×
27.02.2015
216.013.2e83

КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО МЕТИЛУРАЦИЛА С ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, соответствующему формуле Соединение обладает противовоспалительной активностью и может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием. Изобретение также относится к способу получения указанного комплексного соединения. Способ заключается во взаимодействии 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в эквимолярных количествах в водной среде при комнатной температуре в течение 24 часов,c последующем удалении воды из реакционной смеси с получением продукта. Технический результат: расширение арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, а именно к комплексным соединениям производного метилурацила с органической кислотой, конкретно комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой формулы:

проявляющему противовоспалительную активность. Данное комплексное соединение может быть использовано в качестве основного действующего вещества при создании новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительным действием

Известно комплексное соединение 6-метилурацила с янтарной кислотой, проявляющее антигипоксическую активность [патент RU 2259357, кл. C07D 239/22, опубл. 27.08.2005 г.]. Данное соединение обладает низкой токсичностью и более высокой антигипоксической активностью по сравнению с 6-метилурацилом и янтарной кислотой. Недостатком рассматриваемого соединения является то, что противовоспалительное действие 6-метилурацила выражено слабее, чем у его производного - 5-гидрокси-6-метилурацила.

Известно комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия [патент RU 2475482, кл. C07D 239/60, А61Р 43/00, опубл. 20.02.2013 г.]. Данное соединение обладает более высокой антигипоксической активностью на моделях острой гемической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии по сравнению с референтными препаратами и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Недостатком рассматриваемого комплексного соединения является то, что 5-гидрокси-6-метилурацил смешивают с сукцинатом натрия в соотношении 1:10, а значительный избыток сукцината натрия может вызвать аллергические реакции.

Наиболее близким к описываемому по технической сущности и достигаемому результату является комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, при этом в качестве производного метилурацила используют 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацил, а в качестве органической кислоты - фумаровую кислоту [патент RU 2330025, кл. C07D 239/60, A61K 31/513, A61P 9/10, опубл. 27.07.2008 г.]. Комплексное соединение имеет формулу:

Комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой получают путем взаимодействия эквимолярных количеств 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой в среде растворителя при температуре 60-70°C в течение 2-3 часов, удалением растворителя из реакционной смеси и получением продукта. В качестве растворителя используют этиловый спирт. Данное соединение по сравнению с референтными препаратами обладает более высокой антигипоксической активностью и низкой токсичностью при введении в желудок и внутрибрюшинно. Однако противовоспалительное действие комплексного соединения 1,3-бис(2-гидроксиэтил)-5-гидрокси-6-метилурацила с фумаровой кислотой не изучено.

Задача, на решение которой направлено заявленное техническое решение, заключается в расширении арсенала фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью.

Поставленная задача решается получением комплексного соединения производного метилурацила с органической кислотой, где в качестве производного метилурацила используется 5-гидрокси-6-метилурацил, а органической кислоты - 5-аминосалициловая кислота формулы:

Способ получения комплексного соединения производного метилурацила с органической кислотой заключается во взаимодействии их в эквимолярных количествах в среде растворителя, последующем удалении растворителя из реакционной смеси с получением продукта, при этом в качестве производного метилурацила используют 5-гидрокси-6-метилурацил, органической кислоты - 5-аминосалициловую кислоту, а растворителя - воду, взаимодействие проводят при комнатной температуре в течение 24 часов.

Известно, что 5-гидрокси-6-метилурацил обладает противовоспалительным действием, которое связывают с его способностью подавлять активность протеолитических ферментов, 5-аминосалициловая кислота, являясь ингибитором синтеза простагландинов, также обладает противовоспалительной активностью.

Острая токсичность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой была изучена на 12 мышах массой 16-18 г. Комплексное соединение растворяли в ТВИН-85 и дистиллированной воде, вводили перорально в двух дозах: 5000 мг/кг и 8000 мг/кг. В течение первых суток животные в обеих группах были живы без видимых признаков проявления токсического действия комплекса. На основании полученных данных по классификации ГОСТ 12.1.007-76 комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой относится к IV классу малоопасных соединений.

Противовоспалительную активность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой изучали на модели острого воспаления, вызванного введением под апоневроз стопы мышей 1% раствора каррагенина. Опыты проводили на 48 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-20 г. Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой вводили перорально в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг за 1 час до и через 1 и 2 часа после воспроизведения воспаления. В качестве препаратов сравнения были использованы исходные соединения: 5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота, которые вводили аналогичным образом в дозе 50 мг/кг. Контрольным животным вводили внутрижелудочно эквивалентный объем воды. После достижения «пикового» момента развития отека животных усыпляли эфирным наркозом. Лапки отрезали в районе голеностопного сустава и взвешивали. О противовоспалительной активности судили по выраженности отека опытной лапки по сравнению со здоровой лапкой и по угнетению воспаления относительно контроля без лечения (табл.).

Таблица
Влияние соединений на острый отек лапок мышей, вызванный 1% раствором каррагенина (N=8)
Соединение Доза, мг/кг Выраженность отека, % Угнетение воспаления, %
Комплексное соединение(5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота =1:1) 50 56,6±4,1* 26,4
Комплексное соединение (5-гидрокси-6-метилурацил: 5- 100 49,1±2,2 36,2

аминосалициловая кислота =1:1)
Комплексное соединение (5-гидрокси-6-метилурацил:5-аминосалициловая кислота =1:2) 50 55,7±3,1 23,0
5-Гидрокси-6-метилурацил 50 66,7±3,0 13,3
5-Аминосалициловая кислота 50 61,5±6,6 20,0
Контроль - 76,9±4,5 -
Примечание: N - количество животных в группе.
* - Достоверно по отношению к контролю при P<0,01, где P - уровень значимости

Исследование показало, что в группах животных, которым вводили комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг, процент выраженности отека был соответственно в 1,4 и в 1,6 раза меньше, чем у группы контроля. Заявленное комплексное соединение в дозе 50 мг/кг угнетало воспаление на 26,4%, а в дозе 100 мг/кг - на 36,2%. Препараты сравнения (5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота) уменьшали выраженность отека соответственно в 1,2 и 1,3 раза по сравнению с контролем. Процент угнетения воспаления в этих группах составил 13,3% и 20,0%, соответственно.

Таким образом, на модели каррагенинового воспаления комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг проявило противовоспалительную активность (P<0,01) по сравнению с исходными соединениями.

Как следует из таблицы, 5-аминосалициловая кислота проявила более высокую тенденцию к угнетению воспаления, чем 5-гидрокси-6-метилурацил, поэтому была исследована противовоспалительная активность комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, в котором мольное соотношение компонентов 5-гидрокси-6-метилурацил:5-аминосалициловая кислота равно 1:2 (табл.). Из таблицы видно, что проценты выраженности отека и угнетения воспаления оказались на уровне комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой, в котором мольное соотношение компонентов 5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота равно 1:1.

Сущность технического решения поясняется следующим примером.

Пример 1.

К раствору 2,0 г (0,013 моль) 5-аминосалициловой кислоты в 200 мл воды прибавили 1,8 г (0,013 моль) 5-гидрокси-6-метилурацила. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 суток при комнатной температуре. Из реакционной смеси воду удаляли путем выпаривания и получали с количественным выходом комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой.

ИК-спектр, (ν, см-1): 646, 790, 1070(=N-), 1090, 1228, 1276, 1318 (ν CN), 1378 (δs СН3), 1426, 1462 (СН2, СН3), 1600, 1650, 1690, 1710 (C=O, =N-C=O), 2536, 2854, 2938 (ν CH), 2950, 3082, 3560 (ОН).

13C ЯМР-спектр, (δ, м.д.): 18.22 (СН3), 153.04, 164.22 (C=O), 171.83 (COOH), 156.93 (C-OH), 131.31 (C-NH2).

Оптимальным условием процесса получения комплексного соединения 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой является комнатная температура и продолжительность взаимодействия 24 часа. Температуры выше и ниже комнатной требуют дополнительных энергетических затрат на нагревание и охлаждение реакционной смеси, соответственно. Взаимодействие реагентов продолжительностью менее 24 часов недостаточно для образования комплексного соединения, а проведение процесса более 24 часов нецелесообразно из-за дополнительных временных и энергетических затрат.

Наиболее оптимальным мольным соотношением компонентов в комплексном соединении является мольное соотношение 5-гидрокси-6-метилурацил: 5-аминосалициловая кислота, равное 1:1. Комплексные соединения иного состава (табл.) обладают такими же противовоспалительными свойствами, однако для их получения расходуется большее количество реагентов.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предлагаемое комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с 5-аминосалициловой кислотой формулы:

обладает более высокой противовоспалительной активностью, чем исходные 5-гидрокси-6-метилурацил и 5-аминосалициловая кислота, низкой токсичностью и позволяет расширить арсенал фармакологических препаратов с низкой токсичностью, обладающих более высокой противовоспалительной активностью.


КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО МЕТИЛУРАЦИЛА С ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
КОМПЛЕКСНОЕ СОЕДИНЕНИЕ ПРОИЗВОДНОГО МЕТИЛУРАЦИЛА С ОРГАНИЧЕСКОЙ КИСЛОТОЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-10 of 125 items.
10.01.2013
№216.012.1888

Способ получения алкиленаминополикарбоновых кислот

Изобретение относится к способам получения алкиленаминополикарбоновых кислот, в частности N-карбоксиэтил и N-карбоксиметильных производных NN-бис (пиперазиноэтил) этилендиамина, которые могут быть использованы в качестве комплексообразователей. Предложен способ получения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471772
Дата охранного документа: 10.01.2013
10.01.2013
№216.012.188b

Способ получения производных этиленмочевины и этилентиомочевины

Изобретение относится к способу получения производных этиленмочевины и этилентиомочевины, который может найти применение в химической, фармацевтической и текстильной промышленности. Предложен способ получения производных этиленмочевины и этилентиомочевины путем взаимодействия...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002471775
Дата охранного документа: 10.01.2013
20.01.2013
№216.012.1cb4

Применение органической соли для увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья и способ увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья

Изобретение относится к нефтеперерабатывающей и нефтехимической отраслям промышленности и может быть использовано для увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья. В качестве добавки для увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья в термокаталитических процессах...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472842
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.02.2013
№216.012.234a

Способ получения хлористого кальция

Изобретение относится к получению гранулированного хлористого кальция, который может быть использован в нефтедобывающей промышленности, коммунальном и дорожном хозяйстве. К жидким отходам, в качестве которых берут суспензию фильтровой жидкости аммиачно-содового производства, добавляют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002474536
Дата охранного документа: 10.02.2013
20.02.2013
№216.012.26ea

Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (5-гидрокси-6-метилурацил сукцинату) формулы: проявляющему антигипоксическую активность. Предлагаемое соединение позволяет расширить арсенал фармакологически активных соединений с низкой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475482
Дата охранного документа: 20.02.2013
20.04.2013
№216.012.36ce

Способ получения n,n'-бис(β-пиперазиноэтил)-2-арил(алкил) имидазолидинов

Настоящее изобретение относится к способу получения N,N'-бис(β-пиперазино-этил)-2-арил(алкил) имидазолидинов, который включает взаимодействие 60-80%-ого водного раствора N,N'-бис(пиперазиноэтил)этилендиамина(гексамин) с ароматическим или алифатическим альдегидом при температуре 100-120°C в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479583
Дата охранного документа: 20.04.2013
27.04.2013
№216.012.3867

Способ получения 2-диметиламино-1,3-бис(фенилтиосульфонил)пропана

Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений - инсектицида: 2-диметил-амино-1,3-бис(фенилтиосульфонил)пропана (банкол). Первоначально получают 2-диметиламино-1,3-дихлорпропан путем взаимодействия 33-38% водного раствора диметиламина (ДМА) с хлористым аллилом (ХА) при мольном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480000
Дата охранного документа: 27.04.2013
27.04.2013
№216.012.39ac

Состав для обработки древесины и способ обработки древесины этим составом

Группа изобретений относится к области деревообработки. Состав содержит неорганический борат и воду. В качестве неорганического бората он содержит пентаборат аммония и дополнительно содержит мочевину, при следующем соотношении компонентов, мас.%: пентаборат аммония - 1-10, мочевина - 1-10, вода...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480325
Дата охранного документа: 27.04.2013
27.04.2013
№216.012.3a64

Способ получения анизотропного волокнообразующего нефтяного пека экстракцией ароматическими и гетероциклическими соединениями

Изобретение относится к способам получения анизотропного нефтяного волокнообразующего пека и может быть использовано в нефтеперерабатывающей промышленности. Изобретение касается способа получения анизотропного нефтяного пека путем термообработки изотропного нефтяного пека в инертной атмосфере...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480509
Дата охранного документа: 27.04.2013
20.05.2013
№216.012.3ff6

Способ защиты древесины

Изобретение относится к области деревообработки и защиты древесины от биоразрушения. В способе пропитывают древесину водным раствором антисептика полисульфида кальция, содержащего 18-27 мас.% полисульфида кальция и воду остальное. Кроме того, используют водный раствор полисульфида кальция с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002481944
Дата охранного документа: 20.05.2013
Showing 1-10 of 137 items.
20.01.2013
№216.012.1cb4

Применение органической соли для увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья и способ увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья

Изобретение относится к нефтеперерабатывающей и нефтехимической отраслям промышленности и может быть использовано для увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья. В качестве добавки для увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья в термокаталитических процессах...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002472842
Дата охранного документа: 20.01.2013
10.02.2013
№216.012.234a

Способ получения хлористого кальция

Изобретение относится к получению гранулированного хлористого кальция, который может быть использован в нефтедобывающей промышленности, коммунальном и дорожном хозяйстве. К жидким отходам, в качестве которых берут суспензию фильтровой жидкости аммиачно-содового производства, добавляют...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002474536
Дата охранного документа: 10.02.2013
20.02.2013
№216.012.26ea

Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия и способ его получения

Изобретение относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с сукцинатом натрия (5-гидрокси-6-метилурацил сукцинату) формулы: проявляющему антигипоксическую активность. Предлагаемое соединение позволяет расширить арсенал фармакологически активных соединений с низкой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002475482
Дата охранного документа: 20.02.2013
20.04.2013
№216.012.36ce

Способ получения n,n'-бис(β-пиперазиноэтил)-2-арил(алкил) имидазолидинов

Настоящее изобретение относится к способу получения N,N'-бис(β-пиперазино-этил)-2-арил(алкил) имидазолидинов, который включает взаимодействие 60-80%-ого водного раствора N,N'-бис(пиперазиноэтил)этилендиамина(гексамин) с ароматическим или алифатическим альдегидом при температуре 100-120°C в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002479583
Дата охранного документа: 20.04.2013
27.04.2013
№216.012.3867

Способ получения 2-диметиламино-1,3-бис(фенилтиосульфонил)пропана

Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений - инсектицида: 2-диметил-амино-1,3-бис(фенилтиосульфонил)пропана (банкол). Первоначально получают 2-диметиламино-1,3-дихлорпропан путем взаимодействия 33-38% водного раствора диметиламина (ДМА) с хлористым аллилом (ХА) при мольном...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480000
Дата охранного документа: 27.04.2013
27.04.2013
№216.012.39ac

Состав для обработки древесины и способ обработки древесины этим составом

Группа изобретений относится к области деревообработки. Состав содержит неорганический борат и воду. В качестве неорганического бората он содержит пентаборат аммония и дополнительно содержит мочевину, при следующем соотношении компонентов, мас.%: пентаборат аммония - 1-10, мочевина - 1-10, вода...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480325
Дата охранного документа: 27.04.2013
27.04.2013
№216.012.3a64

Способ получения анизотропного волокнообразующего нефтяного пека экстракцией ароматическими и гетероциклическими соединениями

Изобретение относится к способам получения анизотропного нефтяного волокнообразующего пека и может быть использовано в нефтеперерабатывающей промышленности. Изобретение касается способа получения анизотропного нефтяного пека путем термообработки изотропного нефтяного пека в инертной атмосфере...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480509
Дата охранного документа: 27.04.2013
20.05.2013
№216.012.40a4

Способ получения бензимидазолов

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу получения N,N'-бис и N,N,N,N-тeтpaкис-бензимидазолилметил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиаминов, N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-бензимидазолилэтил-N,N'-бис(пиперазиноэтил)этилендиаминов, которые получают путем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002482118
Дата охранного документа: 20.05.2013
20.06.2013
№216.012.4c81

Способ переработки углеводородсодержащего сырья (варианты)

Изобретение относится к нефтеперерабатывающей и нефтехимической отраслям промышленности и может быть использовано для увеличения глубины переработки углеводородсодержащего сырья. Изобретение касается способа переработки углеводородсодержащего сырья с использованием наночастиц металла и включает...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485167
Дата охранного документа: 20.06.2013
20.06.2013
№216.012.4c82

Способ переработки углеводородсодержащего сырья

Изобретение относится к нефтеперерабатывающей и нефтехимической отраслям промышленности. Изобретение касается способа переработки углеводородсодержащего сырья, в качестве которого используют преимущественно тяжелое и/или остаточное сырье, в котором в сырье дополнительно вводят...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002485168
Дата охранного документа: 20.06.2013
+ добавить свой РИД