СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N, N'-БИС-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)ТЕТРАТИАДИАЗАЦИКЛОАЛКАНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ФУНГИЦИДНУЮ АКТИВНОСТЬ

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1). Соединения (1), обладающие фунгицидной активностью против Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani, могут быть использованы для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений и материалов.

Серосодержащие макроциклические соединения находят применение в качестве ионофоров, комплексообразователей и экстрагентов для переходных и тяжелых металлов [А.В. Хорошутин, А.В. Анисимов. Серосодержащие макроциклические соединения как комплексообразователи и экстрагенты для переходных и тяжелых металлов. Рос. Хим. Ж. 2005, 6, 47-53].

Известен способ [D.St.С. Black, I.A. McLean, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1968, 1004] получения тетратиадиазакраунэфира (2) реакцией N,N-бис-[2-бромэтил] амина с 1,2-этандитиолом при высоком разбавлении в этаноле с выходом 8% по схеме:

Известным способом не могут быть получены N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканы общей формулы (1).

Известен способ [Dietrich В., Lehn J.-M., Sauvage J.P. Oxathia-macrobicyclic Diamines and their "Gryptates". Chem. Commun., 1970, p.1055-1056] получения тетратиадиазакраунэфира (3) реакцией 3,6-дитиаоктандиамина с серасодержащим дихлорангидридом с последующим восстановлением макрогетероциклического амида с помощью B₂H₆ или LiAlH₄ в THF по схеме:

Известный способ не позволяет получать N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканы общей формулы (1), сведения о которых в литературе отсутствуют.

Предлагается способ получения новых N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканов общей формулы (1).

Сущность способа заключается в предварительном перемешивании формальдегида (CH₂O) с α,ω-дитиолом HS(CH₂)_nSH, где n=3-6, в растворе хлороформа при температуре ~20° в течение 30 мин с последующим добавлением 2-аминоэтанола, взятых в мольном соотношении формальдегид : α,ω-дитиол : 2-аминоэтанол =2:1:1, и перемешиванием 2.5-3.5 ч при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении. Выход N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканов формулы (1) составляет 60-85%. Реакция протекает по схеме:

N,N'-бис-(2-гидроксиэтил)тетратиадиазациклоалканы (1) образуются только лишь с участием CH₂O, α,ω-дитиолов и 2-аминоэтанола, взятых в стехиометрическом соотношении 2:1:1. При другом соотношении реагентов снижается селективность реакции. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, -10°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в растворителе вода-хлороформ, т.к. в качестве исходного реагента используется водный раствор формальдегида, а целевые продукты общей формулы (1) растворяются в хлороформе.

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii и Rhizoctonia solani, которые вызывают различные заболевания сельскохозяйственных растений, в том числе корневые гнили зерновых культур и древесины (Микроорганизмы - возбудители болезней растений. / Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.). Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН.

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. / Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с.).

Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия ДМФА на развитие микроскопических грибов.

2-[11-(2-Гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадекан-ил]-1-этанол (1a) в концентрации 0.5% подавляет развитие Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani, в изученных концентрациях не оказывает отрицательного влияния на развитие Fusarium oxysporum, Aspergillus fumigates, Paecilomyces variotii.

2-[12-(2-Гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б), 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в) и 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1 г) полностью подавляют развитие Rhizoctonia solani во всех изученных концентрациях и не оказывают отрицательного влияния на развитие Bipolaris sorokiniana, Fusarium oxysporum.

Результаты, представленные в табл.1, показывают, что 2-[11-(2-гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1а) обладает фунгицидной активностью по отношению к Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani.

Результаты, представленные в табл.2, показывают, что 2-[12-(2-гидроксиэтил)-1,5,10,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.

Результаты, представленные в табл.3, показывают, что 2-[13-(2-гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.

Результаты, представленные в табл.4, показывают, что 2-[14-(2-гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1г) обладает фунгицидной активностью по отношению к Rhizoctonia solani.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения (1а), (16), (1в) и (1г) могут быть использованы при предпосевной обработке семян, при опрыскивании надземной части растения в период бутанизации, при обработке полимерных природных и синтетических материалов.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В отличие от известных в предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются коммерчески доступные формальдегид и 2-аминоэтанол. Предлагаемый способ позволяет в одну технологическую стадию синтезировать индивидуальные N,N'-бис(2-гидроксиэтил)-тетратиадиазациклоалканы с фунгицидной активностью общей формулы (1).

Способ поясняется следующими примерами:

Пример 1. В круглодонную колбу, установленную на магнитной мешалке, при комнатной температуре (~20°C) помещают 1,3-пропандитиол (0.33 мл, 3 ммоль) и 2 мл хлороформа, перемешивают с 37%-ным водным раствором формальдегида (0.5 мл, 6 ммоль) в течение 30 мин, затем добавляют 2-аминоэтанол (0.2 мл, 3 ммоль) и перемешивают 3 ч, экстрагируют хлороформом, сушат CaCl₂, и выделяют 2-[11-(2-гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1a) методом колоночной хроматографии на SiO₂ с выходом 82%. Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.5.

Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°C). Исходные формальдегид, α,ω-дитиолы и 2-аминоэтанол взяты в стехиометрическом соотношении 2:1:1.

Физико-химические характеристики соединений (1а-г).* (^*Спектры ЯМР ¹Н и ¹³C регистрировали на спектрометре Broker Avance-400 с рабочими частотами 300.13 и 100.62 МГц, растворитель - CDCl₃ (δ_C 77.10 м.д.). ИК спектры снимали на спектрометре Bruker Vertex 70 v в суспензии в вазелиновом масле. Масс-спектры соединений регистрировали на спектрометре MALDI-TOF Autoflex III (Broker, Germany), в качестве матриц использовали α-циано-4-гидроксикоричную и 2,5-дигидробензойную кислоты и на спектрометре Shimadzu LCMS-2010 EV в режиме химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД). Элементный состав С, Н, N и S определяли на приборе Karlo Erba-1106.

2-[11-(2-Гидроксиэтил)-1,5,9,13-тетратиа-3,11-диазациклогексадеканил]-1-этанол (1а).

Бесцветное масло, R_f0.72 (CH₂Cl₂-EtOH, 5:1).

ИК-спектр, ν/см^-1: 666 (-C-S-C-), 1096 (-C-N-), 1456 (CH₂), 2927 (CH₂).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 1.77 (м, 4Н, СН₂(7,15)); 2.57 (м, 8Н, СН₂(6, 8, 14, 16)); 2.76 (т, 4H, CH₂(18, 20, ³J=5.4 Гц)); 3.54 (т, 4Н, СН₂(17, 19, V=5.4 Гц)); 3.96 (с, 8Н, СН₂(2, 4, 10, 12)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 29.86 (т, C(7, 15)); 30.32 (т, С(6, 8, 14, 16)); 53.61 (т, С(18, 20)); 56.86 (т, С(2, 4, 10, 12)); 59.00 (т, С(17, 19)).

Найдено (%): C, 43.23; H, 7.81; N, 7.29; S, 33.50. C₁₄H₃₀N₂O₂S₄. Вычислено (%): C, 43.49; H, 7.82; N, 7.24; S, 33.17.

Масс-спектр (MALDI): 386 [M]⁺.

LSMS, m/z (I_отн., %): 387 [M+H]⁺.

2-[12-(2-Гидроксиэтил)-1,5,1,14-тетратиа-3,12-диазациклооктадеканил]-1-этанол (1б).

Бесцветное масло, R_f 0.65 (CH₂Cl₂-EtOH, 5:1).

ИК-спектр, ν/см^-1: 662 (-C-S-C-), 1050 (-C-N-), 1436 (CH₂), 2925 (CH₂).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 1.67 (с, 8Н, СН₂(7, 8, 16, 17)); 2.66 (с, 8Н, СН₂(6, 9, 15, 18)); 2.85 (т, 4Н, СН₂(20, 22, ³J=5.4 Гц)); 3.62 (т, 4Н, СН₂(19, 21, V=5.4 Гц)); 4.03 (с, 8Н, CH₂(2, 4, 11, 13)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 29.08 (С(7, 8, 16, 17)); 31.57 (С(6, 9, 15, 18)); 54.11 (С(20, 22)); 57.13 (С(2, 4, 11, 13)); 59.24 (С(19, 21)).

Найдено (%): C, 47.26; H, 8.60; N, 7.00; S, 29.00. C₁₆H₃₄N₂O₂S₄. Вычислено (%): C, 46.34; H, 8.26; N, 6.75; S, 30.93.

LSMS, m/z (I_отн., %): 432 [M+H₂O]⁺, 437 [M+Na]⁺.

2-[13-(2-Гидроксиэтил)-1,5,11,15-тетратиа-3,13-диазациклоэйкозанил]-1-этанол (1в).

Бесцветное масло, R_f 0.27 (C₆H₁₄-CH₃CO₂Et-EtOH, 1:4:0.5).

ИК-спектр, ν/см^-1: 665 (-C-S-C-), 1049 (-C-N-), 1435 (CH₂), 2923 (CH₂)(ОН).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃, J/Гц): 1.46 (м, 4Н, СН₂(8, 18)); 1.58 (м, 8Н, СН₂(7, 9, 17, 19)); 2.54 (т, 8Н, CH₂(6, 10, 16, 20)); 2.85 (т, 4Н, CH₂(22, 24, ³J=5.4 Гц)); 3.62 (т, 4Н, СН₂(21, 23, ³J=5.4 Гц)); 4.02 (с, 8Н, СН₂(2, 4, 12, 14)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 28.05 (т, C(8, 18)); 29.64 (т, C(7, 9, 17, 19)); 31.94 (т, С(6, 10, 16, 20)); 54.10 (т, С(22, 24)); 57.16 (т, С(2, 4, 12, 14)); 59.15 (т, С(21, 23)).

Найдено (%): C, 48.84; H, 8.56; N, 6.35; S, 29.02. C₁₈H₃₈N₂O₂S₄. Вычислено (%): C, 48.83; H, 8.65; N, 6.33; S, 28.97.

LSMS, m/z (I_отн., %): 465 [M+Na]⁺, 481 [M+K]⁺.

2-[14-(2-Гидроксиэтил)-1,5,12,16-тетратиа-3,14-диазациклодокозанил]-1-этанол (1г).

Бесцветное масло, R_f 0.44 (C₆H₁₄-CH₃CO₂Et-EtOH, 3:3:1).

ИК-спектр, ν/см^-1: 665 (-C-S-C-), 1040 (-C-N-), 1455 (CH₂), 2925 (CH₂).

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д, CDCl₃, J/Гц): 1.36 (уш.с, 8Н, CH₂(8, 9, 19, 20)); 1.56 (м, 8Н, СН₂(7, 10, 18, 21)); 2.53 (т, 8Н, СН₂(6, 11, 17, 22)); 2.84 (т, 4Н, CH₂(24, 26, V=5.4 Гц)); 3.61 (т, 4Н, CH₂(23, 25, ³J=5.4 Гц)); 4.01 (с, 8Н, СН₂(2, 4, 13, 15)).

Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 28.39 (C(8, 9, 19, 20)); 29.90 (C(7, 10, 18, 21)); 32.01 (C(6, 11, 17, 22)); 54.08 (C(24, 26)); 57.15 (C(2, 4, 13, 15)); 59.10 (C(23, 25)).

Найдено (%): C, 51.05; H, 9.01; N, 6.03; S, 27.19. C₂₀H₄₂N₂O₂S₄. Вычислено (%): C, 51.02; H, 8.99; N, 5.95; S, 27.24.

LSMS, m/z (I_отн., %): 493 [M+Na]⁺, 509 [M+K]⁺.