4-ЗАМЕЩЕННЫЕ-2-ФЕНОКСИФЕНИЛАМИНОВЫЕ МОДУЛЯТОРЫ ДЕЛЬТА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СМЕЖНЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка истребует приоритет, заявленный в предварительной заявке на патент США № 61/256412 от 30 октября 2009 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к созданию новых модуляторов опиоидных рецепторов формулы (I). Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений и содержащих их фармацевтических композиций, а также к их применению для лечения расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «опиат» применяется для обозначения фармакологически активных алкалоидов, получаемых из опия, например, морфина, кодеина, и многих полусинтетических аналогов морфина. После выделения пептидных соединений с аналогичным морфину действием был введен термин «опиоид» для обобщенного обозначения любых препаратов с аналогичным морфину действием. В класс опиоидов входят различные пептиды с аналогичным морфину действием, такие как эндорфины, энкефалины и динорфины. Однако в ряде источников термин «опиат» используется в обобщенном смысле, и в таких контекстах термины «опиат» и «опиоид» являются взаимозаменяемыми. Кроме того, термин «опиоид» также применяется для обозначения антагонистов морфиноподобных препаратов, а также для описания рецепторов или сайтов связывания, которые могут взаимодействовать с такими веществами.

Опиоиды широко применяются в качестве анальгетиков, однако они также могут иметь и множество других фармакологических действий. Морфин и родственные опиоиды оказывают наиболее выраженное действие на центральную нервную и пищеварительную системы. Спектр действия достаточно широк и включает обезболивающее воздействие, вызывает сонливость, перемену настроения, угнетение дыхательной функции, головокружение, помутнение рассудка, дисфорию, кожный зуд, повышение давления в желчных путях, угнетение двигательной функции желудочно-кишечного тракта, тошноту, рвоту, а также изменения в эндокринной и вегетативной нервной системах.

При введении страдающим от боли пациентам морфина в терапевтических дозировках отмечается снижение интенсивности боли, связанного с болью дискомфорта или полное исчезновение боли. Помимо облегчения патологического состояния ряд пациентов также испытывает чувство эйфории. Однако при введении морфина в рекомендованных для достижения обезболивающего эффекта дозировках пациентам, не страдающим от болей, эффект не всегда является благоприятным, нередко отмечается тошнота и даже рвота. Возможны также сонливость, неспособность к концентрации, снижение умственной активности, апатия, снижение физической активности, снижение остроты зрения и заторможенность.

С опиодными рецепторами могут связываться два класса опиоидных молекул: опиоидные пептиды (например, энкефалины, динорфины и эндорфины) и алкалоидные опиаты (например, морфин, эторфин, дипренорфин и налоксон). После первой демонстрации сайтов связывания опиатов (Pert, C. B. и Snyder, S. H., Science (1973) 179:1011-1014) для классификации множества опиоидных рецепторов были использованы различия в фармакологических и физиологических действиях пептидных аналогов опиоидов и алкалоидных опиатов. Соответственно, были описаны три разных в молекулярном и фармакологическом отношении типа опиоидных рецепторов: дельта, каппа и мю. Более того, в каждом типе принято также выделять подтипы (Wollemann, M., J Neurochem (1990) 54:1095-1101; Lord, J. A., et al., Nature (1977) 267:495-499).

Опиоидные рецепторы трех указанных типов имеют общие функциональные механизмы на клеточном уровне. Например, опиоидные рецепторы вызывают ингибирование аденилатциклазы и секреции нейромедиатора путем активации калиевых каналов и ингибирования Ca²⁺-каналов (Evans, C. J., In: Biological Basis of Substance Abuse, S. G. Korenman & J. D. Barchas, eds., Oxford University Press (in press); North, A. R., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Gross, R. A., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1990) 87:7025-29; Sharma, S. K., et al., Proc Natl Acad Sci USA (1975) 72:3092-96). Несмотря на то, что указанные функциональные механизмы являются одинаковыми, поведенческие проявления селективных к типу рецептора препаратов значительно различаются (Gilbert, P. E. & Martin, W. R., J Pharmacol Exp Ther (1976) 198:66-82). Такие различия могут быть частично связаны с анатомической локализацией рецепторов различного типа.

Рецепторы типа дельта распределены в ЦНС млекопитающих более дискретно, чем рецепторы типа мю и каппа, их концентрации высоки в миндалевидном теле, полосатом теле, черной субстанции, обонятельной луковице, обонятельных бугорках, гиппокампальной формации и коре головного мозга (Mansour, A., et al., Trends in Neurosci (1988) 11:308-14). Примечательным является полное отсутствие опиоидных рецепторов, включая дельта-опиоидные рецепторы, в мозжечке крысы.

Существует потребность в разработке новых модуляторов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков. Также существует потребность в разработке селективных агонистов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами. Кроме того, существует потребность в антагонистах дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных средств, средств для лечения неврологических и психиатрических заболеваний, средств для лечения урологических заболеваний и заболеваний репродуктивной системы, препаратов для лечения алкогольной и наркотической зависимости, средств для лечения гастрита и диареи, средств для лечения сердечно-сосудистой системы и средств для лечения респираторных заболеваний со сниженными побочными эффектами.

Существует потребность в разработке новых модуляторов опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков. Также существует потребность в разработке агонистов дельта- и мю-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами. Также существует потребность в разработке агонистов мю-опиоидных рецепторов для использования их в качестве анальгетиков со сниженными побочными эффектами при лечении болевого синдрома, модуляции иммунной функции, лечении желудочно-пищеводного рефлюкса и кашля. Кроме того, также существует потребность в разработке агонистов дельта-опиоидных рецепторов для использования их в качестве обезболивающих средств, средств для лечения респираторных заболеваний, средств для лечения сердечно-сосудистой системы, средств для лечения урологических расстройств и средств для лечения неврологических и психиатрических заболеваний. Также существует потребность в разработке агонистов двойного действия для дельта- и мю-опиоидных рецепторов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

фенила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, ди(C_1-4алкил)аминокарбонила, хлора и фтора; таким образом, чтобы присутствовал только один ди(C_1-4алкил)аминокарбонил;

нафтила;

пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, гидрокси, фтора, хлора и циано;

iv) пиримидин-5-ила;

v) фуранила;

vi) тиенила;

vii) 5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксодиазол-3-ила; и

viii) ди(C_1-2алкил)аминокарбонила;

при условии что, когда R₁ представляет собой 5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил, Y представляет собой связь;

Y представляет собой этил, винил или связь;

или Y представляет собой O, когда R₁ представляет собой необязательно замещенный фенил;

R₂ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, фтора, хлора, циано, трифторметокси и гидрокси;

или R₂ представляет собой фенил, замещенный одним аминокарбонилом, ди(C_1-4алкил)аминокарбонилом, C_1-4алкоксикарбонилом или карбоксизаместителем;

R₃ выбран из группы, состоящей из

3-аминоциклогексила;

4-аминоциклогексила;

пиперидин-3-ила;

iv) пиперидин-4-ила;

v) пирролидин-2-ил-метила, в котором пирролидин-2-ил необязательно замещен по 3-му или 4-му положению одним или двумя фторзаместителями;

vi) азетидин-3-ил-метила;

vii) 2-(N-метиламино)этила;

viii) 3-гидрокси-2-аминопропила;

ix) пиперидин-3-ил-метила;

x) 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ила; и

xi) 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ила;

или R₃ вместе с R_a и атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пиперазинил, необязательно замещенный 4-C_1-4алкилом;

R_a представляет собой водород, 2-(N-метиламино)этил или C_1-2алкил, необязательно замещенный азетидин-3-илом;

а также его энантиомерам, диастереомерам, сольватам и фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Также в настоящем изобретении предложены способы получения фармацевтической композиции, включающие смешивание соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемого носителя.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способам лечения или облегчения симптомов расстройства, модулируемого опиоидными рецепторами. В частности, способы настоящего изобретения направлены на лечение или облегчение симптомов расстройств, модулируемых опиоидными рецепторами, включая без ограничений воспалительную боль, боль, опосредуемую центральной нервной системой, боль, опосредуемую периферической системой, висцеральную боль, боль, вызванную структурными нарушениями, онкологическую боль, боль, связанную с травмой мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием, невропатическую боль и острую боль, связанную с острым поражением, острую боль, связанную с травмой, острую боль, связанную с хирургическим вмешательством, хроническую головную боль, хроническую боль при невропатических заболеваниях, хроническую боль при пост-инсультных состояниях и хроническую боль при мигрени.

В настоящем изобретении также предложены способы получения указанных соединений и фармацевтических композиций, а также лекарственных препаратов, изготовленных на их основе.

Для целей настоящего документа следующие термины имеют следующие определения:

«C_a-b» (где a и b представляют собой целые числа) относится к радикалу, содержащему от a до b атомов углерода, включительно. Например, C_1-3 обозначает радикал, содержащий 1, 2 или 3 атома углерода.

По отношению к заместителям термин «независимо» обозначает, что при возможности ввести более одного из таких заместителей вводимые заместители могут быть одинаковыми или разными. Таким образом, указанное число атомов углерода (например, C_1-8) независимо обозначает количество атомов углерода в алкильном или циклоалкильном фрагменте или алкильной части более крупного заместителя, в названии которого присутствует корень «алкил» в качестве префикса.

Если не указано иное, термин «алкил», используемый в настоящем документе, самостоятельно или в составе названия заместителя, относится к линейной и разветвленной углеродным цепям, содержащим от 1 до 8 атомов углерода либо любое число атомов углерода в пределах обозначенного диапазона. Термин «алкокси» относится к заместителю типа -O-алкил, где «алкил» применяется в указанном выше смысле. Аналогичным образом термины «алкенил» и «алкинил» относятся к линейной и разветвленной углеродным цепям, содержащим от 2 до 8 атомов углерода или любое число атомов углерода в пределах обозначенного диапазона, при этом алкенильная цепь содержит по меньшей мере одну двойную связь в цепи, а алкинильная цепь содержит по меньшей мере одну тройную связь в цепи. Алкильная и алкоксильная цепи могут быть замещены по атому углерода. В заместителях, содержащих множество алкильных групп, например, (C_1-6алкил)-2-амино-, C_1-6-алкильные группы диалкиламиногрупп могут быть одинаковыми или разными.

Термин «галогензамещенный алкил» относится к насыщенному алкильному радикалу с разветвленной или линейной цепью, полученному путем отрыва одного атома водорода от материнской молекулы алкана. Материнская алкильная цепь содержит от 1 до 8 атомов углерода, при этом 1 или более атомов водорода замещены атомами галогена, вплоть до замещения всех включительно атомов водорода атомами галогена. Предпочтительные галогензамещенные алкильные группы включают трифторметилзамещенные алкилы, дифторметилзамещенные алкилы и перфторзамещенные алкилы; более предпочтительные фторированные алкилы включают трифторметил и дифторметил.

Термин «галогензамещенный алкокси» относится к радикалу, полученному из галогензамещенного алкильного радикала путем его присоединения к атому кислорода, при этом атом кислорода имеет одну свободную валентность для присоединения к материнской структуре.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому или полициклическому углеводороду, содержащему от 3 до 20 атомов углерода (предпочтительно от 3 до 14 атомов углерода). Примеры таких групп включают, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или адамантил. Термин «циклоалкил» включает циклоалкильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный циклоалкил) или 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота) с образованием гетероарилконденсированного циклоалкила.

Термин «гетероциклил» относится к 5-10-членному неароматическому моноциклическому кольцу, в котором от 1 до 4 членов представляют собой атомы азота, либо к 5-10-членному неароматическому моноциклическому кольцу, в котором ни один, один или два члена представляют собой атомы азота и до двух членов представляют собой атомы кислорода или серы; при этом кольцо необязательно содержит от нуля до двух ненасыщенных связей. Термин «гетероциклил» включает гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероциклил), 5- или 6-членным гетероароматическим кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота), 5-7-членным циклоалкильным или циклоалкенильным кольцом, 5-7-членным гетероциклильным кольцом (в определенном выше смысле, за исключением дополнительного конденсированного кольца), либо конденсированное по одному атому углерода циклоалкильного, циклоалкенильного или гетероциклильного кольца с образованием спирофрагмента. Для соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, кольцевые атомы углерода, образующие гетероциклильное кольцо, являются полностью насыщенными. Другие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут иметь частично насыщенное гетероциклильное кольцо. Кроме того, термин «гетероциклил» включает гетероциклическое мостиковое кольцо, образующее бициклические кольца. Предпочтительные частично насыщенные гетероциклильные кольца могут иметь от одной до двух двойных связей. Такие соединения не считаются полностью ароматическими и не входят в понятие гетероарильных соединений. Примеры гетероциклильных групп без ограничений включают пирролинил (включая 2H-пиррол, 2-пирролинил или 3-пирролинил), пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил и пиперазинил.

Термин «арил» относится к ненасыщенному ароматическому моноциклическому кольцу из 6 атомов углерода или к ненасыщенному ароматическому полициклическому кольцу из 10-14 атомов углерода. Примеры таких арильных колец, помимо прочего, включают фенил, нафталинил или антраценил. Предпочтительными арильными группами для практического осуществления настоящего изобретения являются фенил и нафталинил.

Термин «гетероарил» относится к 5- или 6-членному ароматическому кольцу, причем указанное кольцо состоит из атомов углерода и содержит по меньшей мере один гетероатом. Соответствующие гетероатомы включают азот, кислород или серу. В случае 5-членных колец гетероарильное кольцо содержит один атом азота, кислорода или серы, а также может содержать до трех дополнительных атомов азота. В случае 6-членных колец гетероарильное кольцо может содержать от одного до трех атомов азота. В том случае, когда 6-членное кольцо содержит три атома азота, не более двух атомов азота находятся в соседних положениях. Термин «гетероарил» включает гетероарильное кольцо, конденсированное с бензольным кольцом (бензоконденсированный гетероарил), 5- или 6-членным гетероарильным кольцом (содержащим один из O, S или N и необязательно еще один атом азота), 5-7-членным циклоалкильным кольцом или 5-7-членным гетероциклильным кольцом (в определенном выше смысле, за исключением дополнительного конденсированного кольца). Примеры гетероарильных групп включают, помимо прочего, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил, конденсированные гетероарильные группы включают индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил или хиназолинил.

Термин «арилалкил» обозначает алкильную группу, замещенную арильной группой (например, бензил, фенэтил). Аналогичным образом термин «арилалкокси» обозначает алкоксильную группу, замещенную арильной группой (например, бензилокси).

Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому и йоду. Заместители, замещенные галогенами по нескольким положениям, замещаются с возможностью получения устойчивых соединений.

Термин «винил» относится к двухуглеродной ненасыщенной мостиковой группе, в которой ненасыщенность представлена двойной связью между указанными двумя атомами углерода. Когда у винильной мостиковой группы появляются два заместителя, подразумевается, что заместители присоединены по соседним атомам углерода таким образом, что заместители находятся в 1,2-положении.

Термин «оксо», используемый самостоятельно или в качестве части названия заместителя, относится к фрагменту O=, связанному с атомом углерода или серы. Например, фталимид и сахарин представляют собой примеры соединений с оксозаместителями.

Если термин «алкил» или «арил», либо любой из образованных от этих корней префиксов, появляется в названии заместителя (например, арилалкил, алкиламино), подразумевается, что все указанные выше ограничения для терминов «алкил» и «арил» относятся и к производным названиям. Указание количества атомов углерода (например, C₁-C₆) относится независимо к количеству атомов углерода в алкильном фрагменте или к алкильной части более крупного заместителя, в названии которого корень «алкил» используется в качестве префикса. Для алкильных и алкоксильных заместителей указанное количество атомов углерода включает все независимые члены приведенного диапазона по отдельности, а также любые сочетания диапазонов в указанных границах. Например, C_1-6 алкил включает по отдельности метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил, а также их подкомбинации (например, C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_2-6, C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_2-5 и т.д.).

Используемый в настоящем документе термин «пациент» обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человека, являющееся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый в настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» обозначает такое количество активного соединения или фармацевтического вещества, которое вызывает ожидаемую исследователем, ветеринаром, врачом или иным клиницистом биологическую или медицинскую реакцию со стороны системы тканей, организма животного или человека, которая включает облегчение симптоматики заболевания или патологического состояния, лечение которого проводится.

Используемый в настоящем документе термин «композиция» относится к любому продукту, содержащему указанные компоненты в указанных количествах, а также к любым продуктам, которые могут быть получены, прямо или косвенно, из комбинаций указанных компонентов в указанных количествах.

Используемый в настоящем документе термин «ацил» относится к алкилкарбонильным заместителям.

В рамках настоящего документа первой указывают концевую часть описываемой боковой цепи, а затем перечисляют функциональные группы в направлении к точке присоединения заместителя. Например, заместитель «фенил(C_1-6)алкиламинокарбонил(C_1-6)алкил» обозначает группу формулы

Если не указано иное, предполагается, что определение какого-либо заместителя или переменной на определенной позиции в молекуле не зависит от соответствующих определений на других участках молекулы. Принимается, что заместители и схемы замещения соединений формулы (I) могут выбираться специалистом в данной области для обеспечения химически стабильных соединений, которые легко синтезировать по известным в данной области методикам, а также способами, изложенными в настоящем документе.

Для целей настоящего изобретения термин «модулируемый опиоидным рецептором» используется для обозначения состояния зависимости от модуляции опиоидного рецептора, включая, помимо прочего, опосредование опиоидным рецептором.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы (I)

где

а) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, ди(C_1-4алкил)аминокарбонила и фтора; таким образом, чтобы присутствовал только один ди(C_1-4алкил)аминокарбонил;

ii) нафтила;

iii) пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фтора и циано;

iv) пиримидин-5-ила;

v) фуранила;

vi) тиенила; и

vii) ди(C_1-2алкил)аминокарбонила;

b) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкокси, ди(C_1-4алкил)аминокарбонила и фтора;

ii) пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фтора и циано;

пиримидин-5-ила; и

iv) ди(C_1-2алкил)аминокарбонила;

c) R₁ выбран из группы, состоящей из

i) фенила, необязательно замещенного одним метоксизаместителем;

ii) пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фтора и циано;

iii) пиримидин-5-ила; и

iv) ди(C_1-2алкил)аминокарбонила;

d) Y представляет собой винил или связь; или Y представляет собой O, когда R₁ представляет собой необязательно замещенный фенил;

e) Y представляет собой винил или связь;

f) R₂ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, фтора, хлора и гидрокси;

или R₂ представляет собой фенил, замещенный одним аминокарбонильным или ди(C_1-4алкил)аминокарбонильным заместителем;

g) R₂ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси и гидрокси;

или R₂ представляет собой фенил, замещенный одним аминокарбонильным или ди(C_1-4алкил)аминокарбонильным заместителем;

h) R₂ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из метокси, гидрокси, аминокарбонила и ди(C_1-4алкил)аминокарбонила;

i) R₃ выбран из группы, состоящей из

i) 3-аминоциклогексила;

ii) 4-аминоциклогексила;

iii) пирролидин-2-ил-метила, в котором пирролидин-2-ил необязательно замещен по 3-му или 4-му положению одним или двумя фторзаместителями;

iv) 2-(N-метиламино)этила;

пиперидин-3-ил-метила; и

1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ила;

или R₃ вместе с R_a и атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пиперазинил;

j) R₃ выбран из группы, состоящей из

i) 3-аминоциклогексила;

ii) 4-аминоциклогексила; и

iii) пирролидин-2-ил-метила, в котором пирролидин-2-ил необязательно замещен по 3-му или 4-му положению одним фторзаместителем;

или R₃ вместе с R_a и атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пиперазинил;

k) R_a представляет собой водород или C_1-2алкил;

l) R_a представляет собой водород;

а также любые комбинации описанных выше вариантов осуществления а)-l), при условии что читателю понятно, что комбинации, в которых присутствуют различные варианты осуществления одного и того же заместителя, должны быть исключены; а также их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

фенила, необязательно замещенного одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкокси, ди(C_1-4алкил)аминокарбонила и фтора; таким образом, чтобы присутствовал только один ди(C_1-4алкил)аминокарбонил;

нафтила;

пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фтора и циано;

iv) пиримидин-5-ила;

v) фуранила;

vi) тиенила; и

ди(C_1-2алкил)аминокарбонила;

Y представляет собой винил или связь; или Y представляет собой O, когда R₁ представляет собой необязательно замещенный фенил;

R₂ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, фтора, хлора и гидрокси;

или R₂ представляет собой фенил, замещенный одним аминокарбонильным или ди(C_1-4алкил)аминокарбонильным заместителем;

R₃ выбран из группы, состоящей из

3-аминоциклогексила;

ii) 4-аминоциклогексила;

iii) пирролидин-2-ил-метила, в котором пирролидин-2-ил необязательно замещен по 3-му или 4-му положению одним или двумя фторзаместителями;

v) 2-(N-метиламино)этила;

vi) пиперидин-3-ил-метила; и

vii) 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ила;

или R₃ вместе с R_a и атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пиперазинил;

R_a представляет собой водород или C_1-2алкил;

а также их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

фенила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкокси, ди(C_1-4алкил)аминокарбонила и фтора;

пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фтора и циано;

пиримидин-5-ила; и

ди(C_1-2алкил)аминокарбонила;

Y представляет собой винил или связь;

R₂ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси и гидрокси;

или R₂ представляет собой фенил, замещенный одним аминокарбонильным или ди(C_1-4алкил)аминокарбонильным заместителем;

R₃ выбран из группы, состоящей из

3-аминоциклогексила;

ii) 4-аминоциклогексила;

iii) пирролидин-2-ил-метила, в котором пирролидин-2-ил необязательно замещен по атому углерода одним или двумя фторзаместителями;

2-(N-метиламино)этила;

пиперидин-3-ил-метила; и

1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ила;

или R₃ вместе с R_a и атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пиперазинил;

R_a представляет собой водород;

а также их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I)

где

R₁ выбран из группы, состоящей из

фенила, необязательно замещенного одним метоксизаместителем;

пиридинила, необязательно замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-4алкила, C_1-4алкокси, C_1-4алкилтио, фтора и циано;

пиримидин-5-ила; и

ди(C_1-2алкил)аминокарбонила;

Y представляет собой винил или связь;

R₂ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из метокси, гидрокси, аминокарбонила и ди(C_1-4алкил)аминокарбонила;

R₃ выбран из группы, состоящей из

3-аминоциклогексила;

ii) 4-аминоциклогексила;

iii) пирролидин-2-ил-метила, в котором пирролидин-2-ил необязательно замещен по атому углерода одним фторзаместителем;

или R₃ вместе с R_a и атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пиперазинил;

R_a представляет собой водород;

а также их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли.

Дополнительный вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I)

выбранные из группы, состоящей из:

соединения, в котором R₁ представляет собой 2-(N,N-диэтиламинокарбонил), Y представляет собой (E)-винил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 2-(N,N-диэтиламинокарбонил), Y представляет собой этил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 2-(4-метоксифенил), Y представляет собой этил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 2-(3-метоксифенил), Y представляет собой этил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 2-фенил, Y представляет собой этил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 2-(4-фторфенил), Y представляет собой этил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 2-(3-фторфенил), Y представляет собой этил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 2-[3-(N,N-диэтиламинокарбонил]фенил), Y представляет собой этил, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой фенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой N,N-диэтиламинокарбонил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 2-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-цианофенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 3-цианофенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой фенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 3-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-фторфенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-трифторметоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 2,6-дихлорфенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 2-(N-метиламино)этил, и R_a представляет собой H;

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксикарбонилфенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 3-метоксикарбонилфенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 2,4-дихлорфенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пиперидин-4-ил, и R_a представляет собой H;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-метилтиопиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-метоксипиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-метилпиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 4-фторпирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S,4R)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-аминокарбонилфенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 3-аминокарбонилфенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-карбоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 3-карбоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-(N,N-диэтиламинокарбонил)фенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 3-(N,N-диэтиламинокарбонил)фенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой нафталин-2-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой нафталин-2-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-1-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-4-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фуран-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой тиофен-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-гидроксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ вместе с R_a и атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют пиперазин-1-ил;

соединения, в котором R₁ представляет собой фенил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ вместе с R_a и атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 4-метилпиперазин-1-ил;

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой пиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой этил; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-фторпиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой этил; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой пиримидин-5-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой этил; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 5-цианопиридин-3-ил, Y представляет собой связь, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой этил; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, и R_a представляет собой H; (2S)

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пиперидин-3-ил, и R_a представляет собой H; рацемическая смесь

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 3-гидрокси-2(R)-аминопропил, и R_a представляет собой H;

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пиперидин-4-ил, и R_a представляет собой H;

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил, и R_a представляет собой H; смесь эндо/экзоизомеров

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой азетидин-3-ил-метил, и R_a представляет собой H;

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой азетидин-3-ил-метил, и R_a представляет собой азетидин-3-ил-метил;

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил, и R_a представляет собой H; смесь эндо/экзоизомеров

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой пиперидин-3-ил-метил, и R_a представляет собой H; рацемическая смесь

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 3-аминоциклогексил, и R_a представляет собой H; смесь 4-х изомеров

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 2-(N-метиламино)этил, и R_a представляет собой H; и

соединения, в котором R₁ представляет собой 4-метоксифенил, Y представляет собой O, R₂ представляет собой 4-метоксифенил, R₃ представляет собой 2-(N-метиламино)этил, и R_a представляет собой 2-(N-метиламино)этил; и

и их фармацевтически приемлемые соли.

Для использования в медицинских целях соли соединений формулы (I) относятся к нетоксичным «фармацевтически приемлемым солям». Однако для получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей могут использоваться и другие соли. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислоты, которые, например, могут быть получены при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, например, соляной кислоты, серной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, уксусной кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, углекислоты или фосфорной кислоты.

Кроме того, когда соединения формулы (I) имеют кислотный фрагмент, их допустимые фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, натриевые или калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, например, кальциевые или магниевые соли, а также соли с соответствующими органическими лигандами, например, четвертичные аммонийные соли. Таким образом, типичные примеры фармацевтически приемлемых солей включают следующие соли: ацетаты, бензолсульфонаты, бензоаты, бикарбонаты, бисульфаты, битартраты, бораты, бромиды, кальция эдетаты, камсилаты, карбонаты, хлориды, клавуланаты, цитраты, дигидрохлориды, эдетаты, эдисилаты, эстолаты, эсилаты, фумараты, глюцептаты, глюконаты, глутаматы, гликоллиларсанилаты, гексилрезорцинаты, гидрабамины, гидробромиды, гидрохлориды, гидроксинафтоаты, йодиды, изотионаты, лактаты, лактобионаты, лаураты, малаты, малеаты, манделаты, мезилаты, метилбромиды, метилнитраты, метилсульфаты, мукаты, напсилаты, нитраты, N-метилглюкамина аммониевые соли, олеаты, памоаты (эмбонаты), пальмитаты, пантотенаты, фосфаты/дифосфаты, полигалактуронаты, салицилаты, стеараты, сульфаты, субацетаты, сукцинаты, таннаты, тартраты, теоклаты, тозилаты, триэтиодиды и валераты.

Типичные примеры кислот и оснований, которые могут применяться для получения фармацевтически приемлемых солей, включают следующие: кислоты, в том числе уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфокислоту, (+)-(1S)-камфор-10-сульфокислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфокислоту, этансульфокислоту, 2-гидроксиэтансульфокислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкороновую кислоту, L-глютаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромистоводородную кислоту, соляную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфокислоту, нафталин-2-сульфокислоту, нафталин-1,5-дисульфокислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглютаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-виннокаменную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфокислоту и ундециленовую кислоту;

и основания, в том числе аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, кальция гидроксид, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)-этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метил-глюкамин, гидрабамин, 1H-имидазол, L-лизин, магния гидроксид, 4-(2-гидроксиэтил)-морфолин, пиперазин, калия гидроксид, 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин, натрия гидроксид, триэтаноламин, трометамин и цинка гидроксид.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают пролекарства соединений формулы (I). В целом подобные пролекарства представляют собой функциональные производные соединений, которые in vivo легко превращаются в требуемое соединение. Таким образом, в вариантах осуществления настоящего изобретения, относящихся к способам лечения, термин «введение» охватывает лечение различных заболеваний, упоминаемых в описании соединения, являющегося предметом настоящего изобретения, или соединения, не упоминаемого в настоящем описании, но преобразующегося в указанное соединение in vivo после его введения пациенту. Общепринятые процедуры отбора и получения соответствующих производных пролекарственных форм описаны, например, в работе Design of Prodrugs, Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Если соединения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и в таком качестве они попадают под действие настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из соединений могут образовывать сольваты с водой (то есть гидраты) или широко распространенными органическими растворителями, при этом такие сольваты также попадают в рамки настоящего изобретения. Специалисты в данной области понимают, что используемый в настоящей заявке термин «соединение» считается включающим сольватированные соединения формулы I.

В тех случаях, когда способы получения соединений в соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения приводят к образованию смеси стереоизомеров, при этом эти изомеры могут быть изолированы стандартными способами, таким как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в форме рацемической смеси, либо отдельные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза или посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие энантиомеры стандартными способами, такими как формирование диастереометрических пар путем образования солей с оптически активными кислотами, например, (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и (или) (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены путем образования диастереомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В альтернативном варианте осуществления соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для ВЭЖХ.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к композиции, содержащей (+)-энантиомер соединения формулы (I), при этом указанная композиция по существу не содержит (-)-изомера указанного соединения. В данном контексте фраза «по существу не содержит» обозначает содержание (-)-изомера менее 25%, предпочтительно - менее 10%, более предпочтительно - менее 5%, еще более предпочтительно - менее 2% и еще более предпочтительно - менее 1%, рассчитанное следующим образом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой композицию, содержащую (-)-энантиомер соединения формулы (I), при этом указанная композиция по существу не содержит (+)-изомера указанного соединения. В данном контексте фраза «по существу не содержит» обозначает содержание (+)-изомера менее 25%, предпочтительно - менее 10%, более предпочтительно - менее 5%, еще более предпочтительно - менее 2% и еще более предпочтительно - менее 1%, рассчитанное следующим образом.

.

Во время процессов получения соединений в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Для этих целей могут использоваться соответствующие защитные группы, например, описанные в работах Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Presc, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы могут быть впоследствии удалены на любой удобной для этого стадии известным специалистам способом.

Хотя соединения в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения (включая их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты) могут вводиться пациенту отдельно, как правило, они будут вводиться в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разбавителем, выбираемым с учетом предполагаемого способа введения и стандартной фармацевтической практики. Таким образом, конкретные варианты осуществления настоящего изобретения относятся к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (I) и один или более фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ или разбавителей.

В качестве примера в фармацевтических и ветеринарных композициях в соответствии с вариантами осуществлениями настоящего изобретения соединения формулы (I) могут присутствовать в виде смеси с любым(-и) соответствующим(-и) связующим(-и) веществом(-ами), смазывающим(-и) веществом(-ами), суспендирующим(-и) веществом(-ами), покрывающим(-и) веществом(-ами) и (или) солюбилизирующим(-и) веществом(-ами).

Таблетки или капсулы с соединениями могут вводиться по одной или по две и более за один прием, в зависимости от ситуации. Указанные соединения также можно применять в виде композиций замедленного высвобождения.

В альтернативном варианте осуществления соединения формулы (I) можно вводить путем ингаляций (интратрахеальных или интраназальных) либо в форме суппозиториев или пессариев, или применять местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Например, описываемые соединения можно вводить в состав крема, состоящего из водной эмульсии полиэтиленгликолей или жидкого парафина. Их также можно вводить в концентрации от 1 до 10% вес. в состав мази, имеющей в качестве основы белый воск или белый мягкий парафин и содержащей необходимые стабилизаторы и консерванты. Альтернативным способом трансдермального введения является использование пластыря.

Для ряда вариантов применения предпочтительно пероральное введение композиций в форме таблеток, содержащих такие вспомогательные вещества, как крахмал или лактоза, либо в форме капсул или драже, в чистом виде или в смеси с вспомогательными веществами, либо в форме эликсиров, растворов или суспензий, содержащих ароматизаторы или красители.

Композиции (а также отдельные соединения) также можно вводить парентерально в виде инъекций, например, путем внутрикавернозного, внутривенного, внутримышечного, подкожного, внутрикожного или спинального введения. В этом случае композиции будут содержать соответствующий носитель или разбавитель.

Наилучшей формой композиций для парентерального введения является стерильный водный раствор, в состав которого могут также входить и другие компоненты, например, достаточное количество солей или моносахаридов для получения изотоничного крови раствора.

Для трансбуккального или сублингвального способа введения композицию можно вводить пациенту в виде таблеток или пастилок, изготавливаемых стандартными способами.

В качестве дополнительного примера фармацевтические и ветеринарные композиции, содержащие в качестве активного компонента одно или более соединений формулы (I), могут быть получены путем смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками. Носитель может иметь разные формы, в зависимости от предполагаемого способа введения (например, перорального, парентерального и т.д.). Таким образом, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие вещества, смызавающие вещества, связующие вещества, добавки для улучшения распадаемости таблеток и т.п. Твердые пероральные лекарственные формы также могут быть покрыты оболочкой из таких веществ, как сахара, либо могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой для изменения основного места всасывания и растворения лекарства. Для парентерального введения носитель, как правило, состоит из стерильной воды, при этом для улучшения растворимости или консервации могут быть добавлены другие ингредиенты. Инъекционно вводимые суспензии или растворы также могут быть получены с использованием водных носителей с соответствующими добавками.

Терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) или включающей их фармацевтической композиции составляет диапазон дозировок от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 3000 мг, более конкретно, от приблизительно 1 мг до приблизительно 1000 мг или, более конкретно, от приблизительно 10 мг до приблизительно 500 мг активного компонента при периодичности приема приблизительно от 1 до 4 раз в день для среднего (70 кг) человека. Однако специалисту в данной области будет понятно, что терапевтически эффективное количество для активных соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, будет варьироваться в зависимости от соответствующего заболевания.

Для перорального введения фармацевтическая композиция предпочтительно используется в форме таблеток, содержащих 0,01, 10,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 и 500 мг активного компонента для симптоматической коррекции дозировки у пациента, получающего лечение.

Соединения формулы (I) преимущественно могут назначаться в виде однократной дневной дозы, или суммарная дневная доза может назначаться многократными дозами дважды, трижды или четыре раза в день. Более того, соединения формулы (I) можно вводить интраназально при помощи местного использования соответствующих интраназальных средств доставки или с помощью трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области.

Специалисту в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная доза активных соединений формулы (I) или содержащей их фармацевтической композиции будет варьироваться в зависимости от желаемого эффекта. Поэтому оптимальные назначаемые дозы могут быть легко определены специалистами и варьироваться в зависимости от конкретно используемого соединения, способа введения, силы препарата и степени выраженности патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с индивидуальным проходящим курс лечения пациентом, такие как возраст, вес, диета, время введения, также должны учитываться при корректировке дозировки для достижения требуемого терапевтического уровня. Поэтому приведенные выше дозировки являются примерными для некоторого среднего случая. Разумеется, в некоторых отдельных случаях требуется использование более высокого или более низкого диапазона доз, и такие случаи входят в сферу действия настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) можно вводить пациенту в форме любой из описанных выше композиций и при любом описанном выше режиме приема или с использованием любых общепринятых в данной области композиций и режимов приема в любых случаях, когда нуждающемуся в этом пациенту требуется введение соединений формулы (I).

Примеры болей, входящих в сферу действия настоящего изобретения включают, помимо прочего, воспалительную боль, боль, опосредуемую центральной нервной системой, боль, опосредуемую периферической системой, висцеральную боль, боль, вызванную структурными нарушениями или травмой мягких тканей, боль, связанную с прогрессирующим заболеванием, невропатическую боль и острую боль, такую как боль, связанную с острым поражением, травмой или хирургическим вмешательством, а также хроническую боль, такую как головная боль и боль, вызванная невропатическими состояниями, постинсультными состояниями, раком и мигренью.

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, также могут применяться в качестве иммунодепрессантов, противовоспалительных средств, средств для лечения и профилактики неврологических и психических расстройств, например, депрессии и болезни Паркинсона, средств для лечения урологических расстройств и расстройств репродуктивной системы, например, недержания мочи и преждевременного семяизвержения, препаратов для лечения алкогольной и наркотической зависимости, средств для лечения гастрита и диареи, средств для лечения сердечно-сосудистой системы, кардиозащитных средств и средств для лечения респираторных заболеваний.

Соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также найти применение при лечении боли, вызванной следующими причинами: остеоартрит, ревматоидный артрит, фибромиалгия, мигрень, головная боль, зубная боль, ожог, солнечный ожог, укус змеи (в частности, укус ядовитой змеи), укус паука, укус насекомого, нейрогенный мочевой пузырь, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, интерстициальный цистит, ринит, контактный дерматит/гиперчувствительность, зуд, экзема, фарингит, мукозит, энтерит, целлюлит, каузалгия, неврит седалищного нерва, невралгия в височно-нижнечелюстном суставе, периферический неврит, полиневрит, культевая боль, фантомная боль в ампутированной конечности, послеоперационная кишечная непроходимость, холецистит, болевой синдром после мастэктомии, невропатическая боль в ротовой полости, синдром Шарко, рефлекторная симпатическая дистрофия, синдром Гийена-Барре, парестетическая мералгия, синдром жжения в полости рта, кластерная головная боль, мигреневая головная боль, периферическая невропатия, двусторонняя периферическая невропатия, диабетическая невропатия, неврит зрительного нерва, постфебрильный неврит, мигрирующий неврит, сегментарный неврит, неврит Гомбо, нейронит, шейно-плечевая невралгия, черепная невралгия, невралгия коленчатого узла, невралгия языкоглоточного нерва, мигренозная невралгия, идиопатическая невралгия, межреберная невралгия, невралгия в области молочных желез, невралгия Мортона, синдром носоресничного нерва, затылочная невралгия, эритромелалгия, невралгия Слудера, невралгия крылонебного узла, невралгия надглазничного нерва, невралгия видиева нерва, воспалительное заболевание кишечника, синдром раздраженного кишечника, синусовая головная боль, тензионная головная боль, схватки, роды, менструальные боли и рак.

В отношении применения настоящих соединений при лечении заболеваний и патологических состояний, подобных указанным выше, терапевтически эффективные дозировки могут быть определены специалистами в данной области путем применения стандартных моделей животных. Терапевтически эффективная дозировка для соединений формулы (I) при использовании в таком лечении находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 300 мг/кг/день. В частности, указанный диапазон составляет от приблизительно 0,5 до приблизительно 5,0 мг/кг веса тела в день, еще более конкретно - от приблизительно 1,0 до приблизительно 3,0 мг/кг веса тела в день. Соединения могут назначаться с режимом приема от 1 до 4 раз в день.

ОБЩИЕ СПОСОБЫ СИНТЕЗА

Типичные примеры соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, могут быть синтезированы в соответствии с общими способами синтеза, описанными ниже и показанными на приведенных далее схемах и примерах. Поскольку схемы приведены в качестве иллюстрации, настоящее изобретение не следует интерпретировать как ограниченное химическими реакциями и условиями, описанными на схемах. Различные исходные вещества, указанные на схемах и используемые в примерах, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Переменные соответствуют описанию, приведенному в настоящем документе.

В настоящем описании, в частности схемах и примерах, используются следующие сокращения:

На схеме A показано получение соединений формулы (I)-A и формулы (I)-A1, в которых Y представляет собой винил или этил, соответственно, R₁ представляет собой ди(C_1-2алкил)аминокарбонил, и R₃ выбран согласно приведенному в настоящем документе описанию. R_3a соединения A5 представляет собой (N-метиламино)метил, пирролидин-2-ил, азетидин-3-ил или пиперидин-3-ил. Кольцо A соединения A5-1 представляет собой 3- или 4-аминоциклогексил, пиперидин-3-ил или пиперидин-4-ил.

Схема A

Соединение A1 либо имеется в продаже, либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Реакция с соответствующим образом замещенным спиртом формулы A2, необязательно в присутствии основания, позволяет получить соединение формулы A3. Нитрогруппа соединения формулы A3 может быть восстановлена до соответствующей аминогруппы действием восстановителя, такого как металлический цинк, в присутствии уксусной кислоты в органическом растворителе, таком как метанол, или действием боргидрида натрия в присутствии хлорида никеля, или путем каталитического гидрирования. Полученный анилин формулы A4 может быть алкилирован R_3a-замещенным альдегидом (A5) или кетоном формулы A5-1, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия в уксусной кислоте, с получением соединения формулы A6. Катализируемая палладием реакция сочетания с соединением формулы A7, в котором R представляет собой C_1-4алкил, в присутствии или в отсутствие лигандов для палладия, таких как dppf или три-о-толилфосфин, позволяет получить алкен формулы A8. Алкоксикарбонильная группа соединения формулы A8 может быть гидролизована в присутствии гидроксид-иона с образованием соответствующей карбоновой кислоты, которая затем может быть введена в реакцию сочетания с ди(C_1-4алкил)амином в присутствии соответствующего связывающего вещества, такого как EDCI, и активирующего вещества, такого как HOBt, с получением амида формулы (I)-A. Восстановление алкенильной группы соединения формулы (I)-A восстановителем, например, в процессе каталитического гидрирования, позволяет получить соединение формулы (I)-A1. Специалист в данной области определит, что для некоторых соединений формулы A5 и A5-1 может потребоваться введение защитной группы для аминогруппы (P), которую можно пронести через последующие химические стадии показанной схемы синтеза. Для снятия защиты с аминогруппы на одной из последних стадий можно использовать стандартные химические способы. Например, группа Boc может быть снята путем обработки минеральной кислотой или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

На схеме B показано получение соединений формулы (I)-B, в которых Y представляет собой этил, а R_1a представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, необязательно замещенный пиридинил, пиримидин-5-ил, фуранил или тиенил.

Схема B

Соединение формулы A6 может быть введено в реакцию сочетания с соединением формулы B1, где R_1a выбран согласно приведенному в настоящем документе описанию, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или в отсутствие дополнительных лигандов для палладия, и в присутствии органического основания, такого как TEA, с получением алкена формулы B2. Восстановление алкенильной группы могут быть проведено с использованием катализируемого переходным металлом гидрирования, что, после необязательного снятия защитной группы с аминогруппы, позволяет получить соединение формулы (I)-B.

На схеме C показано получение соединений формулы (I)-C, в которых Y представляет собой связь и R₁ представляет собой ди(C_1-2алкил)аминокарбонил.

Схема C

Соединение C1 либо имеется в продаже, либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Соединение C1 может быть введено в реакцию сочетания с амином формулы C2 в присутствии соответствующего связующего вещества, такого как EDCI, и активирующего вещества, такого как HOBt, с получением амида формулы C3. Реакция ароматического нуклеофильного замещения с соединением формулы A2 в присутствии основания позволяет получить соединение формулы C4. Нитрогруппа соединения формулы C4 может быть восстановлена до соответствующей аминогруппы действием восстановителя, такого как металлический цинк, в присутствии уксусной кислоты в органической растворителе, таком как метанол, или действием боргидрида натрия в присутствии хлорида никеля, или путем каталитического гидрирования. Полученный анилин формулы C5 может быть алкилирован R_3a-замещенным альдегидом (A5) или кетоном формулы A5-1, в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия в уксусной кислоте, с получением, после необязательного снятия защитной группы с аминогруппы, соединения формулы (I)-C.

На схеме D показано получение соединений формулы (I)-D, в которых Y представляет собой связь и R₁ представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, необязательно замещенный пиридинил, пиримидин-5-ил, фуранил или тиенил (показанные как R_1a).

Схема D

Группа R_1a может быть введена в соединение формулы A6 путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания с соответствующим образом замещенной бороновой кислотой или ее эфиром (D1) в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат калия. Указанную реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствие дополнительных лигандов для палладия, которые, в случае их использования, включают одно или более из трифенилфосфина, три-о-толилфосфина, три(трет-бутил)фосфина, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, бис[2-(дифенилфосфино)фенил]эфира, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила, гексафторфосфата 1-бутил-3-метилимидазолия и т.п. Возможные растворители включают этанол, THF, DMF, толуол, DME, диоксан и бензол. После необязательной стадии снятия защитной группы с аминогруппы может быть получено соединение формулы (I)-D.

На схеме E показано получение соединений формулы (I)-E, в которых Y представляет собой связь, R₁ представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, необязательно замещенный пиридинил, пиримидин-5-ил, фуранил или тиенил (показанные как R_1a); и R₃ вместе с -N-R_a образуют пиперазин-1-ил.

Схема E

Группа R_1a может быть введена в соединение формулы A1 путем катализируемой палладием реакции кросс-сочетания с соответствующим образом замещенной бороновой кислотой или ее эфиром (D1) в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат калия, как описано далее в настоящем документе. Соединение формулы E1 может быть введено в реакцию с соединением формулы A2 в присутствии соответствующего основания с получением соединения формулы E2. Нитрогруппа соединения формулы E2 может быть восстановлена с получением соответствующего анилина, как описано выше в настоящем документе, с получением соединения формулы E3. Реакция с защищенным амином формулы E4 в присутствии соответствующего основания, такого как карбонат калия, позволяет получить соединение формулы E5. Снятие защитной группы с аминогруппы (P) позволяет получить соединение формулы (I)-E.

На схеме F показано получение соединений формулы (I)-F, в которых Y представляет собой O, R₁ представляет собой необязательно замещенный фенил (показанный как R_1f) и R₃ выбран согласно приведенному в настоящем изобретении описанию.

Схема F

Дифторзамещенное соединение формулы F1 либо имеется в продаже, либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Реакция ароматического нуклеофильного замещения с соединением формулы A2, необязательно в присутствии основания, позволяет получить соединение формулы F2. Последующая реакция с R_1f-замещенным фенолом формулы F3, необязательно в присутствии основания, позволяет получить соединение формулы F4. Восстановление нитрогруппы описанным выше способом позволяет получить соединение формулы F5. Обработка альдегидом формулы A5 или кетоном формулы A5-1 в присутствии источника гидрид-иона с последующей стандартной операцией снятия защитной группы с аминогруппы, если R₃ содержит защищенную аминогруппу, позволяет получить соединения формулы (I)-F.

На схеме G показано получение некоторых полезных для целей настоящего изобретения промежуточных R₃ соединений, которые могут найти применение для синтеза соединений формулы (I), в которых R₃ представляет собой пирролидин-2-ил-метил, замещенный по 3-му или 4-му положению одним или двумя фторзаместителями.

Схема G

Соединение формулы G1 либо имеется в продаже, либо может быть получено известными способами, описанными в научной литературе. Соединение формулы G1 (в котором G¹, G^1a, G² и G^2a каждый представляют собой водород или фтор, так что не более двух из указанных G¹, G^1a, G² и G^2a могут быть атомами фтора) может быть обработано гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина в присутствии вещества, образующего пептидную связь, такого как HBTU, и органического основания, такого как DIEA, в органическом растворителе, таком как DMF, с получением соединения формулы G2. Соединение формулы G2 может быть преобразовано в соответствующий альдегид формулы G3 путем обработки алюмогидридом лития. Соединение формулы G3 можно использовать аналогично соединению формулы A5 для получения соединений формулы (I).

На схеме H показано получение соединений формулы (I)-H, в которых R₁ представляет собой необязательно замещенный фенил, нафтил, необязательно замещенный пиридинил, пиримидин-5-ил, фуранил или тиенил (показанные как R_1a); Y представляет собой связь, и R₃ вместе с -N-R_a образуют пиперазин-1-ил, замещенный 4-C_1-4алкилом.

Схема H

Соединение формулы (I)-E может быть введено в реакцию с соединением формулы H1, в котором R_H представляет собой водород или C_1-3алкил, в присутствии источника гидрид-иона, такого как цианоборгидрид натрия, с получением алкилированного продукта формулы (I)-H.

На схеме I показано получение соединений формулы (I)-I, в которых Y представляет собой связь, R¹ представляет собой 5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-3-ил и R³ выбран согласно приведенному в настоящем документе описанию.

Схема I

Соединение формулы A6 может быть получено синтетическими способами, описанными на схемах, приведенных в настоящем документе. Соединение формулы A6 может быть обработано цианидом цинка в присутствии палладиевого катализатора, такого как Pd(PPh₃)₄, с получением цианида формулы I1. Реакция цианогруппы с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания позволяет получить соединение формулы I3. Конденсация соединения формулы I2 с CDI в присутствии основания, такого как DBU, позволяет получить соединение формулы (I)-I. Для соединений формулы (I)-I, в которых R₃ содержит защищенную аминогруппу, может потребоваться стандартная операция снятия защитной группы.

На схеме J показано получение соединений формул (I)-J и (I)-J1, в которых R₃ представляет собой 2-(N-метиламино)этил или азетидин-3-ил-метил и R_a представляет собой водород или 2-(N-метиламино)этил, соответственно. R_3J представляет собой N-защищенный метиламинометил или N-защищенный азетидин-3-ил.

Схема J

Соединения формул C5, E3 или F5 могут быть введены в реакцию восстановительного алкилирования с использованием альдегида формулы J1 в присутствии источника гидрид-иона, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с последующей стандартной операцией снятия защиты с аминогруппы, с получением смеси соединений формулы (I)-J и формулы (I)-J1. Продукты формулы (I)-J и формулы (I)-J1 могут быть разделены стандартными способами разделения веществ, известных специалистам в данной области.

На схеме K показано получение соединений формулы (I)-K, формулы (I)-K1 и формулы (I)-K2, в которых R₁, Y и R₃ выбраны согласно приведенному в настоящем документе описанию и R_a необязательно замещен C_1-2алкилом, как описано в настоящем документе.

Схема K

Соединение формулы A6 может быть введено в реакцию восстановительного алкилирования с использованием альдегида формулы K1 в присутствии источника гидрид-иона, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, с получением соединения формулы K2. Соединение формулы K2 может быть введено в реакцию сочетания с соединением формулы D1, что, после снятия всех химически необходимых защитных групп и необязательного снятия защиты с аминогруппы, позволяет получить соединение формулы (I)-K, в котором Y представляет собой связь. Аналогичным образом соединение формулы K1 может быть введено в реакцию сочетания с соединением формулы B1 с образованием соединения формулы (I)-K1, где Y представляет собой винил. Стандартное восстановление винильной группы, как описано на схеме B, позволяет, после необязательного снятия защиты с аминогруппы, получить соединение формулы (I)-K2, в котором Y представляет собой этил.

На схеме L показано получение соединений формулы (I)-L, в которых R_1L представляет собой ди(C_1-2алкил)аминокарбонил или -OR_1f, R₃ выбран согласно приведенному в настоящем документе описанию и R_a представляет собой необязательно замещенный C_1-2алкил, как описано в настоящем документе.

Схема L

Соединение формулы (I)-C или формулы (I)-F может быть введено в реакцию восстановительного алкилирования с использованием альдегида формулы K1 в присутствии источника гидрид-иона, такого как цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия, с получением, после необязательного снятия защиты с аминогруппы, соединения формулы (I)-L.

На схеме M показано получение соединений формулы (I)-M, в которых Y и R₁ выбраны согласно приведенному в настоящем документе описанию и R₃ вместе с -N-R_a образуют пиперазин-1-ил.

Схема M

Соединение формулы A4 может быть обработано защищенным амином формулы E4 в присутствие соответствующего основания, такого как карбонат калия, с получением соединения формулы M1. Соответствующие целям настоящего изобретения группы Y и R₁ могут быть введены, например, в реакцию с соединениями формул A7, B1 или F3, как показано на приведенных в настоящем документе схемах, с получением соединения формулы M2. Снятие защиты с аминогруппы стандартными химическими способами позволяет получить соединение формулы (I)-M.

Конкретные примеры

Все реагенты были приобретены из доступных на рынке источников. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) для атомов водорода были сняты в указанном растворителе с использованием тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта на спектрометре Bruker Avance или Varian (300 или 400 МГц). Полученные значения приведены в миллионных долях в сторону низкого поля от сигнала TMS. Масс-спектры (МС) были получены на спектрометре Micromass Platform LC или Agilent 1100 LCMS в виде (ЭРИ) m/z (M+H⁺) при использовании электрораспылительной ионизации. Ускоряемые СВЧ-нагреванием реакции проводили с использованием микроволновых приборов CEM Discover или Biotage, при этом, если не указано иное, реакционную смесь помещали в герметически закрытый сосуд. Стереоизомерные соединения можно охарактеризовать как рацемические смеси или как их отдельные диастереомеры и энантиомеры с использованием рентгенологической кристаллографии и других известных специалистам способов. Если не указано иное, все использованные в приведенных ниже примерах материалы были получены от стандартных коммерческих поставщиков реагентов или были синтезированы стандартными способами, известными специалистам в области химического синтеза. Если не указано иное, варьируемые в примерах группы заместителей представляют собой водород.

Пример 1

A. 4-Бром-2-(4-метоксифенокси)нитробензол (1c). Смесь соединения 1a (2,20 г, 10,0 ммоль), 4-метоксифенола (соединение 1b, 1,32 г, 10,5 ммоль), K₂CO₃ (1,52 г, 11,0 ммоль) и 6 мл DMF перемешивали при температуре 75°C в течение 3 часов. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении, и остаток разделили между EtOAc и водой. Органический слой последовательно промыли в 2Н водном растворе NaOH, 2Н водном растворе HCl, насыщенном водном растворе NaHCO₃ и насыщенном солевом растворе, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 1c в виде геля коричневого цвета (2,95 г, 91%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,11-7,84 (д, 1H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,01-7,06 (м, 3H), 6,93-6,97 (м, 2H), 3,71 (с, 3H).

B. 4-Бром-2-(4-метоксифенокси)-анилин (1d). Смесь соединения 1c (1,64 г, 5,06 ммоль), цинка (1,98 г, 30,4 ммоль), 15 мл HOAc и 50 мл MeOH перемешивали при температуре 20°C в течение 20 часов. После удаления растворителей полученный остаток разделили между EtOAc и 3Н водным раствором NaOH. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 1d в виде масла коричневого цвета (1,54 г, выход 103%). МС: m/z 294,0 (M + H)⁺.

C. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[4-бром-2-(4-метоксифенокси)-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (1f). NaBH₃CN (0,67 г, 10,1 ммоль) добавили к смеси соединения 1d (1,45 г, 5,06 ммоль) и Boc-L-пролиналя (соединения 1e, 1,04 г, 5,06 ммоль) в 20 мл MeOH и 2,5 мл HOAc. Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1,5 часов. После выпаривания растворителя остаток экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли 1Н водным раствором NaOH, 1Н водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. В результате концентрирования и очистки колоночной флэш-хроматографией (SiO₂) при использовании в качестве элюента градиента смеси гексанов и эфира получили соединение 1f в виде масла желтого цвета (2,36 г, выход 98%) MC: m/z 476,9, 478,8 (M + H)⁺.

D. трет-Бутиловый эфир (E)-2-(S)-{[4-(2-этоксикарбонилэтенил)-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (1h). Смесь соединения 1f (0,19 г, 0,4 ммоль), этилакрилата (соединение 1g, 0,43 г, 0,045 мл, 0,5 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,0009 г, 0,004 ммоль), три-о-толилфосфина (0,0049 г, 0,016 ммоль) и 0,4 мл DMF облучали в микроволновом реакторе при температуре 160°C в течение 10 минут. После очистки препаративной ТСХ при использовании в качестве элюента смеси EtOAc и гексанов в соотношении 3:7 получили соединение 1h в виде твердого вещества желтого цвета (0,15 г, выход 78%). МС: m/z 483,2 (M+H)⁺.

Е. трет-Бутиловый эфир (E)-2-(S)-{[4-(2-карбоксиэтенил)-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (1i). Смесь соединения 1h (0,15 г, 0,31 ммоль), 1 мл 3Н водного раствора NaOH (3 ммоль) и 1 мл MeOH перемешивали при температуре 20°C в течение 20 часов. После выпаривания MeOH водную фазу подкислили 1Н водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 1i (0,18 г, выход 124%). МС: m/z 469,3 (M+H)⁺.

F. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(2-диэтилкарбамоилэтенил)-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (1k). Смесь соединения 1i (0,18 г, 0,38 ммоль), N,N-диэтиламина (соединения 1j, 0,04 мл, 0,38 ммоль), моногидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида (EDC-HCl, 0,095 г, 0,49 ммоль) и HOBt (0,10 г, 0.76 ммоль) перемешивали в 3 мл DMF при температуре 20°C в течение 20 часов. Добавили воду, после чего смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу последовательно промыли 1Н водным раствором HCl, насыщенным солевым раствором, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и еще раз насыщенным солевым раствором, после чего высушили над MgSO₄. После выпаривания растворителя и очистки препаративной ТСХ при использовании в качестве элюента смеси эфира и гексанов в соотношении 1:1 получили соединение 1k (0,100 г, выход 50%). МС: m/z 524,2 (M+H)⁺.

G. Соединение 1: (2E)-N,N-диэтил-3-[3-(4-метоксифенокси)-4-{[(2S)-пирролидин-2-ил-метил]амино}фенил]проп-2-енамид. Смесь соединения 1k (0,026 г, 0,050 ммоль), TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 4 часов. После концентрирования остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе, получив соединение 1 в виде трифторацетата (0,0063 г, выход 19%). МС: m/z 424,2 (M+H)⁺.

Пример 2

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(2-диэтилкарбамоилэтил)-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (2a). Смесь соединения 1k (0,050 г, 1,0 ммоль) и 10% палладия на углероде в MeOH встряхивали в атмосфере водорода (234,4 кПа (34 psi)) при температуре 20°C в течение 4 часов. Катализатор отфильтровали и отогнали растворитель, получив соединение 2a. МС: m/z 526,3 (M + H)⁺.

B. Соединение 2: N,N-диэтил-3-[3-(4-метоксифенокси)-4-{[(2S)-пирролидин-2-ил-метил]амино}фенил]пропанамид. Смесь соединения 2a (0,050 г, 0,095 ммоль), TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 4 часов. После концентрирования остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе, получив соединение 2 в виде трифторацетата (0,022 г, выход 36%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 6,87-6,91 (м, 5H), 6,78 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,42-3,48 (м, 2H) 3,24-3,34 (м, 6H), 2,77 (т, 2H), 2,53 (т, 2H), 2,18-2,28 (м, 1H), 2,00-2,14 (м, 2H), 1,73-1,86 (м, 1H), 1,03-1,08 (м, 6H); МС: m/z 426,3 (M+H)⁺.

Пример 3

A. 4-Хлор-2-(4-метоксифенокси)нитробензол (3b). Смесь 4-хлор-2-фторнитробензола (соединение 3a, 1,76 г, 10 ммоль), соединения 1b (1,30 г, 10,5 ммоль) и K₂CO₃ (1,52 г, 11 ммоль) в 6 мл DMF выдержали при температуре 75°C в течение 3 часов. Смесь сконцентрировали при пониженном давлении, и остаток разделили между EtOAc и водой. Органический слой последовательно промыли 1Н водным раствором NaOH, 1Н водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После концентрирования и очистки колоночной флэш-хроматографией (SiO₂) при использовании в качестве элюента градиента смеси гексанов и EtOAc получили соединение 3b в виде твердого вещества желтого цвета (2,75 г, выход 98%). МС: m/z 279,9 (M + H)⁺.

B. 4-Хлор-2-(4-метоксифенокси)-анилин (3c). Смесь соединения 3b (2,47 г, 8,83 ммоль), цинка (3,46 г, 53 ммоль), 60 мл HOAc, 5 мл THF и 36 мл MeOH перемешивали при температуре 20°C в течение 20 часов. Твердое вещество отфильтровали и промыли MeOH. Фильтрат разделили между EtOAc и 1Н водным раствором NaOH. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 3c в виде геля черного цвета, который использовали без очистки (1,80 г, выход 82%). МС: m/z 249,9 (M+H)⁺.

C. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[4-хлор-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (3d). NaBH₃CN (0,95 г, 14,4 ммоль) добавили к смеси соединения 3c (1,80 г, 7,2 ммоль) и соединения 1e (1,48 г, 7,2 ммоль) в 28 мл MeOH и 3,5 мл HOAc. Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1 часа. После выпаривания растворителя остаток экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После концентрирования и очистки колоночной флэш-хроматографией (SiO₂) при использовании в качестве элюента смеси EtOAc и гексанов в соотношении 3:7 получили соединение 3d в виде масла коричневого цвета (2,84 г, выход 91%). МС: m/z 433,1 (M+H)⁺.

D. трет-Бутиловый эфир (E)-2-(S)-({2-(4-метоксифенокси)-4-[2-(4-метоксифенил)-этенил]-фениламино}-метил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (3f). Смесь соединения 3d (0,11 г, 0,254 ммоль), 4-виниланизола (соединение 3e, 0,042 г, 0,042 мл, 0,305 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,035 г, 0,038 ммоль), P(t^-Bu)₃ (0,032 г, 0,04 мл, 0,152 ммоль), Cs₂CO₃ (0,091 г, 0,279 ммоль) и 0,2 мл диоксана облучили в микроволновом реакторе при температуре 180°C в течение 30 минут. Затем добавили насыщенный солевой раствор и полученную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, остаток очистили препаративной ТСХ и получили соединение 3f (0,05 г, выход 51%). МС: m/z 531,4 (M+H)⁺.

Е. трет-Бутиловый эфир (E)-2-(S)-({2-(4-метоксифенокси)-4-[2-(4-метоксифенил)-этил]-фениламино}-метил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (3g). Смесь соединения 3f (0,050 г, 0,094 ммоль) и 10% палладия на углероде в MeOH встряхивали в атмосфере водорода (262,0 кПа (38 psi)) при температуре 20°C. Катализатор отфильтровали и отогнали растворитель, получив соединение 3g (0,05 г, выход 100%).

F. Соединение 3: (S)-{2-(4-метоксифенокси)-4-[2-(4-метоксифенил)-этил]-фенил}-пирролидин-2-ил-метиламин. Смесь соединения 3g (0,050 г, 0,094 ммоль), TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 3 в виде трифторацетата (0,018 г, выход 29%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 6,72-6,94 (м, 10H), 6,38 (м, 1H), 3,81-3,92 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,74 (с, 3H), 3,21-3,44 (м, 4H), 2,69-2,71 (м, 4H), 1,98-2,28 (м, 3H), 1,71-1,82 (м, 1H); МС: m/z 432,9 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 3, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Пример 4

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[4-[2-(3-(карбоксифенил)-этил]-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (4a). Соединение 4a получили описанным выше в примере 3 способом получения соединения 3g, заменив соединение 3e на 3-этенилбензойную кислоту. МС: m/z 547,2 (M + H)⁺.

B. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[4-[2-(3-диэтилкарбамоилфенил)-этил]-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (4b). Смесь соединения 4b (0,016 г, 0,029 ммоль), соединения 1j (0,0021 г, 0,003 мл, 0,029 ммоль), PyBOP (0,030 г, 0,058 ммоль), HOBt (0,0059 г, 0,044 ммоль), DIEA (0,0075 г, 0,010 мл, 0,058 ммоль) и 1 мл DMF перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов. Добавили воду, после чего смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли 1Н водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя и очистки препаративной ТСХ при использовании в качестве элюента смеси EtOAc и гексанов в соотношении 3:7 получили соединение 4b. МС: m/z 602,3 (M+H)⁺.

C. Соединение 8: (S)-N,N-диэтил-3-(2-{3-(4-метоксифенокси)-4-[(пирролидин-2-ил-метил)-амино]-фенил}-этил)-бензамид. Смесь соединения 4b, TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 1,5 часов. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 8 в виде трифторацетата (0,002 г, выход 9%, стадии B и C). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,25-7,33 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,03 (м, 1H), 6,74-6,86 (м, 5H), 6,43 (м, 1H), 3,82-3,90 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,38-3,57 (м, 4H), 3,13-3,31 (м, 4H), 2,76-2,86 (м, 4H), 2,00-2,28 (м, 3H), 1,75-1,82 (м, 1H), 1,21-1,26 (м, 3H), 0,98-1,04 (м, 3H); МС: m/z 502,4 (M+H)⁺.

Пример 5

А. N,N-Диэтил-4-нитро-3-фторбензамид (5b). Смесь соединения 5a (0,50 г, 2,7 ммоль), соединения 1j (0,20 г, 0,28 мл, 2,7 ммоль), PyBOP (2,81 г, 5,4 ммоль), HOBt (0,55 г, 4,05 ммоль), DIEA (0,70 г, 0,94 мл, 5,4 ммоль) и 8 мл DMF перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов. Добавили воду, после чего смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли 1Н водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя и очистки препаративной ТСХ при использовании в качестве элюента смеси EtOAc и гексанов в соотношении 4:6 получили соединение 5b (0,67 г, выход 103%). МС: m/z 240,9 (M+H)⁺.

B. N,N-Диэтил-4-нитро-3-феноксибензамид (5d). Смесь соединения 5b (0,22 г, 0,92 ммоль), фенола (соединение 5c, 0,10 г, 1,1 ммоль), Cs₂CO₃ (0,90 г, 2,7 ммоль) и 4 мл DMF перемешивали при температуре 120°C в течение 3 часов. Затем добавили воду и экстрагировали полученную смесь EtOAc. Органический слой последовательно промыли 3Н водным раствором NaOH, 2Н водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили препаративной ТСХ и получили соединение 5d в виде масла коричневого цвета. МС: m/z 315,0 (M+H)⁺.

C. 4-Амино-N,N-диэтил-3-феноксибензамид (5e). Смесь соединения 5d, полученного на стадии B, и 10% палладия на углероде в MeOH встряхивали в атмосфере водорода (206,8 кПа (30 psi)) при температуре 20°C в течение 3 часов. Катализатор собрали фильтрованием и растворитель отогнали выпариванием, получив соединение 5e (0,19 г, выход 73%, стадии B и C).

D. трет-Бутиловый эфир 2-[(4-диэтилкарбамоил-2-феноксифениламино)-метил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты (5f). NaBH₃CN (0,025 ммоль, 0,4 ммоль) добавили к смеси соединения 5e (0,063 г, 0,2 ммоль) и соединения 1e (0,04 г, 0,2 ммоль) в 5 мл MeOH и 0,4 мл HOAc. Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1,5 часов. После выпаривания растворителя остаток экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором высушили над MgSO₄. После концентрирования и очистки препаративной ТСХ получили соединение 5f (0,07 г, выход 75%) МС: m/z 468,3 (M+H)⁺.

E. Соединение 9: (S)-N,N-диэтил-3-фенокси-4-[(пирролидин-2-ил-метил)-амино]-бензамид. Смесь соединения 5f (0,07 г, 0,15 ммоль), TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 1,5 часов. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 9 в виде трифторацетата (0,044 г, выход 49%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,33-7,39 (м, 2H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,00-7,03 (м, 2H), 6,89-6,92 (м, 1H), 6,77 (м, 1H), 3,88-3,93 (м, 1H), 3,26-3,55 (м, 8H), 1,99-2,25 (м, 3H), 1,74-1,81 (м, 1H), 1,03-1,17 (м, 6H); МС: m/z 368,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 5, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Пример 6

A. 3-Фтор-4-нитробифенил (6b). 4-Хлор-2-фторнитробензол (соединение 3a, 3,51 г, 20 ммоль), фенилбороновую кислоту (соединение 6a, 3,77 г, 30 ммоль), фторид калия (3,49 г, 60 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,045 г, 0,2 ммоль) и 2-(ди-т-бутилфосфино)бифенил (0,12 г, 0,4 ммоль) поместили в сухую продутую азотом колбу. Колбу вакуумировали и трижды продули азотом, после чего добавили в нее THF (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. Затем добавили EtOAc и органический раствор последовательно промыли 1Н водным раствором NaOH и насыщенным солевым раствором, высушили над MgSO₄ и сконцентрировали. Полученное сырое вещество очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂) при использовании в качестве элюента градиента смеси гексанов и EtOAc и получили чистое соединение 6b (1,27 г, выход 30%) и дополнительно некоторое количество менее чистого соединения 6b (3,66 г). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,12-8,18 (м, 1H), 7,47-7,62 (м, 7H).

B. 4-(4-Нитробифенил-3-ил-окси)-бензонитрил (6d). Соединение 6b (0,22 г, 1,0 ммоль), 4-гидроксибензонитрил (соединение 6c, 0,19 г, 1,5 ммоль), Cs₂CO₃ (0,98 г, 3,0 ммоль) и 4 мл DMF перемешивали при температуре 120°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь вылили в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли 3Н водным раствором NaOH, 2Н водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором и высушили над Na₂SO₄. После отгонки растворителя выделили сырое соединение 6d, которое использовали без очистки (0,263 г, выход 83%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,12-8,16 (м, 1H), 7,38-7,66 (м, 9H), 7,06-7,09 (м, 2H).

C. 4-(4-Аминобифенил-3-ил-окси)-бензонитрил (6e). Смесь соединения 6d (1,0 ммоль) и дигидрата хлорида олова (II) (1,13 г, 5 ммоль) нагревали с обратным холодильником в 10 мл MeOH в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель отогнали выпариванием и остаток смешали с водой. Значение pH водного раствора довели до pH 9 с помощью насыщенного водного раствора NaHCO₃ и смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и выпарили, получив соединение 6e в виде твердого вещества коричневого цвета, которое использовали без очистки. МС: m/z 287,2 (M+H)⁺.

D. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[3-(4-цианофенокси)-бифенил-4-ил-амино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (6f). NaBH₃CN (0,066 г, 1,0 ммоль) добавили к смеси соединения 6e (0,14 г, 0,50 ммоль) и соединения 1e (0,10 г, 0,50 ммоль) в 4 мл MeOH и 0,3 мл HOAc. Смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 1,5 часов. После выпаривания растворителя остаток экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли насыщенным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором высушили над MgSO₄. После концентрирования и очистки препаративной ТСХ получили соединение 6f в виде масла коричневого цвета (0,167 г, выход 71%). МС: m/z 470,2 (M+H)⁺.

Е. Соединение 12. (S)-4-{4-[(Пирролидин-2-ил-метил)-амино]-бифенил-3-ил-окси}-бензонитрил. Смесь соединения 6f (0,167 г, 0,36 ммоль), TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 12 в виде трифторацетата (0,029 г, выход 13%). МС: m/z 370,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 6, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Пример 7

А. трет-Бутиловый эфир (2S,4R)-4-фтор-2-(метоксиметилкарбамоил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (7b). HBTU (12,3 г, 32,3 ммоль) частями добавили к раствору соединения 7a (6,26 г, 26,9 ммоль), гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (3,15 г, 32,3 ммоль) и DIEA (5,62 мл, 4,17 г, 32,3 ммоль) в 60 мл DMF при температуре 0°C. Через 15 минут охлаждающую баню сняли и смесь перемешивали в течение 16 часов при температуре 20°C. Затем добавили EtOAc (200 мл) и насыщенный водный раствор NH₄Cl (100 мл). Органический слой отделили, промыли насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл) и высушили над MgSO₄. Раствор сконцентрировали и получили 7,7 г серовато-белого масла, которое очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂) при использовании в качестве элюента смеси 10% MeOH/CH₂Cl₂ и получили соединение 7b (5,47 г, выход 74%). ¹H-ЯМР (DMSO-d₆): δ 5,29 (1H, дт), 4,70 (1H, дд), 3,50 (2H, м), 3,13 (3H, с), 2,69 (3H, с), 2,00 (2H, м), 1,34 (9H, с).

B. трет-Бутиловый эфир (2S,4R)-4-фтор-2-формилпирролидин-1-карбоновой кислоты (7c). 1М раствор LiAlH4 в Et₂O (19,2 мл, 19,2 ммоль) по каплям добавили к раствору соединения 7b (3,54 г, 12,8 ммоль) в 10 мл Et₂O при температуре 0°C. Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при температуре 20°C. Затем последовательно добавили 10 мл 0,5 Н водного раствора KHSO₄ и 25 мл Et₂O. Органический слой отделили и промыли 1Н водным раствором NaOH для разложения алюминиевого комплекса. Органический слой отделили, высушили над MgSO₄ и сконцентрировали, получив соединение 7c в виде масла (1,33 г, выход 48%). ¹H ЯМР (DMSO-d₆): δ 9,45 (1H, с) 5,10 (1H, м), 4,20 (1H, м), 3,50 (2H, м), 2,20 (2H, м), 1,48 (9H, с).

Пример 8

А. трет-Бутиловый эфир (2S,4R)-2-{[4-бром-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-4-фторпирролидин-1-карбоновой кислоты (8a). Смесь соединения 1d (1,18 г, 4,0 ммоль), соединения 7c (1,33 г, 6,1 ммоль) и 5 капель HOAc в 10 мл DCE перемешивали в течение 5 минут при температуре 20°C. Затем в течение 5 минут частями добавили NaBH(OAc)₃ (2,54 г, 12 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 20 часов. Затем в перемешиваемую смесь последовательно добавили насыщенный водный раствор NH₄Cl (25 мл), 100 мл CH₂Cl₂ и 10 мл воды. Органический слой отделили и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (50 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали, получив 2 г сырого вещества. Данное вещество очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент смеси гексанов и EtOAc, и получили соединение 8а (0,496 г; выход 25%). МС: m/z 495,0/497,0 (M+H)⁺.

B. трет-Бутиловый эфир (2S,4R)-2-{[4-(5-цианопиридин-3-ил)-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-4-фторпирролидин-1-карбоновой кислоты (8c). Смесь соединения 8a (0,124 г, 0,30 ммоль), соединения 8b (0,096 г, 0,65 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,055 г, 0,075 ммоль), Cs₂CO₃ (0,244 г, 0,75 ммоль), 0,25 мл EtOH и 1 мл диоксана облучали в микроволновом реакторе при температуре 140°C в течение 15 минут. Реакционную смесь профильтровали и твердый осадок промыли 100 мл EtOAc. Фильтрат промыли насыщенным водным раствором K₂CO₃, высушили над Na₂SO₄ и активированным углем и сконцентрировали, получив 0,32 г сырого остатка, содержащего соединение 8c.

C. Соединение 24: (2S,4R)-5-[4-[(4-фторпирролидин-2-ил-метил)-амино]-3-(4-метоксифенокси)-фенил]-никотинонитрил. К раствору остатка, полученного на вышеописанной стадии B, в 10 мл CH₂Cl₂ по каплям добавили трифторацетат (5 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре 20°C и затем выпарили. Остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 24 в виде трифторацетата (0,058 г, выход 36% для 2-х стадий). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): 8,76 (1H, д), 8,63 (1H, д), 8,14 (1H, д), 7,31 (1H, dd), 6,98-6,82 (6H, м), 5,37 (1H, д), 4,12 (1H, м), 3,65-3,40 (5H, м), 2,50 (1H, м), 1,95 (1H, м); МС: m/z 419,1 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 8, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Пример 9

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[3-(4-карбамоилфенокси)-бифенил-4-ил-амино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (9a).К раствору соединения 6f (0,040 г, 0,085 ммоль) в смеси 1,5 мл EtOH и 1,5 мл диоксана добавили 20%-ный водный раствор NaOH (0,5 мл) и 30%-ный водный раствор H₂O₂ (0,4 мл). Полученную смесь выдерживали при температуре 60°C в течение 2 дней. Затем реакционную смесь экстрагировали EtOAc, высушили над MgSO₄ и сконцентрировали, получив соединение 9a. МС: m/z 488,3 (M+H)⁺.

B. Соединение 29: (S)-4-{4-[(пирролидин-2-ил-метил)-амино]-бифенил-3-ил-окси}-бензамид. Смесь соединения 9a, TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 29 в виде трифторацетата (0,015 г, выход 29% для 2-х стадий). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,87-7,89 (м, 2H), 7,33-7,49 (м, 5H), 7,18-7,19 (м, 2H), 7,00-7,06 (м, 3H), 3,84-3,95 (м, 1H), 3,44-3,57 (м, 2H), 3,28-3,35 (м, 2H), 1,98-2,28 (м, 3H), 1,72-1,82 (м, 1H); МС: m/z 387,9 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 9, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Пример 10

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[3-(4-метоксикарбонилфенокси)-бифенил-4-ил-амино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (10a). Соединение 10a получили описанным выше в примере 6 способом получения соединения 6f, заменив соединение 6c на метил-4-гидроксибензоат. МС: m/z 503,2 (M+H)⁺.

B. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[3-(4-карбоксифенокси)-бифенил-4-ил-амино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (10b). Смесь соединения 10a (0,034 г, 0,068 ммоль), 20%-ного водного раствора NaOH и MeOH перемешивали при температуре 20°C в течение 20 часов. После выпаривания MeOH водную фазу подкислили и экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали, получив соединение 10b (0,032 г, выход 95%). МС: m/z 489,2 (M+H)⁺.

C. Соединение 31: (S)-4-{4-[(пирролидин-2-ил-метил)-амино]-бифенил-3-ил-окси}-бензойная кислота. Смесь соединения 10b (0,032 г, 0,065 ммоль), TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 31 в виде трифторацетата (0,019 г, выход 47%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,98-8,13 (м, 2H), 7,43-7,50 (м, 3H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,20-7,25 (м, 2H), 6,99-7,05 (м, 3H), 3,83-3,96 (м, 1H), 3,42-3,58 (м, 2H), 3,25-3,30 (м, 2H), 1,95-2,28 (м, 3H), 1,70-1,83 (м, 1H): МС: m/z 389,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 10, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Пример 11

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[3-(4-диэтилкарбамоилфенокси)-бифенил-4-ил-амино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (11a). Смесь соединения 10b (0,021 г, 0,043 ммоль), соединения 1j (0,0094 г, 0,0013 мл, 0,129 ммоль), PyBOP (0,045 г, 0,086 ммоль), HOBt (0,0087 г, 0,065 ммоль), DIEA (0,011 г, 0,015 мл, 0,086 ммоль) и 1 мл DMF перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов. Добавили воду, после чего смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли 1Н водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором и высушили над MgSO₄. После выпаривания растворителя и очистки ВЭЖХ на обращенной фазе получили соединение 11a. МС: m/z 544,3 (M+H)⁺.

B. Соединение 33: (S)-N,N-диэтил-4-{4-[(пирролидин-2-ил-метил)-амино]-бифенил-3-ил-окси}-бензамид. Смесь соединения 11a, TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 2 часов. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 33 в виде трифторацетата (0,016 г, выход 55% для 2-х стадий). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,32-7,50 (м, 7H), 7,23-7,25 (м, 1H), 7,16 (м, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 6,98-7,01 (м, 1H), 3,87-3,91 (м, 1H), 3,44-3,56 (м, 4H), 3,26-3,35 (м, 4H), 2,02-2,23 (м, 3H), 1,74-1,81 (м, 1H), 1,09-1,28 (м, 6H); МС: m/z 444,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 11, и заменив соответствующие реагенты, исходные соединения и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения, составляющие предмет настоящего изобретения:

Пример 12

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[3-(4-метоксифенокси)-бифенил-4-ил-амино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (12b). Сосуд для микроволнового нагрева, содержащий смесь соединения 3d (0,070 г, 0,16 ммоль), соединения 6a (0,030 г, 0,24 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,0034 г, 0,015 ммоль), соединения 12a (0,016 г, 0,039 ммоль) и K₃PO₄ (0,064 г, 0,30 ммоль) вакуумировали и трижды продули азотом. Затем добавили толуол (0,5 мл) и THF (0,3 мл) и полученную смесь облучали в микроволновом реакторе при температуре 160°C в течение 30 минут. Реакционную смесь профильтровали и сконцентрированный фильтрат очистили препаративной ТСХ, получив соединение 12b (0,050 г, выход 66%). МС: m/z 475,2 (M+H)⁺.

B. Соединение 35: (S)-[3-(4-метоксифенокси)-бифенил-4-ил]-пирролидин-2-ил-метиламин. Смесь соединения 12b (0,050 г, 0,11 ммоль), TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 1 часа. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 35 в виде трифторацетата (0,0063 г, выход 9%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 6,68-7,50 (м, 12H), 4,08-4,14 (м, 1H), 3,78-3,83 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,56-3,61 (м, 1H), 3,32-3,41 (м, 2H), 2,00-2,27 (м, 3H), 1,77-1,88 (м, 1H); МС: m/z 375,1 (M+H)⁺.

Пример 13

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[2-(4-метоксифенокси)-4-нафталин-2-ил-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (13b). Смесь соединения 1f (0,14 г, 0,30 ммоль), соединения 13a (0,077 г, 0,45 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,0011 г, 0,012 ммоль), соединения 12a (0,010 г, 0,024 ммоль), K₃PO₄ (0,13 г, 0,60 ммоль) и 0,6 мл толуола облучали в микроволновом реакторе при температуре 160°C в течение 30 минут. Реакционную смесь профильтровали и сконцентрированный фильтрат очистили препаративной ТСХ, получив соединение 13b. МС: m/z 425,2 (M-Boc)⁺.

B. Соединение 36: (S)-[2-(4-метоксифенокси)-4-нафтален-2-ил-фенил]-пирролидин-2-ил-метиламин. Смесь соединения 13b, TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 1,5 часов. После концентрирования остаток растворили в CH₃CN, очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 36 в виде трифторацетата (0,0084 г, выход 3% для 2-х стадий). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,78-7,81 (м, 4H), 7,32-7,55 (м, 4H), 7,11 (м, 1H), 6,83-6,99 (м, 5H), 3,84-3,95 (м, 1H), 3,7 (с, 3H), 3,50-3,70 (м, 2H), 3,26 (м, 2H), 1,98-2,23 (м, 3H), 1,73-1,83 (м, 1H); МС: m/z 425,0 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 13, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Пример 14

A. трет-Бутиловый эфир 2-{[2-(4-метоксифенокси)-4-пиридин-3-ил-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (14a). Соединение 14a получили описанным выше в примере 13 способом, заменив соединение 13a на пиридин-3-бороновую кислоту. МС: m/z 476,3 (M+H)⁺.

B. Соединение 45: (S)-4-{5-пиридин-3-ил-2-[(пирролидин-2-ил-метил)-амино]-фенокси}-фенол. Смесь соединения 14a (0,18 г, 0,38 ммоль), 2 мл концентрированной (12 Н) HCl и 2 мл MeOH перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов. После концентрирования остаток очистили препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь MeOH и CH₂Cl₂. Полученный продукт растворили в MeOH, профильтровали и сконцентрировали, получив твердое вещество желтого цвета. Полученное вещество нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промыли водой, сконцентрировали до малого объема, профильтровали через фильтровальный диск с размером ячейки 0,4 мкм и подкислили с помощью 2Н водного раствора HCl. EtOAc выпарили и остаток растворили в воде, профильтровали и лиофилизировали. Полученное вещество очистили ВЭЖХ на обращенной фазе. Содержащие соединение 39 фракции сконцентрировали, нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой промыли водой и сконцентрировали. Остаток растворили в разбавленном водном растворе HCl, профильтровали и лиофилизировали, получив соединение 39 в виде гидрохлорида (0,195 г). Содержащие соединение 45 фракции сконцентрировали и лиофилизировали, получив соединение 45 в виде трифторацетата (0,013 г). МС: m/z 362,2 (M+H)⁺.

Пример 15

A. 3-(4-Метоксифенокси)-4-нитробифенил (15a). Смесь соединения 6b (0,22 г, 1,0 ммоль), соединения 1b (0,19 г, 1,5 ммоль), Cs₂CO₃ (0,98 г, 3,0 ммоль) и 4 мл DMF перемешивали при температуре 120°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь вылили на ледяную воду и собрали выпавший твердый осадок фильтрованием. Твердый осадок растворили в EtOAc и высушили над Na₂SO₄. После отгонки растворителя выделили соединение 15a в виде масла коричневого цвета, которое использовали без очистки (0,45 г, выход ~140%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,02 (м, 1H), 7,32-7,47 (м, 6H), 7,06-7,10 (м, 3H), 6,91-6,94 (м, 2H), 3,82 (с, 3H).

B. 3-(4-Метоксифенокси)-бифенил-4-ил-амин (15b). Смесь соединения 15a (~1,0 ммоль) и 10% палладия на углероде в MeOH встряхивали в атмосфере водорода (234,4 кПа (34 psi)) при температуре 20°C в течение 3 часов. Катализатор отфильтровали и отогнали растворитель, получив соединение 15b в виде масла коричневого цвета, которое использовали без очистки (0,33 г, выход 113%). МС: m/z 292,2 (M+H)⁺.

C. Соединение 46: 1-[3-(4-метоксифенокси)бифенил-4-ил]пиперазин. Смесь соединения 15b (0,16 г, 0,55 ммоль), хлорида бис-(2-хлорэтил)аммония (соединение 15c, 0,10 г, 0,55 ммоль), K₂CO₃ (0,038 г, 0,275 ммоль) и 2 мл н-бутанола нагревали с обратным холодильником в течение 42 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавили насыщенный солевой раствор и экстрагировали полученную смесь EtOAc. Органический слой высушили над MgSO₄ и сконцентрировали, получив сырой остаток, который очистили ВЭЖХ на обращенной фазе, получив соединение 46 в виде трифторацетата. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,47-7,50 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 3H), 7,28-7,31 (м, 1H), 7,12-7,19 (м, 2H), 6,92-6,94 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 3,35-3,39 (м, 4H), 3,18-3,22 (м, 4H); МС: m/z 360,9 (M+H)⁺.

Пример 16

Соединение 47: 1-[3-(4-метоксифенокси)бифенил-4-ил]-4-метилпиперазин. К раствору соединения 46 (0,090 г, 0,25 ммоль) и 37% водного раствора формальдегида (0,5 мл) в 0,5 мл ацетонитрила при перемешивании добавили цианоборгибрид натрия (0,06 г, 0,9 ммоль) и 0,5 мл уксусной кислоты. Полученную смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 3 часов и затем погасили, добавив насыщенный водный раствор NaHCO₃. Растворитель выпарили и водный остаток экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промыли 1Н водным раствором NaOH, 1Н водным раствором HCl и насыщенным солевым раствором, высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Полученный сырой остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе, получив соединение 47 в виде трифторацетата. ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,16-7,48 (м, 7H), 7,09 (м, 1H), 6,92 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 3,68-3,72 (м, 2H), 3,52-3,55 (м, 2H), 3,07-3,13 (м, 4H), 2,90 (с, 3H); МС: m/z 374,9 (M+H)⁺.

Пример 17

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[4-циано-2-(4-метоксифенокси)-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (17a). Смесь соединения 1f (0,13 г, 0,30 ммоль), цианида цинка (II) (0,036 ммоль, 0,30 ммоль) и Pd(PPh₃)₄ (0,017 г, 0,015 ммоль) в 1,2 мл DMF облучали в микроволновом реакторе при температуре 160°C в течение 6 минут. Остаток очистили препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь EtOAc и гексанов в соотношении 1:1, и получили соединение 17a (0,080 г, выход 63%). МС: m/z 426,2 (M + H)⁺.

B. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[4-(N-гидроксикарбамимидоил)-2-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (17b). Гидрохлорид гидроксиламина (0,023 г, 0,32 ммоль), NaHCO₃ (0,040 г, 0,48 ммоль) и 0,2 мл воды перемешивали до прекращения выделения CO₂. Затем добавили суспензию соединения 17a (0,069 г, 0,16 ммоль) в 0,5 мл EtOH. Полученную смесь облучали в микроволновом реакторе при температуре 160°C в течение 16 минут. После выпаривания растворителя остаток растворили в EtOAc и очистили препаративной ТСХ, используя в качестве элюента смесь EtOAc и гексанов в соотношении 1:1, получив соединение 17b (0,038 г, выход 52%). МС: m/z 459,3 (M+H)⁺.

C. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-{[2-(4-метоксифенокси)-4-(5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]оксадиазол-3-ил)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (17c). К раствору соединения 17b (0,053 г, 0,116 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола (0,021 г, 0,128 ммоль) в 1 мл CH₃CN при перемешивании добавили DBU (0,071 г, 0,069 мл, 0,464 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере N₂ в течение 2 дней и затем очистили методом твердофазной экстракции. После выпаривания растворителя получили соединение 17c. МС: m/z 483,2 (M+H)⁺.

D. Соединение 48: (S)-3-{3-(4-метоксифенокси)-4-[(пирролидин-2-ил-метил)-амино]-фенил}-4H-[1,2,4]оксадиазол-5-он. Смесь соединения 17c (0,048 г, 0,099 ммоль), TFA и CH₂Cl₂ перемешивали при температуре 20°C в течение 4 часов. После концентрирования остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 48 в виде трифторацетата (0,018 г, выход 30%). ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 7,39 (д, 1H), 6,92-7,07 (м, 6H), 3,88-3,98 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,53-3,60 (м, 2H) 3,30-3,33 (м, 2H), 2,23-2,31 (м, 1H), 2,05-2,13 (м, 2H), 1,75-1,88 (м, 1H); МС: m/z 383,1 (M+H)⁺.

Пример 18

A. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-({[4-бром-2-(4-метоксифенокси)-фенил]-этиламино}-метил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (18a). Смесь соединения 1d (11,8 г, 40 ммоль) и соединения 1e в 5 мл HOAc и 60 мл 1,2-дихлорэтана перемешивали в течение 1 часа при температуре 20°C. Затем в течение 15 минут частями добавили NaBH(OAc)₃ и полученную смесь оставили перемешиваться при температуре 20°C на 2 1/2 дня. Затем медленно добавили сначала насыщенный водный раствор K₂CO₃ (200 мл) и затем CH₂Cl₂ (500 мл). Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2×200 мл). Объединенные органические фракции высушили над MgSO₄, обработали активированным углем, профильтровали через целит и выпарили, получив 26,9 г масла темно-коричневого цвета. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией (SiO₂), используя в качестве элюента градиент смеси гексанов и EtOAc, и получили соединение 1f (6,93 г; выход 36%) и соединение 18a (6,63 г; выход 33%). МС: m/z 505,1/507,1 (M+H)⁺.

B. трет-Бутиловый эфир 2-(S)-({этил-[2-(4-метоксифенокси)-4-пиридин-3-ил-фенил]-амино}-метил)-пирролидин-1-карбоновой кислоты (18c). Смесь соединения 18a (0,51 г, 1 ммоль), соединения 18b (0,307 г, 2,5 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (0,183 г, 0,25 ммоль), Cs₂CO₃ (0,977 г, 3,0 ммоль), 0,5 мл EtOH и 2,5 мл диоксана облучали в микроволновом реакторе при температуре 140°C в течение 15 минут. Реакционную смесь профильтровали и твердый осадок промыли 100 мл EtOAc. Фильтрат промыли 30 мл насыщенного водного раствора K₂CO₃, высушили над Na₂SO₄ и активированным углем и сконцентрировали, получив 0,36 г сырого остатка, содержащего соединение 18c.

C. Соединение 49: (S)-этил-[2-(4-метоксифенокси)-4-пиридин-3-ил-фенил]-пирролидин-2-ил-метиламин. К раствору остатка, полученного на стадии B выше, в 10 мл CH₂Cl₂ по каплям добавили трифторацетат (5 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при температуре 20°C и затем выпарили. Остаток растворили в 100 мл CH₂Cl₂ и промыли 20 мл 1Н водного раствора NaOH. Органический слой высушили над Na₂SO₄ и сконцентрировали. Остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе. Содержащие искомый продукт фракции сконцентрировали, растворили в 100 мл CH₂Cl₂ и промыли 10 мл 1Н водного раствора NaOH. Органический слой высушили над Na₂SO₄, сконцентрировали, повторно растворили в CH₂Cl₂, обработали 6 мл 1Н раствора HCl в Et₂O и выпарили, получив твердое вещество светло-желтого цвета, соединение 49, в виде гидрохлорида (0,130 г, выход 27% для 2-х стадий). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆): 9,64 (1H, с, шир.), 9,20 (1H, д), 8,93, 1H, с, шир.), 8,84 (1H, д), 8,78 (1H, д), 8,07 (1H, дд), 7, 71 (1H, д), 7,46 (1H, д), 7,42 (1H, д), 7,00 (4H, м), 3,79 (3H, с), 3,7-3,1 (7H, м), 2,0-1,75 (3H, м), 1,55 (1H, м), 1,02 (3H, т); МС: m/z 404,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 18, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Пример 19

A. 2,4-Бис-(4-метоксифенокси)-нитробензол (19b). Раствор 2,4-дифторнитробензола (соединение 19a, 0,5 г, 3,1 ммоль) в 15 мл ацетона добавили к смеси соединения 1b (0,86 г, 6,9 ммоль) и 6,9 мл 1Н водного раствора NaOH в 5 мл ацетона. Смесь выдерживали при температуре 55°C в течение 3 дней и затем при температуре 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь сконцентрировали для удаления ацетона и остаток поместили на колонку для твердофазной экстракции объемом 10 мл. В результате концентрации элюента, в качестве которого использовали CH₂Cl₂, и получили 1,5 г смеси соединения 19c и соединения 19b в соотношении 1:4, которую использовали без очистки. МС: m/z 368 (M+H)⁺.

B. 2,4-Бис-(4-метоксифенокси)-анилин (19d). Содержащую соединение 19c и соединение 19b смесь, полученную на стадии A, смешали с 50 мг 10%-ного Pd-C в 50 мл EtOH/EtOAc и перемешивали при температуре 20°C в атмосфере водорода (101,4 кПа (14,7 psi)) в течение 17 часов. Смесь профильтровали через целит и сконцентрировали. Остаток растворили в MeOH, профильтровали через фильтровальный диск с размером ячейки 0,4 мкм и сконцентрировали, получив соединение 19d. МС: m/z 338,1 (M+H)⁺.

C. трет-Бутиловый эфир (S)-2-{[2,4-бис-(4-метоксифенокси)-фениламино]-метил}-пирролидин-1-карбоновой кислоты (19e). Смесь соединения 19d (0,051 г, 0,15 ммоль), соединения 1e (0,033 г, 0,31 мл, 0,17 ммоль), HOAc (0,017 мл, 0,3 ммоль) и 0,4 мл DCE перемешивали при температуре 20°C в течение 2,5 часов. Затем добавили NaBH(OAc)₃ (0,089 г, 0,42 ммоль) и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 20 часов. Реакционную смесь очистили на колонке для твердофазной экстракции объемом 1 мл, используя в качестве элюента CH₂Cl₂, и получили соединение 19e.

D. Соединение 53: (S)-[2,4-бис-(4-метоксифенокси)-фенил]-пирролидин-2-ил-метиламин. Соединение 19e растворили в смеси 50% TFA/CH₂Cl₂ и перемешивали при температуре 20°C в течение 45 минут. После концентрирования остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 53 в виде трифторацетата (0,082 г, выход 84%). МС: m/z 421,2 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 19, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Пример 20

A. трет-Бутиловый эфир {2-[2,4-бис-(4-метоксифенокси)-фениламино]-этил}-метилкарбаминовой кислоты (20b) и трет-бутиловый эфир (2-{[2,4-бис-(4-метоксифенокси)-фенил]-[2-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-этил]-амино}-этил)-метилкарбаминовой кислоты (20c). HOAc (0,034 мл, 0,59 ммоль) и NaBH(OAc)₃ (0,175 г, 0,83 ммоль) добавили к раствору соединения 19d (0,102 г, 0,30 ммоль) и соединения 20a (0,112 г, 0,32 мл, 0,17 ммоль) в DCE и смесь перемешивали при температуре 20°C в течение 18 часов. Затем добавили воду (0,2 мл) и реакционную смесь очистили с использованием колонки для твердофазной экстракции объемом 3 мл при использовании в качестве элюента CH₂Cl₂, получив смесь соединения 20b и соединения 20c.

B. Соединение 63: N-[2,4-бис-(4-метоксифенокси)-фенил]-N'-метилэтан-1,2-диамин; и соединение 64: N-[2,4-бис-(4-метоксифенокси)-фенил]-N'-метил-N-(2-метиламиноэтил)-этан-1,2-диамин.

Смесь соединения 20b и соединения 20c, полученную на стадии A, растворили в смеси TFA/CH₂Cl₂ и перемешивали при температуре 20°C. После концентрирования остаток очистили ВЭЖХ на обращенной фазе и получили соединение 63 (0,139 г, выход 62%) и соединение 64 (0,013 г, выход 5,6%) в виде трифторацетата каждый. Соединение 63: МС: m/z 395,2 (M+H)⁺. Соединение 64: МС: m/z 452,3 (M+H)⁺.

Следуя процедуре, описанной выше для примера 20, и заменив соответствующие реагенты, исходные материалы и способы очистки, известные специалистам в данной области, были получены следующие соединения настоящего изобретения:

Используя описанные выше способы, были синтезированы приведенные ниже в таблице соединения 1-64 формулы (I).

Биологические примеры

Исследования in vitro

Пример 1

24-Луночный анализ связывания с дельта-опиоидными рецепторами на клетках линии NG108-15

Способы: клеточные мембраны NG108-15 приобрели в компании Applied Cell Sciences (г. Роквилл, штат Мэриленд). 5 мг/мл мембранных белков суспендировали в 10 мМ ТРИС-HCl pH 7,2, 2 мМ ЭДТК, 10% сахарозы. Содержимое каждого флакона гомогенизировали в 5 мл 50 мМ трис-буферного раствора при pH 7,4 с использованием нескольких коротких импульсов на гомогенизаторе Polytron. Гомогенат разбавили в 50 мМ трис-буферном растворе, содержащем 5 мМ MgCl₂ до концентрации 330 мкг/мл в рабочем растворе с получением итоговой концентрации белка 133 мкг/лунку. Полученный препарат использовали для проведения 24-луночного анализа связывания с дельта-опиоидными рецепторами.

После инкубирования с дельта-селективным лигандом пептида, ~0,2 нМ [³H] налтриндола, при температуре 25°C в течение 2,5 часов на 24-луночном планшете с общим объемом 1 мл содержимое планшета профильтровали через фильтр UniFilter24, GF/B. Данный планшет предварительно замочили в 0,3% PEI и профильтровали через 24-луночную систему сбора клеток Harvester. Фильтр UniFilter24 трижды промыли 2 мл 10 мМ буферного раствора HEPES (pH 7,4) и высушили в печи при температуре 37°C в течение 1,5 часов. В каждую лунку добавили по 150 мкл Scint0 (компания PerkinElmer, № по каталогу 6013611). Затем планшеты анализировали на сканере TopCount.

Анализ: данные со сцинтилляционного счетчика использовали для расчета процентной степени ингибирования по сравнению с контрольным связыванием (когда определяли эффект только для одной концентрации тестируемого соединения) или значения K_i (когда тестировали диапазон концентраций). В качестве отрицательного контроля использовали неспецифическое связывание (н.с. - 1 мМ налоксона), в качестве положительного контроля использовали суммарное связывание (с.с. - только мембрана и лиганд). При анализе одной концентрации процентную степень ингибирования рассчитывали как (количество отсчетов в мин. для суммарного связывания минус количество отсчетов в мин. для тестируемого соединения), разделенное на (количество отсчетов в мин. для суммарного связывания минус количество отсчетов в мин. для неспецифичного связывания). Каждую приведенную процентную степень ингибирования получали усреднением результатов трех измерений. При работе с множеством концентраций полученные значения анализировали с использованием программы нелинейной регрессии для связывания по одному сайту из программного пакета Prism для получения значений K_i. Максимальные и минимальные значения использовали как глобально доступные. Значения K_i получали усреднением по результатам трех определений.

Полученные данные приведены в таблице 2 ниже.

Пример 2

Анализ связывания с дельта-опиоидными рецепторами на мозге крысы

Процедура: самцов крыс линии Wistar (150-250 г, VAF, компания Charles River, г. Кингстон, шт. Нью-Йорк) умерщвляли CO₂, мозг извлекали и немедленно помещали в ледяной трис-HCl буферный раствор (50 мМ, pH 7,4). Передние отделы отделяли от остального мозга с использованием коронального сечения, начиная сверху у холмиков и проводя разрез вниз через соединение среднего мозга с мостом. После вскрытия передний мозг гомогенизировали в трис-буферном растворе в тефлон^®-стеклянном гомогенизаторе. Гомогенат разбавили до концентрации 1 г ткани переднего мозга на 80 мл трис-буферного раствора и центрифугировали на скорости 39000×г в течение 10 минут. Гранулы повторно растворяли в том же объеме трис-буферного раствора, содержащего 5 мМ MgCl₂ с помощью нескольких коротких импульсов гомогенизатора Polytron. Полученный препарат использовали для проведения анализа связывания с дельта-опиоидными рецепторами. После инкубирования с дельта-селективным пептидным лигандом, ~4 нМ [³H]DPDPE или 0,25 нМ [³H]налтриндола, при температуре 25°C в течение 2,5 часов на 96-луночном планшете с общим объемом 1 мл содержимое планшета профильтровали через плоские фильтры Wallac B на 96-луночной системе сбора клеток Tomtec. Фильтры трижды промыли 2 мл 10 мМ раствора HEPES (pH 7,4) и дважды просушили в микроволновой печи мощностью 650 Вт в течение 1,75 минут. На каждую зону с образцом поместили 2×50 мкл сцинтилляционной жидкости Betaplate Scint (компания LKB) и количественно определили радиоактивность с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика 1205 BetaPlate компании LKB (Wallac).

Анализ: данные со сцинтилляционного счетчика использовали для расчета процентной степени ингибирования по сравнению с контрольным связыванием (когда определяли эффект только для одной концентрации тестируемого соединения) или значения K_i (когда тестировали диапазон концентраций). Процентную степень ингибирования рассчитывали как [(количество распадов в минуту для суммарного связывания - количество распадов в минуту для тестируемого соединения)/(количество распадов в минуту для суммарного связывания - количество распадов в минуту для неспецифического связывания)]*100. Значения Kd и Ki рассчитывали с использованием программы анализа данных GraphPad PRISM. Полученные данные приведены в таблице 2 ниже.

Пример 3

Анализ связывания с мю-опиоидными рецепторами на мозге крысы

Процедура: самцов крыс линии Wistar (150-250 г, VAF, компания Charles River, г. Кингстон, шт. Нью-Йорк) умерщвляли CO₂, мозг извлекали и немедленно помещали в ледяной трис-HCl буферный раствор (50 мМ, pH 7,4). Передние отделы отделяли от остального мозга с использованием коронального сечения, начиная сверху у холмиков и проводя разрез вниз через соединение среднего мозга с мостом. После вскрытия передний мозг гомогенизировали в трис-буферном растворе в тефлон^®-стеклянном гомогенизаторе. Гомогенат разбавили до концентрации 1 г ткани переднего мозга на 80 мл трис-буферного раствора и центрифугировали на скорости 39000 x г в течение 10 минут. Гранулы повторно растворяли в том же объеме трис-буферного раствора, содержащего 5 мМ MgCl₂ с помощью нескольких коротких импульсов гомогенизатора Polytron. Полученный препарат использовали для проведения анализа связывания с мю-опиоидными рецепторами. После инкубирования с мю-селективным пептидным лигандом, ~0,8 нМ [³H]DAMGO, при температуре 25°C в течение 2,5 часов на 96-луночном планшете с общим объемом 1 мл содержимое планшета профильтровали через плоские фильтры Wallac B на 96-луночной системе сбора клеток Tomtec. Фильтры трижды промыли 2 мл 10 мМ раствора HEPES (pH 7,4) и дважды просушили в микроволновой печи мощностью 650 Вт в течение 1,75 минут. На каждую зону с образцом поместили 2×40 мкл сцинтилляционной жидкости Betaplate Scint (компания LKB) и количественно определили радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика 1205 BetaPlate компании LKB (Wallac).

Анализ: данные со сцинтилляционного счетчика использовали для расчета процентной степени ингибирования по сравнению с контрольным связыванием (когда определяли эффект только для одной концентрации тестируемого соединения) или значения K_i (когда тестировали диапазон концентраций). Процентную степень ингибирования рассчитывали как [(количество распадов в минуту для суммарного связывания - количество распадов в минуту для тестируемого соединения)/(количество распадов в минуту для суммарного связывания - количество распадов минуту для неспецифического связывания)]*100. Значения Kd и Ki рассчитывали с использованием программы анализа данных GraphPad PRISM. Полученные данные приведены в таблице 2 ниже.

Пример 4

Анализ связывания [³⁵S]GTPγS на клеточных мембранах NG108-15 (функциональный тест на дельта-опиоидные рецепторы) - скрининг при концентрации 200 нМ

Способы: клеточные мембраны NG108-15 приобрели в компании Applied Cell Sciences (г. Роквилл, штат Мэриленд). 5 мг/мл мембранных белков суспендировали в 10 мМ ТРИС-HCl pH 7,2, 2 мМ ЭДТК, 10% сахарозы. Мембраны хранили при температуре 4-8°C. 1 мл препарата мембран добавили в 10 мл холодного буферного раствора для проведения теста. Буферный раствор для проведения теста содержал 50 мМ трис-буферного раствора, pH 7,6, 5 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1 мМ EGTA. Суспензию мембран дважды гомогенизировали на гомогенизаторе Polytron и центрифугировали на скорости 3000 об/мин в течение 10 минут. Супернатант затем центрифугировали на скорости 18000 об/мин в течение 20 минут. В пробирку с дебрисом добавили десять мл буферного раствора для проведения теста. Дебрис и буфер перемешали с использованием гомогенизатора Polytron.

Процедура инкубирования: осажденные мембраны (75 мкг/мл) предварительно инкубировали с частицами для сцинтиляционного анализа сближения (SPA) (10 мг/мл) при температуре 25°C в течение 45 минут в буферном растворе для проведения теста. Связавшиеся с мембранами (37,5 мкг/мл) SPA (5 мг/мл) затем инкубировали с 0,1 нМ [³⁵S] GTPγS в том же трис-буферном растворе, содержащем 100 мкМ GDP, в суммарном объеме 200 мкл. Для стимулирования связывания [³⁵S]-GTPγS добавляли 200 нМ агонистов рецептора. Базовый уровень связывания тестировали в отсутствие агонистов, а уровень неспецифического связывания тестировали в присутствии 10 мкМ немеченого GTPγS. Данные анализировали на счетчике Packard Top Count, результаты приведены в таблице 3 ниже.

ДАННЫЕ

% от базового=(стимулированный-неспецифичный)*100/(базовый-неспецифичный).

Относительная эффективность соединения при концентрации 200 нМ

= (% от базового для тестируемого соединения при 200 нМ)/(рассчитанный максимум кривой зависимости эффекта от дозы для SNC80; кривая в пакете prism).

Пример 5

Анализ связывания [³⁵S]GTPγS на клеточных мембранах CHO-hMOR (функциональный тест на мю-опиоидные рецепторы)

Способы: клеточные мембраны CHO-hMOR приобрели в компании Receptor Biology, Inc. (г. Балтимор, штат Мэриленд). Мембранный белок суспендировали в концентрации приблизительно 10 мг/мл в 10 мМ ТРИС-HCl буферного раствора при pH 7,2 с добавлением 2 мМ ЭДТК, 10% сахарозы. Суспензию хранили на льду. 1 мл препарата мембран добавили к 15 мл холодного буферного раствора для проведения теста, который содержал 50 мМ HEPES, pH 7,6, 5 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1 мМ ЭДТК. Суспензию мембран гомогенизировали на гомогенизаторе Polytron и центрифугировали на скорости 3000 об/мин в течение 10 минут. Супернатант можно затем центрифугировать при скорости 18000 об/мин в течение 20 минут. Полученный осадок повторно растворили в 10 мл буферного раствора для проведения теста с помощью гомогенизатора Polytron. Мембраны предварительно инкубировали с покрытыми агглютинином из проростков пшеницы частицами SPA (компания Amersham) при температуре 25°C в течение 45 минут в буферном растворе для проведения теста. Затем связавшиеся с мембранами (10 мкг/мл) частицы SPA (5 мг/мл) инкубировали с 0,5 нМ [³⁵S]GTPγS в буферном растворе для проведения теста. Базовое связывание, которое осуществлялось в отсутствие добавленного тестируемого соединения, принимали за 100%, при этом стимулированное агонистом связывание достигало уровней, значительно превышающих данное значение. Для стимулирования связывания [³⁵S]GTPγS использовали диапазон концентраций агонистов рецептора. Как базовое, так и неспецифическое связывание тестировали в отсутствие агониста, для определения уровня неспецифичного связывания использовали 10 мкМ немеченого GTPγS.

Соединения тестировали на активность в качестве антагонистов путем оценки их потенциала ингибирования стимулированного агонистом связывания GTPγS. Радиоактивность количественно определяли на счетчике Packard Top Count. Рассчитывали следующие параметры:

Значения EC₅₀ рассчитывали в программе GraphPad Prism и приведены в таблице 3 ниже.

Исследование in vivo

Пример 6

Дифференцированный тест на брюшной раздражитель у мышей (GrAIT)

Тестируемое соединение или несущую среду вводили мышам подкожно или перорально. После предварительной обработки интраперитонеально вводили 0,5 мл 0,6%-ной уксусной кислоты. Через пять минут после введения уксусной кислоты мышей помещали в прозрачные камеры и непрерывно наблюдали за ним в течение 5 минут. В течение периода наблюдения подсчитывали и усредняли по группе животных поведенческие реакции, включая скручивание и потягивание тела, проходящее до задних лапок. Результаты показаны в таблице 4 ниже.