СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(1-АДАМАНТИЛ)- И 3-[1-(1-АДАМАНТИЛ)ЭТИЛ]-1,5,3-ДИТИАЗЕПИНАНОВ

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

N,S-содержащие гетероциклы находят применение как противомикробные (Bialy Serry A.A., Abdelal A.М., El-Shorbagi A., Kheira Samy М.М. Archiv der Pharmazie, 2005, 338, 1, 38-43), фунгицидные (Akhmetova V.R., Niatshina Z.T., Burakaeva A.D., Galimzyanova N.F., Kunakova R.V. Russian Journal of Applied Chemistry. 2011, 84, 3, 416-419), противовоспалительные агенты (Akhmetova V.R., Khairullina R.R., Parfenova T.I., Sufiyarova R.Sh., Bashkatov S.A., Kunakova R.V. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2011, 44, 10, 534-535) и биоциды (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Патент РФ №2206726, 2003).

Известен способ (U. Wellmar. J. Heterocyclic Chem., 1998, 35, 1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2HOAc при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Известен способ [Е.Б. Рахимова, И.В. Васильева, Л.M. Халилов, Д.Г. Ибрагимов, У.М. Джемилев. ХГС, 2012, 7, 1132] получения N-арил-1,5,3-дитиазепинанов (3) каталитическим взаимодействием замещенных анилинов с N-трет-бутил-1,5,3-дитиазепинаном или 1-окса-3,6-дитиациклогептаном:

Известным способом не могут быть получены 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Известен способ .Н. Мурзакова, К.И. Прокофьев, Т.В. Тюмкина, А.Г. Ибрагимов. ЖОрХ, 2012, 48, 4, 590] получения 3-фенил-1,5,3-дитиазепипана (4) реакцией анилина с формальдегидом и 1,2-этандитиолом с участием в качестве катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O:

Известным способом не могут быть получены 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии 1-аминоадамантана (лекарственное средство «Мидантан») или α-метил-1-адамантилметиламина (лекарственное средство «Римантадин») с N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином ( N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин получали по известной методике [P.P. Хайруллина, Б.Ф. Акманов, Т.В. Тюмкина, Р.В. Кунакова, А.Г. Ибрагимов. ЖОрХ, 2012, 48, 2, 189].) в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O, взятых в мольном соотношении 1-аминоадамантан (α-метил-1-адамантилметиламин):N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин:SmCl₃·6H₂O=1:1:(0.03-0.07), предпочтительно 1:1:0.05. Смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°С и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемные). Выход 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1) составляет 63-78%. Реакция протекает но схеме:

3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1) образуются только лишь с участием N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и 1-аминоадамантана (α-метил-1-адамантилметиламина), взятых в мольном соотношении 1:1 (стехиометрические количества). Без катализатора SmCl₃·6H₂O реакция идем с выходом, не превышающим 25%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl₃·6H₂O менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°С. При температуре выше 20°С (например, 60°С) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°С (например, 0°С) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ, т.к. в них хорошо растворяются исходные соединения.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов анилина, формальдегида, 1,2-этандитиола и катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O с образованием 3-фенил-1,5,3-дитиазепипана (4). Известный способ не технологичен, так как предполагает применение водного формальдегида, который является сильным лакриматором. Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина, адамантилзамещенных аминов и катализатора SmCl₃·6H₂O. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3-(1-адамантил)- и 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами:

Пример 1. В сосуд Шлейка, установленный па магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°С помещают 0.15 г (1 ммоль) 1-аминоадамантана в 10 мл этанола и 0.018 г (0.05 ммоль) SmCl₃·6H₂O, затем добавляют 0.21 г (1 ммоль) N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°С в течение 3 ч, очищают колоночной хроматографией на SiO₂ и выделяют 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепипан с выходом 72%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

(Спектральные характеристики 3-(1-адамантил)-1,5,3-дитиазепинана¹ (¹ Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (¹H, ¹³C) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, HMBC) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.1.1 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.):

Т.пл. 79-81°C. Элюент гексан: этилацетат (4:3), R_f 0.5. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.60-1.68 (м, 611, CH₂ (11, 16, 17)); 1.82 (уш.с, 6H, CH₂ (9, 13, 14)); 2.10 (уш.с, 3H, CH (10, 12, 15)); 2.99 (уш.с, 4H, CH₂ (6, 7)); 4.48 (уш.с, 4H, СН₂ (2, 4)). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 29.7 (С-10, С-12, С-15), 36.5 (С-11, С-16, С-17), 37.0 (С-6, С-7), 40.5 (С-9, С-13, С-14), 52.7 (С-2, С-4), 55.7 (С-8). MALDI TOF, m/z: 268.280 [M-H]⁺. C₁₄H₂₃NS₂. М 269.471.

Спектральные характеристики 3-[1-(1-адамантил)этил]-1,5,3-дитиазепинана:

Т.пл. 90-92°С. Элюент гексан: этилацетат (4:3), R_f 0.5. Спектр ЯМР ¹H, δ, м.д.: 1.16 (д, 3H, CH₃ (19)); 1.43 (д, 3Н, Н_а (12, 17, 18)); 1.58-1.63 (м, 6H, CH₂, (10, 14, 15)); 1.70 (д, 3Н, H_b (12, 17, 18)); 2.04 (уш.с, 3H, CH (11, 13, 16)); 2.35-2.45 (м, 1H, CH (8)); 2.83-2.93 (м, 2H, H_a (6, 7)); 3.13-3.22 (м, 2H, H_b (6, 7)); 4.27-4.35 (м, 4H, CH₂ (2, 4)). Спектр ЯМР ¹³C, δ, м.д.: 9.6 (С-19), 28.5 (С-11, С-13, С-16), 36.8 (С-6, С-7), 37.2 (С-10, С-14, С-15), 38.9 (С-12, С-17, С-18), 59.2 (С-2, С-4), 67.0 (С-8). MALDI TOF, m/z: 296.292 [M-H]⁺. C₁₆H₂₇NS₂. М 297.524.