Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОПУХОЛЕЙ ПОЗВОНОЧНИКА

Изобретение относится к медицине, к онкологии и может применяться для лечения опухолей позвоночника.

Позвонки являются наиболее часто поражаемой зоной костного метастазирования злокачественных опухолей. Этому способствуют и богатство кровеносными сосудами, и специфическое строение сосудистых сплетений позвонков - тонкие стенки сосудов, отсутствие клапанов, из-за чего кровь в них легко циркулирует в разных направлениях. Исследования с использованием контрастного вещества, введенного в венозную систему молочной железы, плевры, предстательной железы показали, что контрастный препарат почти мгновенно появлялся в венозных сплетениях позвонков (как и раковые клетки из этих мест в исследованиях на животных) (6).

Изменение локального костного метаболизма, вызванного метастазированием, достаточно хорошо изучено. Изначально раковая клетка шунтирует малый круг кровообращения через венозно-вертебральные сплетения Batson'a. Попавшая в капилляры костного мозга клетка легко мигрирует в кость в связи с отсутствием базальной мембраны в этих капиллярах. При дальнейшем развитии метастатического эмбола происходит продукция паракринных факторов, важнейшее значение среди которых имеет паратгормонподобный пептид, опосредованно стимулирующий резорбцию кости посредством воздействия на рецепторы, имеющиеся на остеобластах (6, 7). Те, в свою очередь, активизируют остеокласты и клетки-предшественники. Кроме того, остеобласты секретируют коллагеназу, растворяющую остеоид (4).

Параллельно идет процесс деминерализации кости, сопровождающийся исчезновением костных балок и освобождающий место для роста клона опухолевых клеток. Разрушение костного матрикса приводит к выделению медиаторов, стимулирующих выработку коллагена и снижающих активность остеокластов. Однако ведущая роль в формировании реактивного костеобразования принадлежит собственным ферментам раковых клеток, стимулирующим остеобластическую активность (1).

Среди основных факторов риска возникновения патологического перелома указывают размер опухоли. Так, опухоль, поражающая 50% тела позвонка, приводит к выраженному смещению силовых линий в радиальном направлении, изменению (повышению) внутрикостного давления и, следовательно, слабости самой кости, в то время как размеры литической опухоли, не превышающие 25% тела позвонка, существенно не влияют на его прочность (2,5).

Патологические переломы являются наиболее частым осложнением опухолевого поражения позвоночника и встречаются более чем в 60% случаев, из них 54% - МТС (3). В случаях, когда процесс распространяется на дужку, вертебропластика не выполнима из-за опасности распространения цемента экстравертебрально, а металлостабилизация не показана из-за многоуровневого поражения, данным больным назначается комплексное лечение, сочетающее химиотерапию и лучевую терапию.

В лечении больных с метастатическим поражением позвоночника (метастатической болезнью позвоночника) используется целый ряд методик.

В изобретении "Способ профилактики и лечения ракового метастаза и разрежения кости, связанного с раковым метастазом" (патент RU 2470665 С2, A61K 39/395, Бюл. №36, опубл. 27.12.2012 г.) авторами предлагается способ профилактики и лечения остеолиза ракового метастаза и разрежения кости, связанного с раковым метастазом, путем введения субъекту антагониста М-CSF в сочетании с бифосфонатом. С помощью указанной группы изобретений достигается эффективное лечение остеолитического нарушения. Однако данный способ относится к системному воздействию на больного, а локорегионарный способ является более эффективным, так как препараты вводятся непосредственно в пораженный опухолью или смежный с ним позвонок.

В изобретении «Способ лечения метастазов в кости при раке молочной железы (патент RU 2360682 С1, опубл. 10.07.2009, Бюл. №19) авторы Сидоренко Ю.С., Владимирова Л.Ю., Косинская Т.М. предлагают выполнить люмбальную пункцию в промежутке между III и IV поясничными позвонками, набрать из субарахноидального пространства 2 мл спинномозговой жидкости в стерильный флакон и ввести в него 10 мг эпиталамина. Флакон инкубируют в термостате при температуре 37°C 20 минут. Затем возвращают полученную смесь ликвора и эпиталамина в субарахноидальное пространство и вводят еще 125 мг гидрокортизона. Курс лечения предусматривает 4 люмбальные пункции с введением препарата 1 раз в неделю. Однако, даже при локорегионарном введении препарата доступность его при поражении грудных позвонков будет заметно меньше, а проникновение в позвоночные метастазы и накопление в их ткани тем более. Кроме того, многократное введение чревато возможными осложнениями, такими как инфицирование и развитие миелита.

В изобретении "Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы" (патент RU 2253486 С2, 61 М 25/01, А61Р 35/00, опубл. 10.05.2005, Бюл. №16) авторы Сидоренко Ю.С., Григоров С.В. предлагают проводить химиотерапию путем катетеризации субарахноидального пространства, ежедневного забора ликвора в количестве 10 мл, инкубации его с химиопрепаратами in vitro при температуре 37°C 30 минут, ежедневного введения химиопрепаратов с аутоликвором через катетер в течение всего курса лечения. Однако данный способ не может быть эффективным при опухолевом (первичном или метастатическом) поражении позвонков, так как проникнуть внутрикостно из субарахноидального пространства без значительной потери дозы препарата невозможно. Это существенно снизит или исключит цитостатическое воздействие данного способа на костную опухоль.

В изобретении "Способ лечения метастазов в кости" (патент RU 2241452 C1, A61K 31/282, A61K 31/704, A61K 31/513, A61N 5/10, А61Р 35/04, опубл. 10.12.2004 г.) авторами Поляков П.Ю., Балканов А.С., Ларионова Н.А., Бушманова Т.Г. предлагается проведение дистанционной гамматерапии и лекарственной терапии. Согласно изобретению, в качестве лекарственной терапии внутривенно вводят 60-80 мг адриабластина, затем через 7-8 дней внутривенно вводят 5-фторурацил в течение 3-4 дней в суммарной дозе 3-4 грамма. После 3-дневного перерыва одновременно с началом гамматерапии внутривенно вводят платиносодержащий препарат в стандартной дозировке в течение 5 дней. При этом облучение в первые три дня проводят при разовой дозе 4 Гр, а последующие - по 2 Гр до суммарной дозы 30 Гр. Повторный курс проводят через 4-5 недель. Способ относится к системному воздействию на больного, а высокие дозы лучевой терапии и предшествующая химиотерапия могут привести к их общетоксическим и гематологическим осложнениям.

В изобретении "Способ паллиативного лечения распространенного рака предстательной железы с метастатическим поражением позвоночника" (патент RU 2238082 С2, A61K 31/047, A61K 31/57, А61Р 35/00, опубл. 20.10.2004) авторами Леонов О.В., Широкорад В.И., Володин И.А. предлагается внутрилюмбальное введение суспензии гидрокортизона (125 мг) в комбинации с синэстролом (80 мг) в межпозвонковый промежуток от Th12 до L5 пятикратно через сутки. Учитывая, что спинной мозг анатомически заканчивается на уровне L2 (второго поясничного позвонка) пунктировать промежуток выше этого уровня (Th12, L1, L2) чревато повреждением спинного мозга и появлением стойкого неврологического дефицита - нижней параплегии, тазовых нарушений в виде недержания или задержки мочи и кала).

В изобретении "Способ лечения остеолитических метастазов" (патент RU 2153358 C1, A61K 51/00, A61K 31/66, A61K 31/661, заявка 99123279/14, 10.11.1999, опубл. 27.07.2000 г.) авторами Корытова Л.И., Гранов A.M., Хазова Т.В., Карелин М.И., Семенов Д.В., Школьник М.И., Фадеев Н.П., Сухов В.Ю. предложено вводить стронций-89 с предварительным внутривенным ведением бифосфонатов. Инъекции стронция-89 повторяют каждые 3 месяца. Данный способ имеет недостатки в виде возможных радиационных осложнений, высокой стоимости радиофармпрепарата и системного воздействия на организм больного.

В изобретении "Способ лечения злокачественных опухолей кости и метастазов в кость остеолитического характера" (патент RU 2144398 С1 A61N 5/10, заявка 97112236/14, 16.07.1997, опубл. 20.01.2000 г.) авторами: Поляков П.Ю., Ларионова Н.А., Быченков О.А. предложено дополнительное введение клодроната (бонефоса) перорально 11,2- 16 г или внутривенно 2,1-4,2 г в течение 7-10 дней до лучевой терапии в течение всего курса лучевой терапии и в последующие три месяца - в виде ежедневного перорального приема клодроната (бонефоса) по 800 мг дважды в день. При этом лучевую терапию рекомендовано проводить интенсивно-концентрированным курсом при разовой очаговой суточной дозе 4-5 Гр в режиме ежедневного облучения до суммарной курсовой очаговой дозы 20-25 Гр. Сочетание высокодозной лучевой и химиотерапии может вызвать выраженные их осложнения, в первую очередь - гематологические в виде агранулоцитоза, например.

В изобретении "Способ лечения рака костей" (патент RU 2468796 С2, A61K 31/541, A61K 31/54, A61K 31/00, А61Р 35/00, А61Р 19/08, опубликовано 10.12.2012, Бюл. №34) автор Рольф В. Пфиррманн предложил по меньшей мере частично удалить опухоль кости, произвести контакт области резекции опухоли с гелем, содержащим тауролидин, таурултам, их смесь или их раствор, находящийся в равновесном состоянии. Данный способ также предложен для профилактики остеосаркомы. Однако гель с препаратами при использовании его в лечении опухолей позвоночника, учитывая особенности кровоснабжения позвонков, может привести к эмболии частичками геля и гибели больного.

В изобретении "Способ местной химиотерапии опухолей позвоночника" (патент RU 2448718 С2, A61K 31/78, A61K 31/704, A61K 31/675, A61K 35/16, А61Р 35/00, опубл. 27.04.2012 г., Бюл. №12) авторы Сидоренко Ю.С., Григоров СВ., Бордюшков Ю.Н. предложили выполнять вертебропластику, при которой производят пункцию пораженного опухолью позвонка, и вводить в разовых дозах цитостатики, инкубированные с аутоплазмой в течение 1 часа при температуре 37°C, а затем вводить костный цемент. Учитывая, что температура полимеризации костного цемента достигает 80°C, возможно разрушение цитостатика нагреванием, что не только снизит эффективность данного вида химиотерапии, но и может привести к интоксикации больного продуктами термического разрушения химиопрепарата.

В изобретении "Способ внутрикостной химиотерапии опухолей позвоночника" (патент RU 2420301 C1, A61K 35/28, A61K 31/675, А61Р 35/00, опубл. 10.06.2011 г., Бюл.№16) авторы Ю.С. Сидоренко, С.В. Григоров включает пункцию остистого отростка пораженного опухолью позвонка с паравертебральным компонентом и введение цитостатиков в разовых дозах, инкубированных с 2,0 мл аспирированной из губчатого вещества кости гематокостномозговой взвеси в течение 30 минут при температуре 37°C в пунктируемую зону пораженного позвонка. Затем интраорганно осуществляется вторичная интравертебральная инкубация цитостатика с гематокостномозговой взвесью при естественной температуре тела с последующим медленным проникновением цитостатика в паравертебральный компонент опухоли. Учитывая особенности кровоснабжения позвонков, в данном случае введенный цитостатик сразу же будет вымываться током крови из места введения, что не позволит осуществить желаемый постоянный его эффект и тем более инкубацию вышеуказанной смеси для проникновения в паравертебральный компонент опухоли.

В изобретении "Способ лечения множественных костных метастазов при раке молочной железы" (патент RU 2332992 C1 A61K 31/17, A61K 31/195, A61K 31/663 (2006.01), A61K 31/664, А61Р 35/04, опубл. 10.09.2008, Бюл. №25) авторы Хазова Т.В., Корытова Л.И., Гуло С.Л. предлагают комбинированное лечение посредством бифосфонатов в течение 5-10 дней и мюстофорана, причем мюстофоран вводят через 3-5 дней после введения бифосфонатов внутривенно капельно 1 раз в неделю в течение 2-3 недель в количестве 208 мг на введение. Такие курсы лечения комбинацией бифосфонатов и мюстофорана повторяют через 6-8 недель под контролем показателей периферической крови. Способ направлен на повышение эффективности паллиативного лечения и позволяет снять болевой синдром и улучшить качество жизни больных с множественными метастазами только рака молочной железы, однако в отношении опухолей костей другой природы и метастазов из других первичных очагов он не применялся.

В изобретении "Способ контактного сверхнизкотемпературного лечения опухолей и опухолеподобных поражений костей" (патент RU 2331382 C1, А61В 18/02, А61В 17/00, опубл. 20.08.2008. Бюл. №23) автор Дианов С.В. предлагает выделять экзаоссально растущую опухоль. Затем опухоль удаляют. После чего воздействуют на пострезекционный краевой дефект сверхнизкими температурами тремя циклами каждый с самооттаиванием. При этом замораживание производят аппликацией криозонда, охлажденного жидким азотом. Каждый цикл замораживания проводят в течение 3 минут. Данный способ не применим для лечения опухолей позвоночника, поскольку возможно криогенное поражение спинного мозга.

В изобретении "Способ химиотерапии злокачественных опухолей спинного мозга" (патент RU 2280446 С2, A61K 31/17, A61K 35/24, А61Р 35/00, А61М 1/36, опубл. 27.07.2006, Бюл. №21) авторы Ю.С. Сидоренко, С.В. Григоров, Д.П. Атмачиди предлагают в послеоперационном периоде осуществлять больному люмбальную пункцию, катетеризировать субарахноидальное пространство, забирать 5 мл ликвора и инкубировать его с 5 мг нимустина при температуре 38°С в течение 30 минут, затем вводить через катетер в субарахноидальное пространство. Данный способ не подходит для лечения опухолей позвоночника, так как для их лечения необходима высокая концентрация цитостатиков в самой опухоли, непосредственно в кости позвонка, что не достигается при введении этого препарата в субарахноидальное пространство.

В изобретении Способ хирургического лечения опухолей позвоночника" (патент RU 2279860 С2, А61В 17/70, опубл. 20.07.2006, Бюл. №20) авторами Шевцов В.И., Худяев А.Т., Балаев И.И., Бадаев П.И. предложено полное удаление пораженного позвонка с сохранением целостности спинного мозга, транспедикулярная фиксация пораженного сегмента и замещение образованного дефекта имплантатом, способным прорастать костной тканью, с последующей дистракцией до восстановления высоты межтелового пространства, что предупреждает послеоперационные осложнения и исключает развитие вторичной деформации. При данном способе возможен рецидив опухоли в прорастающем костной тканью импланте, так как только хирургическое лечение не способно остановить опухолевый рост, особенно при метастатических опухолях позвоночника.

В изобретении "Способ лечения костных сарком у детей и подростков" (патент RU 2264214 C1, A61K 31/282, 31/704, А61Р 35/04, A61N 5/10, опубл. 20.11.2005. Бюл. №32) авторами Сидоренко Ю.С, Лазутин Ю.Н., Нестерова Ю.А., Алексеев К.Э., Дмитриева В.В., Старжецкая М.В., Иваненко Е.С, Сугак Е.Ю. предложен способ лечения больных саркомой Юинга и остеогенной саркомой. Данный способ включает химиотерапию и лучевую терапию. При этом у детей от 5 до 12 лет берут кровь из вены в количестве не более 5% объема циркулирующей крови на одно введение химиопрепарата, у подростков и лиц молодого возраста - в количестве 200 мл. Проводят 4 курса полихимиотерапии на аутокрови по стандартным схемам лечения данных заболеваний с учетом стадии в рекомендуемых программных дозах. При этом между 2 и 3 курсами полихимиотерапии выполняют лучевую терапию на метастатические очаги в легких в СОД=16-18 Гр. После 4-х курсов индукционной аутогемохимиотерапии проводят локальную терапию на первичный очаг: лучевое или хирургическое лечение, а также лучевую терапию на метастатические очаги в других костях, затем выполняют консолидацию с использованием химиопрепаратов 2-й линии. Способ обеспечивает улучшение отдаленных результатов лечения больных саркомой Юинга и остеогенной саркомой, но неприменим для опухолей позвоночника как первичных, так и метастатических.

В изобретении "Способ лечения злокачественных опухолей костей" (патент RU 2262360 С2, A61N 2/04, A61K 31/704, 31/196, 31/675, опубл. 20.10.2005, Бюл. №29) авторы Ю.С. Сидоренко, Р.Н. Салатов, Т.В. Аушева, А.Э. Лисутин предлагают флаконы с 70-80 мл крови и 40 мл консерванта в каждом вместе с химиопрепаратами подвергать в течение 10 минут, при непрерывном вращении вокруг своей оси со скоростью 20 оборотов в минуту, на флаконы воздействовать переменным магнитным полем индукцией 50 мТл, частотой 50 Гц. В первый флакон добавляют доксорубицин - 30 мг/м², во второй - 500 мг/м² циклофосфана, в третий флакон - 20 мг//м² метотрексата. Инкубацию, воздействие переменным магнитным полем осуществляют начиная с первого флакона, в первый и восьмой дни лечения, суммарное количество химиопрепаратов составляет 60-80 мг доксорубицина, 1200-1600 мг циклофосфана и 40 мг метотрексата. Однако данная схема не включает в себя бифосфонатов, основных препаратов для лечения злокачественных опухолей костей и метастазов в кости опухолей других локализаций.

Нами предлагается метод чрескожной транспедикулярной интравертебральной химиотерапии для лечения больных с метастатической болезнью позвоночника.

Целью предлагаемого изобретения является упрощение способа и повышение эффективности лечения больных с метастатической болезнью позвоночника при различной локализации первичного очага и, тем самым, улучшение качества и увеличение продолжительности их жизни.

Поставленная цель достигается тем, что после транспедикулярной чрескожной пункции троакарной иглой тела позвонка выполняют веноспондилографию, определяют время появления контрастного вещества в телах смежных позвонков, затем в просвет троакарной иглы вводят катетер артериального порта, имплантируют катетер и порт подкожно, в типичных для этого зонах, затем стандартно через порт-систему вводят цитостатики инъектоматом, скорость и минутный объем введения которых рассчитывают по времени контрастирования смежных позвонков при веноспондилографии. Способ осуществляется следующим образом.

Больным с опухолями позвоночника чрескожно под рентгенологическим контролем транспедикулярно выполняется пункция тела позвонка, пораженного метастазом.

Троакарной иглой из набора Соос - OBCS-111-15.0-М1М (либо троакарной иглой типа "Stryker" для вертебропластики) под контролем ЭОП под местной анестезией 0,5% раствором новокаина производится чрескожная транспедикулярная пункция тела позвонка.

Выполняется веноспондилография, с помощью которой определяют время, за которое контрастное вещество появится в теле смежных позвонков. Данное время необходимо для выбора скорости введения химиопрепаратов инъектоматом в опухоль тела позвонка.

Затем в просвет иглы вводят катетер венозного порта, продвигают его в тело позвонка, после чего от точки пункции выполняем кожный разрез длиной до 1,5 см, троакарная игла удаляется.

На расстоянии до 20 см от данного кожного разреза делаем еще один аналогичный разрез. Между разрезами подкожно вводим металлический проводник из набора "Селсайт", укладываем подкожно катетер, соединяем его с артериальным портом.

Порт имплантируем подкожно, в типичных для этого зонах, заполнив систему раствором гепарина. Применение имплантируемых порт-систем уже длительное время применяется в лечении онкологических больных. Благодаря имплантации порт-системы с введением катетера порта транспедикулярно в тело пораженного опухолью позвонка появилась возможность вводить цитостатики (химиопрепараты) непосредственно в пораженное тело позвонка или в смежный позвонок.

Из-за особенностей кровоснабжения позвонков препарат будет доставляться не только в катетеризированный позвонок, током крови он также будет распределяться в смежные позвонки.

Далее чрескожно пунктируем мембрану порта иглой Губера и вводим в порт цитостатики.

Скорость и минутный объем введения цитостатиков рассчитывается по времени контрастирования смежных позвонков. То есть в зависимости от уровня установки порт-системы в тело позвонка объем рабочего раствора цитостатиков для грудного отдела не должен превышать 2-2,5 см³ за время заполнения контрастом смежных позвонков, измеренное при веноспондилографии. В поясничном отделе от 3 до 4,5 см³. Игла Губера надевается на тоннель шприца инъектомата, уже заполненного цитостатиками. При этом способе цитостатики не только медленно и длительно заполняют пораженный опухолью позвонок, но и распространяются далее, по ходу кровотока в позвоночнике, поражая опухолевые клетки, унесенные кровотоком.

Приводим клинический пример применения способа лечения опухолей позвоночника.

Пример №1. Больная Е. С-7139/В, амб. карта №29915/А, 1956 г.р., жительница Ростовской области.

Наблюдается в РНИОИ с 2011 года, куда обратилась с жалобами на боли в спине, слабость в нижних конечностях, затрудненное мочеиспускание.

Боли в поясничном отделе позвоночника беспокоили больную с июля 2011 года, спустя месяц после появления болей присоединилась слабость в нижних конечностях, которая постепенно нарастала, а вместе с ней и снижение чувствительности по восходящему типу от большого пальца до уровня коленного сустава и выше в виде «лампаса» по боковой поверхности бедра до паховой складки.

С конца сентября добавились эпизоды задержки мочи и больная обратилась к неврологу, которая направила на МРТ пояснично-крестцового отдела позвоночника, выявили метастатическое поражение L4 позвонка с компрессией дурального мешка.

Больная направлена в РНИОИ, где при обследовании выявлен рак правой молочной железы.

Диагноз: Т-r правой молочной железы, T2N1M1, mts в L4 позвонок, нарушение функции тазовых органов, состояние после комплексного лечения. Кл.гр.2, ст.2.

Учитывая нарастание неврологического дефицита в связи со сдавлением дурального мешка и спинномозговых корешков 29.11.2011 г. выполнена операция - декомпрессивная ламинэктомия L4, по поводу метастатического поражения L4 позвонка, установка транспедикулярно артериальной порт-системы в тело L5 позвонка.

Г.А. №72962-64/11 от 29.11.2011 - mts долькового рака молочной железы.

Проведены курс дистанционной гамма-терапии (ДГТ) на первичный очаг и на область L5 позвонка по 40 Гр и 4 курса полихимиотерапии (ПХТ) транспедикулярно (Зомета, Паклитаксел, Карбоплатин).

Затем 06.04.12 в РНИОИ выполнена радикальная мастэктомия справа,

Г.А. №21536-557/12 от 06.04.12 - инфильтрирующий протоковый рак. После радикальной мастэктомии проведено 11 курсов ПХТ, качество жизни ШК 60, ВОЗ 3, по данным магниторезонансной томографии (МРТ) пояснично-крестцового, грудного и шейного отделов позвоночника, а также спиральной рентгеновской компьютерной томографии (СРКТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза данных за рецидив и метахронные метастазы рака молочной железы не выявлено.

Предложенным способом пролечено 15 больных.

Данный вид химиотерапии относится к локорегионарному типу химиотерапии. Он может сочетаться с системной химиотерапией, лучевой терапией, радиохирургией на установке Кибер-нож или с применением томотерапии.

Оценку эффективности лечения проводят по данным нейровизуализации магниторезонансной томографии или компьютерной томографии, а также путем определения качества жизни больного с помощью показателя социальной адаптации Карновского и продолжительности его жизни после проведенного лечения.

Введение противоопухолевых химиопрепаратов непосредственно в тело пораженного опухолью или метастазом позвонка позволяет повысить концентрацию химиопрепаратов, доставляемых регионарно непосредственно к опухоли, что приводит к уменьшению размеров опухоли либо к прекращению ее продолженного роста или рецидива, что существенно повышает эффективность лечения больных с опухолями позвоночника, приводит к улучшению качества и увеличению продолжительности их жизни.

Список литературы

1. Рыжков А.Д., Габуния Р.И., Ширяев С.В., Брюзгин В.В., Кочергина Н.В. ГУ РОНЦ им. Блохина Н.Н. РАМН. Лечение болевого синдрома при метастазах в кости рака молочной железы с помощью хлорида стронция-89. Журнал "Маммология", №3, 2006 г.).

2. Пташников Д.А., Усиков В.Д., Ф.Ю. Засульский. «Патологические переломы костей». Москва, 2006 г. Практическая онкология Т.7, №2.

3. Пташников Д.А., Усиков В.Д. "Повреждения позвоночника и таза: Материалы региональной научно-практической конференции травматологов-ортопедов южного федерального округа РФ. - Краснодар, 2004. - С.46-48

4. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического РМЖ, с.176-177, 199-201, с.254. СПб, Грифон, 1997 г.

5. Asdourian P.L. Metastatic disease of the spine. / K.H. Bridwell, R.L. DeWald // The Textbook of spinal surgery. - 2-nd edition. - Philadelphia., 1997. - P.2007-2048.

6. Coleman R.E., Paterson A.H., Conte RE et al. Advances in the management of metastatic bone disease. The Breast 1994;3: 181-5.

7. Plosker G.L., Goa K.L. Clodronate/A rewiew of its pharmacological properties and efficacy in resorption bone disease. Drug 1994; 47: 945-82.