Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ХЛОР-5-ГИДРОКСИМЕТИЛПИРИДИНА

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина.

2-Хлор-5-гидроксиметилпиридин используется в органическом синтезе биологически активных веществ. В частности для синтеза лекарственных препаратов, модулирующих активность протеинкиназ [1], и иохимбановых алкалоидов [2].

Известно несколько способов получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина из коммерчески доступной 6-хлорникотиновой кислоты.

Известен способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина восстановлением 6-хлорникотиновой кислоты в растворе диоксана 1М раствором гидрида бора в тетрагидрофуране при температуре реакционной смеси 75°C в течение 2,5 часов. Реакцию проводят по схеме 1. Выход целевого соединения составляет 54% от теоретического [1].

Недостатками данного способа являются применение пожароопасного раствора гидрида бора в тетрагидрофуране, повышенная температура реакционной смеси, а также невысокий выход целевого 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина.

Наиболее близким к предлагаемому способу получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина является способ, представленный на схеме 2 [2, 3].

По данному способу целевое вещество получают путем последовательного проведения двух реакций, включающих активацию карбоксильной группы 6-хлорникотиновой кислоты пентахлоридом фосфора и оксихлоридом фосфора при температуре реакционной смеси 100°C в течение 1 часа и восстановление 6-хлорникотиноилхлорида раствором боргидрида натрия в воде при температуре реакционной смеси 20°C в течение 1 часа [2]. Общий выход целевого соединения составляет 88% от теоретического.

Недостатком указанного способа является повышенная температура реакции активации, продолжительное время восстановления 6-хлорникотиноилхлорида, а также использование в процессе активации карбоксильной группы оксихлорида фосфора, который относится к чрезвычайно опасным веществам (ПДК 0,05 мг/м³, 1 класс опасности) [4].

Задачей предлагаемого изобретения является повышение безопасности проведения процесса и оптимизация условий получения целевого вещества: снижение температуры реакционной среды при активации карбоксильной группы и сокращение времени восстановления сложного активированного эфира.

Поставленная задача решается за счет того, что реакцию активации карбоксильной группы проводят цианурхлоридом при температуре реакционной смеси 20°C в присутствии N-метилморфолина, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.

Технический результат, достигаемый в заявленном изобретении, выражается в использовании менее опасного для здоровья человека цианурхлорида (ПДК 0,1 мг/м, 2 класс опасности), снижении температуры реакционной среды до 20°C при активации карбоксильной группы и сокращении времени восстановления сложного активированного эфира до 10 минут. Выход целевого соединения по заявленному способу составляет не менее 87% от теоретического.

Отличие предлагаемого способа, представленного на схеме 3, состоит в том, что активацию карбоксильной группы осуществляют цианурхлоридом в присутствии N-метилморфолина при температуре реакционной смеси 20°C, в качестве растворителя используют диметоксиэтан, а восстановление сложного активированного эфира осуществляют в течение 10 минут.

Чистота и строение полученного соединения подтверждены методами протонного магнитного резонанса с использованием ЯМР-спектрометра модели FT-80A фирмы «Varian», хромато-масс-спектрометрии с использованием ХМС модели Agilent 6890N/5973N.

Для лучшего понимания сущности данного изобретения приводится следующий пример.

Пример

В колбу, снабженную перемешивающим устройством, помещают раствор, содержащий 0,92 г (5 ммоль) цианурхлорида в 30 мл диметоксиэтана. При перемешивании добавляют 0,55 мл (0,55 моль) N-метилморфолина. К полученной суспензии добавляют раствор, содержащий 0,78 г (5 ммоль) 6-хлорникотиновой кислоты в 20 мл диметоксиэтана. Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°C в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтруют и добавляют при перемешивании к охлаждаемому на бане со льдом раствору, содержащему 0,28 г (7,5 ммоль) боргидрида натрия и 15 мл воды. Выдерживают в течение 10 минут, добавляют 20 мл диэтилового эфира и подкисляют 10% раствором гидросульфата калия. Органический слой отделяют, водный экстрагируют 5 раз по 15 мл диэтиловым эфиром. Органический слой объединяют с эфирными вытяжками, промывают 10% раствором карбоната натрия в воде, насыщенным раствором хлорида натрия в воде, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, растворитель упаривают, остаток перегоняют, собирают фракцию кипящую при температуре 120°C и давлении 0,4 мм рт.ст. Получают 0,62 г 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина с выходом 87% от теоретического и Т_пл=39-40°C.

Спектр ¹H ЯМР ((CD₃)₂SO, δ, м.д.): 8,33 (1Н, д, J 1,9 Гц), 7,77 (1Н, дд, J₁ 8,2, J₂ 2,7 Гц), 5,35 (1Н, т, J 5,0 Гц), 4,52 (2Н, д, J 5,0 Гц).

Масс-спектр, m/z (I_отн, %): 143 (70,7) [M⁺], 78 (100), 114 (79,4), 142 (61,1), 51 (59,2), 50 (36,2), 53 (32,8), 52 (29,6), 108 (25,5), 116 (23,5).

Таким образом, предлагаемый способ получения 2-хлор-5-гидроксиметилпиридина позволяет повысить безопасность проведения процесса, снизить температуру активации карбоксильной группы до 20°C и сократить время восстановления сложно активированного эфира до 10 минут.

Литература

1. Пат. США 2002103203 (А1), МПК 7 A61K 31/519. Amide compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use [Текст] // S.L. Bender, D. Bhumralkar, M.R. Collins и др.; заявитель и патентообладатель Shanks & Herbert TransPotomac Plaza, US-№09/76306 заявл. 19.01.2001. - 203 с.

2. Ziegler F.E., Sweeny J.G. Synthetic studies related to the yohimbine alkaloids // Journal of Organic Chemistry - 1969. - V.34. - №11. P.3545-3548.

3. Ziegler F.E., Sweeny J.G. A Synthesis of dihydrocoryantheol and 3-epi-dihydrocoryantheol // Tetrahedron Lett. - 1969. - №14. - P.1097-1100.

4. Вредные вещества в промышленности. Т.III. - Л.: Химия, 1977. - С.134-135.