Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТИФИНА

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения нафтифина [(2E)-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина].

Нафтифин является противогрибковым лекарственным препаратом, применяющимся в медицине для лечения различных микозов [Berney D., Schuh K. Helv. Chim. Acta. 1978, 61, 1262-1273; Georgopoulos A., Petranyi G., Mieth H., Drews J. Antimicrob. Agents Chemother. 1981, 19, 386-389; Petranyi G., Georgopoulos A., Mieth H. Antimicrob. Agents Chemother. 1981, 19, 390-392; Petranyi G., Ryder N.S., Stutz A. Science. 1984, 224, 1239-1241].

Результаты изобретения могут быть использованы в химии, медицинской химии и фармации.

Известны способы получения нафтифина путем N-алкилирования N-метил-1-нафталин-1-илметиламина циннамилхлоридом или бромидом [Berney D. патент DE 2716943, 17.11.1977; Berney D. патент DE 2809211, 06.09.1979; Berney D. патент US 4282251, 04.08.1981; Baoguo L., Jianping D. патент CN 1324790, 05.12.2001]. Способы характеризуются недостаточно высоким выходом и изомерной чистотой целевого продукта.

Известен способ получения нафтифина на основе мультикомпонентного взаимодействия N-метил-1-нафталин-1-илметиламина, параформальдегида и (E)-стирилбороновой кислоты (реакция Петасиса). Недостатками способа являются недостаточно высокий выход нафтифина и малодоступность (Е)-стирилбороновой кислоты [Petasis N.A., Akritopoulou I. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 583-586].

Известен способ получения нафтифина на основе однореакторного процесса окисления - иминирования - восстановления с участием 1-нафталинметанола и (2E)-N-метил-3-фенилпроп-2-ен-1-амина (или альтернативно циннамилового спирта и N-метил-1-нафталин-1-илметиламина) в присутствии 10-кратного избытка MnO₂ и цианборгидрида на полимерной подложке [Kanno Н., Taylor R.J.K. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 7337-7340]. Основными недостатками способа являются невысокий выход нафтифина, использование большого избытка MnO₂, малодоступного и дорогостоящего цианборгидрида на полимерной подложке, а также проблемы, связанные с необходимостью очистки продукта от токсичных соединений марганца.

Известны способы получения нафтифина на основе аллилирования N-метил-1-нафталин-1-илметиламина циннамиловым спиртом, катализируемым Pt(cod)Cl₂ в сочетании с лигандом DPEPhos [DPEPhos = оксиди (2,1-фенилен)бис(дифенилфосфин)] [Utsunomiya М., Miyamoto Y., Ipposhi J., Ohshima Т., Mashima K. Org. Lett. 2007, 9, 3371-3374; Ohshima Т., Miyamoto Y., Ipposhi J., Nakahara Y., Utsunomiya M., Mashima K.J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 14317-14328] и 1-фенилпроп-2-ен-1-олом, катализируемым Pd(allyl)Cl₂ в сочетании с лигандом biphep [biphep = (2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бифенил)] [Nishikata Т., Lipshutz В.Н. Org. Lett. 2009, 11, 2377-2379]. В связи с высокой стоимостью и малодоступностью платиновых и палладиевых катализаторов и особенно лигандов данные способы представляют лишь теоретический интерес.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по типу металлокатализируемой реакции сочетания и взятому нами за прототип является способ получения нафтифина, основанный на Pd-катализируемом сочетании метил(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-илкарбамата и фенилдиазоний тетрафторбората (реакция Хека-Мацуда). Способ включает в себя следующие стадии: алкилирование аллиламина 1-(хлорметил)нафталином в присутствии K₂CO₃ с получением N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина, взаимодействие N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина с метилхлорформиатом в присутствии NaOH с получением метил(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-илкарбамата, сочетание метил(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-илкарбамата и фенилдиазоний тетрафторбората в присутствии Pd₂(dba)₃, NaOAc и PhCN с получением метил(нафталин-1-илметил)[(2E)-фенилпроп-2-ен-1-ил]карбамата, восстановление метил(нафталин-1-илметил)[(2E)-фенилпроп-2-ен-1-ил]карбамата литийалюминийгидридом с получением нафтифина [Prediger P., Barbosa L.F., Genisson Y., Correia C.R.D. J. Org. Chem. 2011, 76, 7737-7749].

Данный метод имеет следующие недостатки:

- недостаточно высокий выход на ключевой стадии Pd-катализируемого сочетания метил(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-илкарбамата и фенилдиазоний тетрафторбората (85%) и общий выход нафтифина (68%);

- многостадийность процесса (4 стадии);

- высокая стоимость и токсичность Pd-катализатора.

Задачей изобретения является создание более эффективного, простого и практичного способа получения нафтифина с более высоким выходом.

Указанная задача решается тем, что нафтифин (1) получают согласно изобретению Fe-катализируемым сочетанием (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), полученного аллилированием N-метил-1-нафталин-1-илметиламина (3) (E)-1,3-дихлорпропеном (4), с фенилмагнийгалогенидом в апротонном растворителе в атмосфере инертного газа в присутствии соли железа (III). Исходный N-метил-1-нафталин-1-илметиламин (3) является промышленно доступным сырьем и его эффективно получают конденсацией 1-нафтальдегида с метиламином и восстановлением образующегося имина:

Способ осуществляют следующим образом.

Смесь (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), катализатора [соли железа (III)] в апротонном растворителе и 0.5-3 М раствора фенилмагнийгалогенида в органическом растворителе (предпочтительно 1М раствор PhMgBr в ТГФ) перемешивают при температуре от минус 40°C до плюс 30°C (предпочтительно при 0-25°C) в течение 0.1-8 ч (предпочтительно в течение 1-2 ч) в атмосфере инертного газа при следующем мольном соотношении реагентов [(2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амин] : [соль железа (III)] : [фенилмагнийгалогенид]=1:0.001-0.1:1-4(предпочтительно 1:0.01-0.03:1.6-1.8).

В качестве катализатора используют соли железа (III), в частности Fe(acac)₃, FeCl₃, Fe(acac)₂Cl, Fe(acac)Cl₂, Fe(Pv)₃, FeCl₃(PPh₃) [предпочтительно Fe(acac)₃] (асас = ацетилацетонат, Pv-пивалат).

В качестве апротонного растворителя используют простые эфиры [тетрагидрофуран (ТГФ), диметиловый эфир диэтиленгликоля (диглим), диэтиловый эфир диэтиленгликоля, диоксан], амидные растворители [N-метилпирролидон (NMP), N,N-диметилформамид (ДМФА), N,N-диметилацетамид (ДМА)], тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА) или их смеси (предпочтительно смесь ТГФ и NMP в объемном соотношении 200:1-5:1).

Пример 1. Получение (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2)

К суспензии 1.22 г (0.011 моль) (Е)-1,3-дихлорпропена (4) и 2.07 г (0.015 моль) K₂CO₃ в 20 мл абсолютного ацетонитрила прибавляют 1.71 г (0.01 моль) N-метил-1-нафталин-1-илметиламина (3). Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем еще 4 ч при кипении до полной конверсии амина (3) (контроль методом ГЖХ). После охлаждения раствор фильтруют, осадок промывают этилацетатом и объединенные органические слои концентрируют. Продукт реакции выделяют методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан-этилацетат, 9:1→3:1). Выход 1.97 г (80%), маслообразное вещество. ИК спектр, ν, см^-1: 2838, 2790, 1635, 1495, 1452, 1366, 1018, 934, 791, 775. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 2.21 с (3Н, CH₃N), 3.06 д (2Н, С¹Н², J 6.3 Гц), 3.86 с (2Н, CH₂N), 6.04 д.т (1Н, С²Н, J_транс 13.3, 6.3 Гц), 6.13 д (1Н, С₃Н, J_транс 13.3 Гц), 7.37-7.53 м (4Н, СН_ар), 7.73-7.84 м (2Н, СН_ар), 8.23 д (1Н, СН_ар, J 7.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 42.07 (CH₃N), 57.23 (C¹), 59.81 (CH₂N), 120.14 (C³), 124.48 (СН_ар)5 125.05 (СН_ар), 125.62 (СН_ар), 125.86 (СН_ар), 127.33 (СН_ар), 128.05 (СН_ар.), 128.40 (СН_ар), 130.83 (С²), 132.36 (С_ар.), 133.83 (С_ар.), 134.40 (С_ар). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 247 (1) и 245 (3.5) [М]⁺, 142 (32), 141 (98), 118 (26), 115 (69), 106 (30), 104 (100), 82 (27), 77 (24), 75 (61), 42 (79).

Пример 2. Способ получения (2E)-N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина (нафтифина) (1)

К раствору 1.23 г (5 ммоль) (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), 26.5 мг (1.5 мол %) Fe(acac)₃ в смеси 8 мл ТГФ и 0.4 мл NMP медленно прибавляют при 0°C в атмосфере аргона 8.5 мл 1М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Затем приливают 5 мл воды и 20 мл этилацетата, органический слой отделяют, водный слой обрабатывают этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат Na₂SO₄ и концентрируют. Продукт реакции выделяют методом колоночной хроматографии (SiO₂, гексан - этилацетат, 9:1→3:1). Выход 1.32 г (92%), маслообразное вещество. ИК спектр, ν, см^-1: 2786, 1495, 1450, 1363, 967, 798, 792, 775, 744, 692. Спектр ЯМР ¹H, δ, м. д.: 2.27 с (3H, CH₃N), 3.28 д (2Н, С¹Н₂, J 6.6 Гц), 3.94 с (2Н, CH₂N), 6.36 д.т (1Н, С²Н, J 15.8, 6.6 Гц), 6.58 д (1H, С³Н, J 15.8 Гц), 7.21-7.55 м (9Н, СН_ар), 7.77 д (1Н, СН_ар., J 7.7 Гц), 7.84 д (1Н, СН_ар, J 7.7 Гц), 8.30 д (1Н, СН_ар, J 7.9 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 42.46 (CH₃N), 60.05 (С¹), 60.38 (CH₂N), 124.60 (СН_ар), 125.11 (СН_ар), 125.55 (СН_ар), 125.88 (СН_ар.), 126.30 (2СН_ар.), 127.35 (С²), 127.44 (СН_ар.), 127.53 (СН_ар.), 127.92 (СН_ар), 128.43 (СН_ар), 128.52 (2СН_ар), 132.47 (С_ар), 132.68 (С³), 133.88 (С_ар), 134.81 (С_ар), 137.12 (С_ар). Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 287 (18) [М]⁺, 196 (29), 182 (13), 146 (34), 142 (25), 141 (100), 117 (38), 116 (8), 115 (49), 91 (14), 42 (60). Найдено [М]⁺ 287.1686. C₂₁H₂₁N. Вычислено М 287.1674.

Пример 3. Способ получения (2E)-N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина (нафтифина) (1)

К раствору 0.319 г (1.3 ммоль) (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), 4.6 мг (1 мол %) Fe(acac)₃ в смеси 2 мл ТГФ и 0.1 мл NMP медленно прибавляют при 0°C в атмосфере аргона 2.1 мл 1 М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 0.332 г (89%).

Пример 4. Способ получения (2E)-N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина (нафтифина) (1)

К раствору 1.23 г (5 ммоль) (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), 21.7 мг (1.5 мол %) Fe(acac)₂Cl в смеси 8 мл ТГФ и 0.4 мл NMP медленно прибавляют при 0°C в атмосфере аргона 8.5 мл 1М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 1.29 г (90%).

Пример 5. Способ получения (2E)-N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина (нафтифина) (1)

К раствору 1.23 г (5 ммоль) (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), 16.2 мг (2 мол %) FeCl₃ в смеси 8 мл ТГФ и 0.4 мл NMP медленно прибавляют при 0°C в атмосфере аргона 9 мл 1М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 1.25 г (87%).

Пример 6. Способ получения (2E)-N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина (нафтифина) (1).

К раствору 1.23 г (5 ммоль) (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), 26.5 мг (1.5 мол %) Fe(acac)₃ в 8 мл ДМФА медленно прибавляют при 0°C в атмосфере аргона 8.5 мл 1М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 1.24 г (86%).

Пример 7. Способ получения (2E)-N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина (нафтифина) (1)

К раствору 1.23 г (5 ммоль) (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), 26.5 мг (1.5 мол %) Fe(acac)₃ в смеси 8 мл диглима и 0.4 мл NMP медленно прибавляют при 0°C в атмосфере аргона 8.5 мл 1М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 1.28 г (89%).

Пример 8. Способ получения (2E)-N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-3-фенилпроп-2-ен-1-амина (нафтифина) (1)

К раствору 1.23 г (5 ммоль) (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1-амина (2), 26.5 мг (1.5 мол %) Fe(acac)₃ в смеси 8 мл ТГФ и 0.4 мл NMP медленно прибавляют при 0°C в атмосфере аргона 8.5 мл 1М раствора PhMgCl в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Операции по выделению продукта и его спектральные характеристики аналогичны приведенным в примере 2. Выход 1.25 г (87%).

Пример 9. Способ получения нафтифина гидрохлорида

К раствору 1.23 г (5 ммоль) (2E)-3-хлор-N-метил-N-(нафталин-1-илметил)проп-2-ен-1 -амина (2), 26.5 мг (1.5 мол %) Fe(acac)₃ в смеси 8 мл ТГФ и 0.4 мл NMP медленно прибавляют при 0°C в атмосфере аргона 8.5 мл 1М раствора PhMgBr в ТГФ. Перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Затем приливают 5 мл воды и 20 мл этилацетата, органический слой отделяют, водный слой обрабатывают этилацетатом (2×10 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат Na₂SO₄ и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают 7 мл 1М раствора HCl в этаноле, концентрируют, сухой остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфира. Выход 1.42 г (88%), белые кристаллы, т.пл. 174-176°C.

Предлагаемый способ имеет следующие преимущества:

- более высокий выход нафтифина на ключевой стадии сочетания и общий выход нафтифина;

- снижение количества стадий процесса;

- низкая стоимость и малотоксичность катализатора.