, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 476.1855 [(M-H)-] (рассчитано для C23H30N3O6S - 476.1855).

Пример 3. Синтез n-(1,5-дигидро-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iв)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIв) вместо ацеталя (IIа). Выход 65%. Т.разл. 239-240°C. ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 2.44 (с, CH3, 3H); 4.93 (с, CH2, 2H); 4.98 (с, CH2, 2H); 5.31 (с, CH2, 2H); 7.75, 7.82 (AB-квартет, 3J=8.4 Гц, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 364.0603 [(M-H)-] (рассчитано для C15H14N3O6S - 364.0603).

Пример 4. Синтез n-(1,5-дигидро-3-этил-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфоновой кислоты (Iг)

Синтезируют и разрабатывают аналогично соединению (Iа), используя ацеталь (IIг) вместо ацеталя (IIа). Выход 45%. Т.разл. 225-226°C. ЯМР 1H ЯМР 1H (400 МГц, DMSO-d6): δ 0.91 (т, 3J=7.2 Гц, CH3, 3H); 1.66 (м, CH2, 2H); 2.39 (с, CH3, 3H); 4.73, 5.09 (AB-квартет, 2J=-15.6 Гц, CH2, 2H); 4.91 (т, 3J=5.7 Гц, CH, 1H); 5.10, 5.51 (AB-квартет, 2J=-15.2 Гц, CH2, 2H); 7.72, 7.78 (AB-квартет, 3J=8.4 Гц, C6H4, 4H). ESI-HRMS m/z 392.0916 [(M-H)-] (рассчитано для C17H18N3O6S - 392.0916).

Пример 5. Исследование антагонистической активности синтезированных соединений по отношению к P2-рецепторам

Исследование антагонистической активности синтезированных соединений по отношению к P2-рецепторам в концентрации 10-2 М изучали in vitro на самцах крыс линии Wistar массой 150-200 г (питомник «Пущино», Московская область). Все эксперименты выполнены в соответствии с правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных. Применяли метод исследования механической активности изолированных органов [Зиганшин А.У., Зиганшина Л.Е. Фармакология рецепторов АТФ. - М.: Гэотар-Медицина, 1999. - 210 с]. Для изучения P2X-рецептор-опосредуемых сокращений объектами исследования являлись препараты мочевого пузыря и семявыносящего протока. Для сравнения активности исследуемых соединений в одних условиях во всех экспериментах оценивалась активность известного антагониста P2-рецепторов - PPADS (Tocris, Великобритания). Для исключения влияния холино- и адренорецепторов эксперименты проводились в присутствии M-холиноблокатора атропина и α-адреноблокатора фентоламина (Sigma, США). Проводилась стимуляция электрическим полем частотой 0,5-32 Гц. О величине антагонистической активности веществ судили по величинам сократительного ответа. Приведены результаты экспериментов, полученные при стимуляции частотой 4 и 8 Гц.

Изучение антагонистического действия синтезированных соединений показало наличие значительной активности в отношении пуринорецепторов у заявляемых веществ (см. Табл. 1, 2), не уступающей эффекту известного антагониста PPADS.

Заявителем не выявлены источники, содержащие информацию о технических решениях, идентичных настоящему изобретению, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию «новизна».

Производные пиридоксина, а именно n-(1,5-дигидро-3-R-8-метил-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-c]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы, обладающие антагонистической активностью в отношении пуринорецепторов, общей формулы I: ,где R выбран из группы: атом водорода, этил, гептил или октил.
АНТАГОНИСТЫ ПУРИНОРЕЦЕПТОРОВ НА ОСНОВЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА
АНТАГОНИСТЫ ПУРИНОРЕЦЕПТОРОВ НА ОСНОВЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 55 items.
27.04.2013
№216.012.3a3e

Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда и представляет собой продукты модификации сульфаниловой кислоты, а именно n-(1,5-дигидро-3-метил-8-R-8-R-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480471
Дата охранного документа: 27.04.2013
20.05.2013
№216.012.407a

Способ биоремедиации воды, загрязненной тринитротолуолом

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ биоремедиации воды, загрязненненной 2,4,6-тринитротолуолом (ТНТ). Способ осуществляют в трех последовательно соединенных биореакторах с непрерывным протоком очищаемой среды. На первом этапе биореакторы наполняют на одну треть...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482076
Дата охранного документа: 20.05.2013
27.05.2013
№216.012.4572

Способ идентификации пользователя мобильного устройства по его уникальной подписи

Изобретение относится к области вычислительной техники, а именно к способам защиты информации от несанкционированного проникновения, и может быть использовано для защиты как мобильных, так и стационарных устройств с сенсорными дисплеями посредством идентификации пользователя, основанной на...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002483355
Дата охранного документа: 27.05.2013
20.07.2013
№216.012.580b

Способ отвода паров криогенных жидкостей из криогенной системы погружного каротажного оборудования

Изобретение относится к области изготовления, градуировки и обслуживания приборов и устройств для геофизических измерений и может быть использовано в оборудовании для каротажа, содержащем систему охлаждения с использованием криогенных жидкостей. Заявлен способ отвода на поверхность паров...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488147
Дата охранного документа: 20.07.2013
20.08.2013
№216.012.5f09

Способ выявления способности восприятия глубины и объема плоскостного изображения

Изобретение относится к оптике, нейронауке, медицине, физиологии, экологии человека и может быть использовано в экспериментальной психологии, системе образования всех уровней обучения, при контроле качества образования, в области подготовки экспертов по контролю качества образования, в области...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489961
Дата охранного документа: 20.08.2013
20.09.2013
№216.012.6b8d

Древесно-наполненная пластмасса и способ ее получения

Изобретение относится к технологии получения древесно-полимерных композиций и может быть использовано в промышленности строительных материалов, мебельной промышленности, машиностроении и других отраслях промышленности. Древесно-полимерная композиция состоит из, мас.%: древесно-растительного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493184
Дата охранного документа: 20.09.2013
27.09.2013
№216.012.6dda

Способ развития способности зрительного анализатора к восприятию глубины и объема плоскостного изображения

Изобретение относится к области медицины, а именно к психологии, психофизиологии, физиологии, оптике, экологии человека, и может быть использовано в системе образования на всех ее уровнях, при изучении деятельности мозга; нейронауке, при построении новых принципов деятельности нейронных сетей;...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493773
Дата охранного документа: 27.09.2013
10.10.2013
№216.012.7454

Датчик угловой скорости и угловых перемещений и способ его работы

Изобретение относится к измерительным приборам, выполняющим измерения с помощью оптических и электрических средств, и может быть использовано для контроля угловой скорости вращения, угловых перемещений и поворота механизмов. Датчик содержит автономный источник электропитания, преобразователь...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495437
Дата охранного документа: 10.10.2013
20.10.2013
№216.012.7537

Трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, обладающий антигельминтной активностью

Изобретение относится к новому антинематодозному средству, представляющему собой трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, которое может быть использовано в ветеринарии. Предложено новое антигельминтное средство с низкой токсичностью и высокой терапевтической эффективностью...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495667
Дата охранного документа: 20.10.2013
20.10.2013
№216.012.760b

Бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью

Изобретение относится к бисфосфорилированным производным 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (1-3) общей формулы I, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии Предложены новые соединения, обладающие одновременно бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью при низких...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495879
Дата охранного документа: 20.10.2013
Showing 1-10 of 62 items.
27.04.2013
№216.012.3a3e

Антибактериальные соединения на основе сульфаниловой кислоты и пиридоксина

Изобретение относится к синтетическим биологически активным веществам гетероциклического ряда и представляет собой продукты модификации сульфаниловой кислоты, а именно n-(1,5-дигидро-3-метил-8-R-8-R-9-гидрокси-[1,3]диоксепино[5,6-с]пиридинил-6-азо)фенилсульфокислоты и их солевые формы общей...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480471
Дата охранного документа: 27.04.2013
20.05.2013
№216.012.407a

Способ биоремедиации воды, загрязненной тринитротолуолом

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложен способ биоремедиации воды, загрязненненной 2,4,6-тринитротолуолом (ТНТ). Способ осуществляют в трех последовательно соединенных биореакторах с непрерывным протоком очищаемой среды. На первом этапе биореакторы наполняют на одну треть...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482076
Дата охранного документа: 20.05.2013
27.05.2013
№216.012.4572

Способ идентификации пользователя мобильного устройства по его уникальной подписи

Изобретение относится к области вычислительной техники, а именно к способам защиты информации от несанкционированного проникновения, и может быть использовано для защиты как мобильных, так и стационарных устройств с сенсорными дисплеями посредством идентификации пользователя, основанной на...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002483355
Дата охранного документа: 27.05.2013
20.07.2013
№216.012.580b

Способ отвода паров криогенных жидкостей из криогенной системы погружного каротажного оборудования

Изобретение относится к области изготовления, градуировки и обслуживания приборов и устройств для геофизических измерений и может быть использовано в оборудовании для каротажа, содержащем систему охлаждения с использованием криогенных жидкостей. Заявлен способ отвода на поверхность паров...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002488147
Дата охранного документа: 20.07.2013
20.08.2013
№216.012.5f09

Способ выявления способности восприятия глубины и объема плоскостного изображения

Изобретение относится к оптике, нейронауке, медицине, физиологии, экологии человека и может быть использовано в экспериментальной психологии, системе образования всех уровней обучения, при контроле качества образования, в области подготовки экспертов по контролю качества образования, в области...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002489961
Дата охранного документа: 20.08.2013
20.09.2013
№216.012.6b8d

Древесно-наполненная пластмасса и способ ее получения

Изобретение относится к технологии получения древесно-полимерных композиций и может быть использовано в промышленности строительных материалов, мебельной промышленности, машиностроении и других отраслях промышленности. Древесно-полимерная композиция состоит из, мас.%: древесно-растительного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493184
Дата охранного документа: 20.09.2013
27.09.2013
№216.012.6dda

Способ развития способности зрительного анализатора к восприятию глубины и объема плоскостного изображения

Изобретение относится к области медицины, а именно к психологии, психофизиологии, физиологии, оптике, экологии человека, и может быть использовано в системе образования на всех ее уровнях, при изучении деятельности мозга; нейронауке, при построении новых принципов деятельности нейронных сетей;...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002493773
Дата охранного документа: 27.09.2013
10.10.2013
№216.012.7454

Датчик угловой скорости и угловых перемещений и способ его работы

Изобретение относится к измерительным приборам, выполняющим измерения с помощью оптических и электрических средств, и может быть использовано для контроля угловой скорости вращения, угловых перемещений и поворота механизмов. Датчик содержит автономный источник электропитания, преобразователь...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495437
Дата охранного документа: 10.10.2013
20.10.2013
№216.012.7537

Трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, обладающий антигельминтной активностью

Изобретение относится к новому антинематодозному средству, представляющему собой трифенил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фосфоний бромид, которое может быть использовано в ветеринарии. Предложено новое антигельминтное средство с низкой токсичностью и высокой терапевтической эффективностью...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495667
Дата охранного документа: 20.10.2013
20.10.2013
№216.012.760b

Бисфосфорилированные производные 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола, обладающие бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью

Изобретение относится к бисфосфорилированным производным 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (1-3) общей формулы I, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии Предложены новые соединения, обладающие одновременно бактерицидной, фунгицидной и антиоксидантной активностью при низких...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002495879
Дата охранного документа: 20.10.2013
+ добавить свой РИД