СПОСОБ ИНДИВИДУАЛЬНОЙ ОЦЕНКИ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ ПАЦИЕНТОВ К ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, кардиологии, патофизиологии, биохимии, фармакологии, и предназначено для диагностики первой стадии развития хронической сердечной недостаточности (ХСН), в том числе и без клинических проявлений болезни.

Известен способ индивидуальной количественной оценки риска развития клинических проявлений атеросклероза (Пат. 2385668, Российская Федерация, МПК А61В. Способ индивидуальной количественной оценки риска развития клинических проявлений атеросклероза [Текст] / Бовтюшко В.Г, Бовтюшко П.В, Поддубский Г.А, Юсубов А.Н.: патентообладатель Бовтюшко Василий Григорьевич (RU). - №2007131472; заявл. 13.08.2007; опубл. 10.04.2010.; Бюл. 10. - 7 с.), заключающийся в том, что на предварительном этапе проводят массовое обследование пациентов на различных известных стадиях развития патологии, с определением значений биохимических, иммунологических, физиологических и клинических показателей, затем проводят дискриминантный анализ и получают коэффициенты и константу смещения, определяют интегральный показатель здоровья для каждого пациента, определяют его зависимость от частоты заболеваемости и, используя полученные данные коэффициентов, константы и характера вышеупомянутой зависимости, проводят оценку риска развития атеросклероза для любого пациента, в том числе и без клинических проявлений болезни.

Недостатком данного способа является отсутствие сведений о параметрах, по которым поставлен диагноз у людей, исследуемых на предварительном этапе разработки способа, а также о чувствительности способа, и выявления первой стадии развития ХСН при обследовании населения.

Задачей предлагаемого изобретения является получение надежного, готового к применению, чувствительного способа индивидуальной диагностики первой стадии развития ХСН.

Поставленную задачу решают за счет того, что используют разработанный на основе дискриминантного анализа способ с классификационной чувствительностью в 91,3%, позволяющий проводить оценку развития первой стадии ХСН среди населения с качеством диагностики 94,3%, для чего рассчитывают значения дискриминантных функций, посредством применения определенного набора показателей, коэффициентов и функций, посредством применения определенного набора показателей, коэффициентов и констант смещения, используя параметры с выявленными соответствующими весовыми коэффициентами для дискриминантных функций 1 и 2, соотвественно: возраст (0,014, 0,023), рост (-0,801, -2,219), вес (-0,007, 0,037), индекс Кетле (0,390, 0,058), константа Брока (-0,079, -0,024), триглицериды (ТГЛ) (-0,027, 1,990), общий холестерин (ОХС) (1,652, 2,031), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) (0,732, -0,537), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) (-2,252, -2,473), (ХС-ЛПНП/ОХС)·100 (0,098, 0,154), холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) (-0,970, -3,490), (ХС-ЛПВП/ХС-ЛПНП (6,082, 2,120), (ХС-ЛПОНП+ХС-ЛПВП/ХС-ЛПНП) (-10,709, -0,675), коэффициент атерогенности (КА) (-0,094, -0,092), АД сист. (-0,006, -0,015), АД диаст. (0,008, 0,021), аланинаминотрансфераза (АЛТ) (-0,656, 1,245), аспартатаминотрансфераза (ACT) (-0,080, 0,696), АСТ/АЛТ (-0,018, 0,005), лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (0,160, -0,643), глюкоза (0,022, 0,009), α-амилаза (-0,001, -0,080), общий белок (ОБ) (0,004, -0,050), альбумин (0,010, -0,018), мочевая кислота (0,001, -0,002), мочевина (-0,081, 0,087), креатинин (0,025, 0,008), креатинкиназа (-0,078, -0,015), щелочная фосфатаза (ЩФ) (0,669, 0,005), билирубин общий (0,021, 0,010), билирубин прямой (-0,019, 0,045), АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов (АДФ-ИАТ) (-0,020, 0,024), коллаген-индуцируемая агрегация тромбоцитов КИАТ (0,012, -0,043), количество тромбоцитов (-0,005, 0,004), средний объем тромбоцитов (-0,026, -0,005), количество эритроцитов (0,288, 0,124), гематокрит (0,603, 0,925), гемоглобин (-12,345, -19,162), средний объем эритроцитов (0,005, -0,017), коэффициент распределения эритроцитов по объему (0,149, -0,102), среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН) (-0,415, 1,096), средняя концентрация гемоглобина в эритроците (МСНС) (4,598, 6,686), количество лейкоцитов (-0,058, 0,073), процент сегментоядерных нейтрофилов (0,182, 0,069), процент эозинофилов (0,201, -0,053), процент базофилов (-0,017, 0,206), процент лимфоцитов (0,200, 0,062), процент моноцитов (0,103, 0,214) и константы смещения (-52,772, -44,497); затем рассчитывают дискриминантные функции d1 и d2, а индивидуальную оценку принадлежности к группе без ХСН определяют по формуле: OP=1/(1+EXP(d1)·100%, где ОР - оценка риска, d1 - величина первой дискриминантной функции; принадлежность к первой стадии ХСН определяют по формуле: OP=1/(1+EXP(d2)·100%, где ОР - оценка риска, d2 - величина второй дискриминантной функции; принадлежность ко второй стадии ХСН определяют путем вычитания из 100% суммы значений, полученной из ОР без ХСН и ОР при первой стадии ХСН. Изобретение будет понятно из следующего описания и приложенных к нему рисунков.

На рис. 1 изображен график распределения пациентов без ХСН, определяемого по первой и второй дискриминантным функциям относительно центроида этой группы.

На рис. 2 изображен график распределения пациентов с первой стадией ХСН, определяемого по первой и второй дискриминантным функциям относительно центроида этой группы.

На рис. 3 изображен график распределения пациентов со второй стадией ХСН, определяемого по первой и второй дискриминантным функциям относительно центроида этой группы.

Способ осуществляют следующим образом: проводят обследование любого пациента с определением параметров: возраст, рост, вес, индекс Кетле, константа Брока, ТГЛ, ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПНП/ОХС, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП/ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП+ХС-ЛПВП/ХС-ЛПНП, КА, АД сист, АД диаст, АЛТ, ACT, АСТ/АЛТ, ЛДГ, глюкоза, α-амилаза, ОБ, альбумин, мочевая кислота, мочевина, креатинин, креатинкиназа, ЩФ, билирубин общий, билирубин прямой, АДФ-ИАТ, КИАТ, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов, количество эритроцитов, гематокрит, гемоглобин, средний объем эритроцитов, коэффициент распределения эритроцитов по объему, МСН, МСНС, количество лейкоцитов, процент сегментоядерных нейтрофилов, процент эозинофилов, процент базофилов, процент лимфоцитов, процент моноцитов. По этим клиническим и биохимическим показателям с использованием полученных при разработке способа весовых коэффициентов и констант смещения индивидуально рассчитывают значения дискриминантных функций для каждого пациента, по которым определяют отсутствие ХСН, наличие первой стадии ХСН, наличие второй стадии ХСН.

На этапе разработки способа индивидуальной количественной оценки развития первой стадии ХСН провели массовое обследование 234 пациентов, с диагнозом наличия ХСН и без указанной патологии. Диагностику ХСН провели на основе клинических данных и эхокардиографии. Случаи скрытых форм недостаточности выявляли при помощи функциональных нагрузок - велоэргометрии. В целях прогнозирования развития первой стадии ХСН использовали иные показатели, чем при диагностике ХСН. На предварительном этапе определили клинические и биохимические показатели. Исследовали показатели, рекомендованные Всероссийским обществом кардиологов для изучения сердечно-сосудистых заболеваний, а также показатели, которые прямо или косвенно отражают патофизиологические изменения при развитии заболевания. Определили: возраст, рост, вес, рассчитали индекс Кетле, рассчитали константу Брока, определили ТГЛ, ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, рассчитали отношение ХС-ЛПНП/ОХС, определили ХС-ЛПОНП, подсчитали отношения ХС-ЛПВП/ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП/ХС-ЛПНП+ХС-ЛПОНП, подсчитали КА, определи АД сист, АД диаст, АЛТ, ACT, подсчитали отношение АСТ/АЛТ, определили ЛДГ, глюкозу, α-амилазу, общий белок (ОБ), альбумин, мочевую кислоту, мочевину, креатинин, креатинкиназу, щелочную фосфатазу, билирубин общий, билирубин прямой, АДФ-ИАТ, КИАТ, количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов, количество эритроцитов, гематокрит, гемоглобин, средний объем эритроцитов, МСН, МСНС, коэффициент распределения эритроцитов по объему, количество лейкоцитов, процент сегментоядерных нейтрофилов, процент эозинофилов, процент базофилов, процент лимфоцитов, процент моноцитов, наличие одышки, перебоев в работе сердца, приступов стенокардии, отеков конечностей. Провели дискриминантный анализ полученных значений, получили весовые коэффициенты для каждого показателя и констант смещения по двум дискриминантным функциям. Определение значения дискриминантных функций проводили для каждого обследуемого как взвешенную сумму значений всех полученных показателей, умноженных на соответствующий им весовой коэффициент и прибавленную к ним константу смещения. По значениям дискриминантных функций определяли принадлежность к группам без ХСН и с ранними стадиями ХСН.

Дискриминантный анализ показателей 234 больных и здоровых показал, что коэффициент канонической корреляции по первой дискриминнатной функции (d1) составил 0,876 и являлся достоверным по критерию λ Уилкса (p<0,001). По второй дискриминантной функции (d2) коэффициент канонической корреляции составил 0,583 с достоверной разделительной способностью по критерию λ Уилкса (p<0,001). Значения вычисленных дискриминантных функций, по которым проводилось разделение пациентов на группы, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Значения дискриминантных функций в диагностике первой стадии хронической сердечной недостаточности.

Из таблицы 1 видно, что пациенты, не имеющие ХСН, будут иметь значения дискриминантных функций, близких к центроиду, с координатами по оси x -1,211 (d1) по оси y 0,026 (d2). Пациенты с первой стадией ХСН будут иметь значения дискриминантных функций, близких к центроиду, с координатами по оси x 2,544 (d1), по оси y -l,015(d2).

Пациенты со второй стадией ХСН будут иметь значения дискриминантных функций, близких к центроиду, с координатами по оси x 2,907 (d1), по оси у 1,638 (d2). Таким образом, при наличии первой стадии ХСН область расположения дискриминантных значений по сравнению с пациентами, не имеющими ХСН, сдвигается вправо в положительную область значений x (d1) и вниз в отрицательную область значений по оси y (d2), а сами значения будут близки к 2,544 (d1) и к -1,015 (d2). (Табл. 1, Рис 1, 2). При наличии второй стадии ХСН область значений сдвигается еще сильнее в область положительных значений по оси x (d1), а по оси у сдвиг в положительную область, но гораздо выше, чем при отсутствии ХСН (Рис.1, 3), а сами значения будут близки к 2,907 (d1) и к 1,638 (d2, Табл.1). Чем ближе значения 2 дискриминантных функций к значениям дискриминатных функций центроидов, тем выше вероятность принадлежности исследуемых к этим группам.

Эффективность классификации стадий ХСН показана в нижеприведенной таблице 2. Из таблицы видно, что из 159 пациентов, не имеющих ХСН, правильно классифицирован 151 пациент, что составляет 95% правильной диагностики внутри этой группы. Из 46 пациентов с первой стадии ХСН правильно диагностировано 39, что составляет 84,8% правильной классификации внутри этой группы. Из 26 пациентов второй стадии правильно оценен 21, что составляет 80,8% правильной классификации внутри этой группы. В среднем 93,1% от 234 исходных, отобранных, сгруппированных и обсчитанных статистической программой наблюдений классифицировано правильно, что позволяет говорить о высокой эффективности найденных значений (d1), (d2) и констант смещения в оценке развития первой стадии ХСН.

Точность клинической диагностики первой стадии ХСН до настоящего времени оставляет желать лучшего, особенно в подгруппе женщин, пожилых пациентов и лиц, страдающих ожирением. Сложность ранней диагностики связана не только с полиорганной патологией у лиц пожилого возраста, но и с экстракардиальными проблемами, а также с тем, что артериальная гипертония и ишемическая болезнь

прогрессируют на фоне возрастных органических изменений. Значительное количество таких больных не получает необходимой адекватной терапии в связи с поздней диагностикой систолической ХСН [Атрощенко Е.С. Пути оптимизации лечения сердечной недостаточности / Е.С. Атрощенко // Сердечная недостаточность. - 2002. - Т.3, №4. - С. 27-30. Гуревич М.А. Некоторые особенности клиники и лечения хронической сердечной недостаточности у пожилых / М.А. Гуревич // Рос. кардиол. журн. - 2002. - Т. 33, №1. - С. 81-84]. К сожалению, редко встречаются диагнозы первой стадии ХСН, что свидетельствует о недооценке практическими врачами прогноза этого состояния. По данным исследования IMPROVEMENT HF, среди больных с ХСН, наблюдавшихся участковыми терапевтами, лишь около 9% диагностировали первую стадию болезни, что намного ниже, чем в реальности. С другой стороны, ХСН - это прогрессирующий синдром, и те пациенты, которые сегодня имеют лишь скрытую или первую стадию ХСН, в течение 1-5 лет могут перейти в группу самых тяжелых больных (3 и 4 стадий ХСН), плохо поддающихся лечению [Моисеев В.С. Сердечная недостаточность и достижения генетики / В.С. Моисеев // Сердечная недостаточность. -2000. - Т. 1, №4. - С. 121-130. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) / Комитет по подготовке текста: В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2009. - Т. 10, №2. - С. 64-103]. Поэтому выявление первой стадии ХСН наиболее важно при скрининговом выявлении скрытой ХСН. Подсчет качества диагностики населения проводили исходя из распространенности заболевания среди взрослого населения РФ, которая зависит от возраста, достигая максимума в старших возрастных группах, параллельно с распространенностью артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), как основных причин ХСН. Так, в европейской популяции распространенность ХСН составляет 2,1%, в США варьирует от 1 до 1,5% и достигает 10% среди лиц старше 60 лет (Гуревич М.А. Некоторые особенности клиники и лечения хронической сердечной недостаточности у пожилых / М.А. Гуревич // Рос. кардиол. журн. - 2002. - Т. 33, №1. - С. 81-84. 19 Провоторов В.М. Диагностика хронической сердечной недостаточности на ранних стадиях у лиц пожилого возраста / В.М. Провоторов, Е.С. Бурлова // Клин. геронтология. - 2007. - Т. 13, №6. - С. 57-62). Если взять 1% и 10% распространенность ХСН как самых крайних значений, то в среднем получится 10+1/2=5,5%. При округлении в среднем получается 6%. Показателем качества диагностики служит процент правильно выявленных случаев диагностики на 1000 обследованных лиц. Таким образом, исходя из 6% заболеваемости можно сказать, что из 1000 обследованных лиц 60 больных имеют ХСН, а 940 ХСН не имеют. С учетом данных таблицы 2, у 60 пациентов с ХСН первой и второй стадии будет классифицирована правильно (60*0,828=50 пациентов), где коэффициент 0,828 отражает среднюю эффективность классификации ранних стадий ХСН (84,8%+80,8%)/2/100. У 10 пациентов ХСН будет не выявлена (60 пациентов - 50 пациентов=10 пациентов). Из 940 обследуемых без ХСН ее отсутствие будет диагностировано правильно у 893 пациентов (940*0,950=893) и 47 обследуемых будут определены как имеющие ХСН (940 обследуемых -893 обследуемых=47 обследуемых). Качество выявления ХСН у прошедших диагностику по разработанному нами способу при обследовании населения составляет 893+50/1000=0,943 или 94,3%, что показывает высокую эффективность способа выявления первой стадии ХСН.

Индивидуальная количественная оценка развития ХСН вычисляется по известной зависимости риска от значения дискриминантных функциий (d1) и (d2), значения которых определяют как сумму измеренных показателей, умноженных на весовые коэффициенты, полученные для (d1) и (d2) с прибавлением констант смещения для каждой функции, полученных нами на предварительном этапе, то есть по формуле, общей для (d1) и (d2):

d=b₁x₁+b₂x₂+…+b_nx_n+а,

где x₁ и x_n - значения переменных, соответствующих рассматриваемым случаям, коэффициенты b₁-b_n и а - константа канонической дискриминантной функции. Зависимость величин дискриминантных функций от принадлежности обследуемых к группам отсутствия, первой и второй стадии ХСН дает возможность прогностической оценки принадлежности обследуемого человека к одной из этих групп, что позволяет выявлять ХСН на ранних стадиях.

Таким образом, проведение дискриминантного анализа с помощью предложенного нами набора клинических, патофизиологических и биохимических показателей позволяет определить значимость каждого исследуемого параметра в развитии заболевания, отобрать наиболее важные показатели, при исследовании которых ХСН можно диагностировать. То есть создан способ ранней диагностики ХСН с высокими классификационными характеристиками 91,3%, позволяющий проводить среди населения раннее выявление больных с первой стадией ХСН с высоким качеством диагностики 94,3%.

Пример Пациент №169. Использовали показатели:

1. Пол - мужской

2. Возраст - 44 года

3. Рост - 1,76 м

4. Вес 80 кг

5. АД сист=125 мм рт.ст.

6. АД диаст=85 мм рт.ст.

7. ТГЛ=2,07 мМ/л

8. ОХС=5,73 мМ/л

9. ХС-ЛПВП=1,37 мМ/л

10. ХС-ЛПНП=3,42 мМ/л

11. ХС-ЛОНП=0,94 мМ/л

12. АЛТ=0,348 мкМ/лс

13. АСТ=0,308 мкМ/лс

14. ЛДГ=5,5 мкМ/лс

15. Глюкоза=4,92 мМ/л

16. α-амилаза 1,66 мкМ/лс

17. ЩФ=2,25 мкМ/лс

18. ОБ=77,0 г/л

19. Альбумин=6,56 мМ/л

20. Мочевая кислота=484 мкМ/л

21. Мочевина=9,30 мМ/л

22. Креатинин=115 мкМ/л

23. Креатинкиназа=1,28 мкМ/лс

24. Билирубин прямой 2,7 мкМ/л

25. Билирубин общий 8,3 мкМ/л

26. АДФ агр=51,0%

27. КИАТ =47,0%

28. К-во тромбоцитов=227 млрд./л

29. Средний объем тромбоцита=9,5 ед.

30. К-во эритроцитов=4,31

31. Лейкоциты 4,0 /л

32. Гематокрит=35,7%

33. Гемоглобин=1,88 мМ/л

34. Средний объем эритроцита=82,8

35. Коэффициент распределения эритроцитов по объему=12,9

36. МСН=0,436*10в 15 сод гемоглобина в эритроците

37. МСНС=5,26 мМ/л концентрация гемоглобина в эритроците.

38. Сегментоядерные нейтрофилы=61%

39. Эозинофилы=5,0%

40. Лимфоциты=28%

41. Моноциты=6,0%

рассчитали:

42. ИМТ =26

43. К. Брокка=105

44. (ХС-ЛПНП/ОХС)*100=60%

45. ХС-ЛПВП/ХС-ЛПНП=0,40

46. ХС-ЛПВП/ХС-ЛПНП+ХС-ЛПОНП=0,31

47. КА=2,5

48. АСТ/АЛТ=0,89

(d1 - первая дискриминантная функция)=(44*0,014+1,76*-0,801+80*-0,007+26*0,390+105*-0,079+2,07*-0,027+5,73*1,652+1,37*0,732+3,42*-2,252+60*0,098+0,94*-0,97+0,40*6,082+0,31*-10,709+2,50*-0,094+125*-0,006+85*0,008+0,348*-0,656+0,308*-0,080+0,89*-0,018+5,50*0,160+4,92*0,022+1,66*-0,001+77,0*0,004+6,56*0,010+484*0,001+9,30*-0,081+115*0,025+1,28*-0,078+2,52*0,669+8,30*0,021+2,7*-0,019+51*-0,020+47,00*0,012+227*-0,005+9,5*-0,026+4,31*0,288+35,7*0,603+1,88*-12,345+82,8*0,005+5,26*4,598+0,436*-0,415+12,9*0,149+4,0*-0,058+61,0*0,182+5,0*0,201+28*0,200+6,0*0,103+(-52,772)=1,767912

(d2 - вторая дискриминантная функция)=(44*0,023+1,76*-2,219+80*0,037+26*0,058+105*-0,024+2,07*1,99+5,73*2,031+1,37*-0,537+3,42*-2,473+60*0,154+0,94*-3,490+0,40*2,120+0,31*-0,675+2,50*-0,092+125*-0,015+85*0,021+0,348*1,245+0,308*0,696+0,89*0,005+5,50*-0,643+4,92*0,009+1,66*-0,080+77,0*-0,050+6,56*-0,018+484*-0,002+9,30*0,087+115*0,008+1,28*-0,015+2,52*0,005+8,30*0,010+2,7*0,045+51*0,024+47,00*-0,043+227*0,004+9,5*-0,005+4,31*0,124+35,7*0,925+1,88*-19,162+82,8*-0,017+5,26*6,686+0,436*1,096+12,9*0,149+4,0*0,073+б1,0*0,069+5,0*-0,053+28*0,062+6,0*0,214+(-44,497)=-0,808036

Полученные количественные данные (d1), равная 1,767912, и (d2), равная -0,808036, у пациента 169 указывают на наличие у пациента первой стадии ХСН, так как величины (d1) и (d2) ближе всего к 1 и 2 дискриминантным функциям центроидов группы с первой стадией ХСН (табл. 1) и (рис. 1-3).

Количественная оценка степени принадлежности к группе без ХСН, определяемая по формуле: ОР=1/(1+ЕХР(1,767912)*100=14,5%. Таким образом, принадлежность к группе без сердечной недостаточности составляет 14,5% и не является высокой. Степень принадлежности этого же пациента к начальной или первой стадии ХСН, определяемая по формуле: ОР=1/(1+ЕХР(-0,808036)*100, равнялась 69,2%. Таким образом, пациент имеет первую стадию ХСН с 69,2% вероятностью, в то время как вероятность отсутствия ХСН составляет 14,5%, а вероятность второй стадии ХСН также невысокая и составляет (100%-69,2%-14,5%=16,3%) 16,3%.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание способа ранней диагностики ХСН с высокими классификационными характеристиками 91,3%, позволяющего проводить среди населения раннее выявление больных с первой стадией ХСН с высоким качеством диагностики 94,3%.