Результат интеллектуальной деятельности: КОНЦЕНТРИРОВАННЫЙ КИСЛОТНЫЙ КОМПОНЕНТ, НАБОР ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, КОНЦЕНТРИРОВАННЫЙ РАСТВОР КИСЛОТНОГО КОМПОНЕНТА ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕМОДИАЛИЗИРУЮЩЕГО РАСТВОРА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к области медицины, в частности к составам гемодиализирующих растворов для бикарбонатного гемодиализа, которые могут быть использованы в клинической практике при проведении экстракорпоральной очистки крови для лечения больных с острой и хронической почечной недостаточностью.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В практике гемодиализа традиционно используется уксусная кислота (3-9 ммоль/л), концентрация которой во много раз превышает физиологическую концентрацию в плазме крови (0,05-0,1 ммоль/л), что вызывает у пациентов ацетамию и целый ряд других неблагоприятных последствий. Вместе с тем ацетат является естественным и необходимым субстратом организма: ацетил-кофермент A - основной энергетический метаболит, находящийся в самом центре путей обмена углеводов, белков и липидов.

Известен кислотный компонент для гемодиализа, включающий молочную, яблочную, лимонную, уксусную кислоты [US 2010/055963, A1, 2010].

Известен кислотный концентрат, включающий молочную, уксусную, лимонную кислоты [US 6251437 B1, 03.12.2002]. Однако в данных изобретениях различные кислоты использовались с целью регулятора pH, для снижения ионов ацетата в гемодиализирующем растворе, предотвращения ацетамии.

К недостаткам известных веществ следует отнести тот факт, что введение органических и неорганической кислоты было направлено на pH регуляцию, их концентрация и соотношение в гемодиализирующем растворе не оптимизировались и не соотносились с возможным терапевтическим эффектом, при осуществлении хронической процедуры гемодиализа.

Известны гемодиализирующие растворы для бикарбонатного гемодиализа [RU 2435567, 2011; RU 2311202, 2006; RU 2438663, 2010], которые снижали у пациентов ацетамию, был замечен и терапевтический эффект от введения в гемодиализирующий раствор органических кислот.

Гемодиализирующий раствор, получаемый по способу, описанному в патенте RU №2311202, содержит следующие составляющие, ммоль/л: натрий хлористый NaCl 137,3-140,3, кальций хлористый СаС1₂*2H₂O 1,2-1,75, магний хлористый MgCl₂*6H₂O 0,5-1,0, калий хлористый KCl 0,3-4,0, глюкоза (г/л) 1,0-5,0, ацетат натрия 0,3, лимонная кислота 0,1-0,7, янтарная кислота C₄H₆O₄ 1,1-0,1. Гемодиализирующий раствор, получаемый по способу, описанному в патенте РФ №2438663, 2010, содержит следующие составляющие, ммоль/л: натрий хлористый NaCl 137,3-140,3, кальций хлористый CaCl₂*2H₂O 1,2-1,75, магний хлористый MgCl₂*6H₂O 0,5-1,0, калий хлористый KCl 0,3-4,0, глюкоза (г/л) 1,0-5,0, соляная кислота 0,1-2,9, янтарная кислота C₄H₆O₄ 0,1-2,9.

К недостатками известных гемодиализирующих растворов, полученных по способу, описанному в патентах RU №2311202, №2438663, является низкая биосовместимость раствора с организмом пациента из-за его высокой осмолярности (318-328 мосм/л), превышающей физиологическую осмолярность крови человека (280-310 мосм/л). Высокая осмолярность гемодиализирующих растворов, полученных по способу, описанному в этих патентах, обусловлена повышенным содержанием в известных растворах ионов натрия и хлора, а также глюкозы, участвующих в поддержании осмолярности гемодиализирующего раствора и регуляции водно-солевого обмена. Использованные растворы не имели стойкого положительного эффекта и приводили к побочным явлениям при хронической процедуре гемодиализа из-за низкой биосовместимости. У пациентов повышалось давление, отмечалось ухудшение качества жизни - жажда, зуд и т.д.

Гемодиализирующий раствор, получаемый по способу, описанному в патенте RU 2435567, содержит следующие составляющие, ммоль/л: натрий хлористый NaCl 137,3-140,3, кальций хлористый CaCl₂*2H₂O 1,2-1,75, магний хлористый MgCl₂*6H₂O 0,5-1,0, калий хлористый KCl 0,3-4,0, глюкоза (г/л) 1,0-5,0, уксусная кислота 0,1-2,9, янтарная кислота C₄H₆C₄ 0,1-2,9, бикарбонат натрия 32,0.

В Таблице 1 приведены качественно-количественные характеристики составов, описанных в примерах 1-3 патента RU 2435567, принятого в качестве прототипа предлагаемого способа и гемодиализирующего раствора для бикарбонатного гемодиализа, полученного из концентрированных кислотного и бикарбонатного компонентов, путем разбавления и последующего смешения в аппарате «искусственная почка».

К недостатками известного гемодиализирующего раствора, полученному по способу, описанному в патенте RU 2435567, является низкая биосовместимость раствора с организмом пациента из-за его высокой осмолярности (318-328 мосм/л), превышающей физиологическую осмолярность крови человека (280-310 мосм/л). Высокая осмолярность гемодиализирующего раствора, полученного по способу, описанному в патенте RU 2435567, обусловлена повышенным содержанием в известном растворе ионов натрия и хлора, а также глюкозы, участвующих в поддержании осмолярности гемодиализирующего раствора и регуляции водно-солевого обмена.

Задача, на решение которой направлена группа изобретений, заключается в создании нового состава гемодиализирующего раствора для бикарбонатного гемодиализа, биосовместимого с плазмой крови, содержащего смесь органических и неорганических кислот, сочетающую функции регуляции pH и функцию общего метаболического воздействия на организм пациента при проведении хронической процедуры гемодиализа.

Основной проблемой является количество одноименной органической кислоты в диализирующем растворе, т.к. организм должен метаболизировать органический анион кислоты, концентрация которого существенно превышает физиологическую концентрацию его в плазме крови, что при замене одной кислоты на другую, например, уксусной на янтарную кислоту, приводит к осложнениям, подобным ацетамии. Для решения указанной проблемы нами предложено уменьшить содержание ацетата в диализирующем растворе за счет замены части уксусной кислоты янтарной кислотой. Для того чтобы дополнительно снизить концентрации уксусной и янтарной кислот до более оптимальных значений часть уксусной и янтарной кислот была заменена на неорганическую соляную кислоту. Дополнительное введение в гемодиализирующий раствор лимонной кислоты увеличивает эффективность гемодиализа, за счет связывания ионов кальция предотвращает тромбирование капилляров диализатора, эффективность от использования янтарной кислоты возрастает.

Технический результат, достигаемый при использовании группы изобретений, заключается в повышении эффективности процедуры гемодиализа путем биохимической совместимости с плазмой крови гемодиализирующего раствора и оптимизации его состава при одновременном повышении терапевтического эффекта и отсутствии побочных явлений у пациента.

Достижение технического результата обеспечивается оптимально сбалансированным качественно количественным составом компонентов, приведенных в формуле, позволяющим привести в соответствие показатели осмолярности гемодиализирующего раствора с показателям осмолярности плазмы крови человека, обеспечивающим высокую эффективность диализа с получением терапевтического эффекта.

Раскрытие изобретения

Для решения поставленной задачи и достижения указанного технического результата предложена группа изобретений, объединенных общим изобретательским замыслом.

Одним из аспектов изобретения является концентрированный кислотный компонент для получения гемодиализирующего раствора, включающий натрия хлорид, кальция хлорид, магния хлорид, калия хлорид, янтарную кислоту и уксусную кислоту, характеризующийся тем, что количество указанных компонентов, из расчета для получения 1 литра раствора в очищенной для гемодиализа воде, составляет, г:

Согласно изобретению концентрированный кислотный компонент дополнительно содержит лимонную кислоту C₆H₈O₇ в количестве от 0,022 до 7,3 г.

Согласно изобретению концентрированный кислотный компонент дополнительно содержит соляную кислоту HCl в количестве от 0,012 до 3,8 г.

Согласно изобретению кислотный компонент дополнительно содержит глюкозу C₆H₁₂O₆ в количестве не более 76,0 г.

Согласно изобретению в концентрированном кислотном компоненте суммарное количество всех кислот составляет 105 мэкв/л.

Следующим аспектом изобретения является концентрированный раствор кислотного компонента для получения гемодиализирующего раствора, включающий хлористый натрий, хлористый кальций, хлористый магний, хлористый калий, уксусную кислоту, янтарную кислоту в диссоциированной форме в следующем количестве, мэкв/л:

Согласно изобретению концентрированный раствор кислотного компонента, дополнительно содержащий лимонную кислоту в диссоциированной форме, где ионы цитрата присутствуют в количестве от 0,35 до 104,3 мэкв/л.

Согласно изобретению концентрированный раствор кислотного компонента дополнительно содержит соляную кислоту в диссоциированной форме, в которой содержание хлорид ионов Cl^- составляет от 0,35 до 104,3 мэкв/л.

Согласно изобретению концентрированный раствор кислотного компонента дополнительно содержит глюкозу C₆H₁₂O₆ в количестве не более 420 ммоль/л.

Согласно изобретению концентрированный раствор кислотного компонента дополнительно содержит глюкозу С₆H₁₂O₆ в количестве не более 420 ммоль/л.

Согласно изобретению в концентрированном растворе кислотного компонента суммарное количество всех кислот составляет 105 мэкв/л.

Еще одним аспектом изобретения является гемодиализирующий раствор, включающий концентрированный раствор кислотного компонента, воду, очищенную для гемодиализа, или концентрированный раствор кислотного компонента, воду, очищенную для гемодиализа, и бикарбонатный компонент.

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор имеет следующий состав, мэкв/л:

ионы натрия Na+ 135,0-140,0 ионы кальция Ca2+ 2,4-3,5 ионы магния Mg2+ 1,0-2,0 ионы калия K+ 2,0-4,0 ионы хлора Cl- 106,0-112,5 ацетат ионы 0,01-2,99 сукцинат ионы 0,01-2,99 бикарбонат ионы 27,0-40,0

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор дополнительно содержит цитрат ионы в количестве от 0,01 до 2,98 мэкв/л.

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор дополнительно содержит хлорид ионы Cl^- в количестве от 0,01 до 2,98 мэкв/л:

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор дополнительно содержит глюкозу C₆H₁₂O₆ в количестве не более 12,0 ммоль/л.

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор имеет также следующий состав, мэкв/л:

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор имеет также следующий состав, мэкв/л:

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор имеет также следующий состав, мэкв/л:

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор имеет также следующий состав, мэкв/л:

Согласно изобретению гемодиализирующий раствор может дополнительно включать глюкозу в количестве 5,5 ммоль/л.

Еще одним аспектом изобретения является способ получения гемодиализирующего раствора по любому из составов, включающий подачу концентрированного кислотного компонента согласно изобретению или концентрированного раствора кислотного компонента согласно изобретению в аппарат для гемодиализа, его разбавление водой, очищенной для гемодиализа, и смешивание с бикарбонатным компонентом.

Согласно изобретению, гемодиализирующий раствор, полученный предлагаемым способом, имеет следующий состав, мэкв/л:

Еще одним аспектом изобретения является набор для получения концентрированного кислотного компонента согласно изобретению или раствора концентрированного кислотного компонента согласно изобретению, включающий натрия хлорид, кальция хлорид, магния хлорид, калия хлорид, янтарную кислоту в виде сухих реагентов и уксусную кислоту в виде жидкого реагента, отличающийся тем, что количество указанных компонентов, из расчета для получения 1 литра раствора в очищенной для гемодиализа воде, составляет, г:

Согласно изобретению набор дополнительно содержит лимонную кислоту C₆H₈O₇ в количестве от 0,022 до 7,3 г.

Согласно изобретению набор дополнительно содержит лимонную кислоту в виде сухого реагента.

Согласно изобретению набор дополнительно содержит соляную кислоту HCl в количестве от 0,012 до 3,8 г.

Согласно изобретению набор дополнительно содержит соляную кислоту в виде жидкого реагента.

Согласно изобретению набор дополнительно содержит глюкозу C₆H₁₂O₆ в количестве не более 76,0 г/л.

Согласно изобретению в наборе сухие реагенты могут находиться в форме смеси и/или в форме набора отдельных компонентов.

Каждая форма получения концентрата - из сухих реактивов или из жидких может быть осуществлена отдельно вне связи с остальными. Так, формирование набора/смеси сухих солей может привести к получению коммерческого набора, в котором все компоненты находятся в сухом виде, за исключением тех, которые при обычных условиях не могут быть представлены сухим веществом, например, уксусной, соляной кислот.

Концентрированный кислотный компонент может быть получен из такого набора в соответствующих аппаратах, разлит по емкостям для последующего использования.

Гемодиализирующий раствор может быть получен путем разбавления концентрированных растворов с использованием стандартного оборудования, принято готовить такие концентраты, которые подлежат стандартному разбавлению. Например, кислотный концентрат смешивается с очищенной для гемодиализа водой в аппарате «Искусственная почка» в стандартном соотношении 1:35, либо 1:44, хотя возможны и другие схемы разбавления.

Стандартное разбавление 1:35 предполагает: 1 л жидкого концентрированного кислотного компонента A, 1,225 л 8,4% бикарбонатного компонента B, 32,775 л очищенной для гемодиализа воды.

Существенным отличием заявленной группы изобретений является оптимизированный, в соответствии с поставленной задачей, состав концентрированного кислотного компонента, концентрированного раствора кислотного компонента, полученного путем разведения очищенной для гемодиализа водой концентрата кислотного компонента, гемодиализирующего раствора, полученного путем разбавления и смешения с бикарбонатным раствором, оптимально сбалансированный в соответствии с приведенными в формуле соотношениями компонентов по количественным характеристикам, обеспечивающий осмолярность вводимого пациенту гемодиализирующего раствора, приближенную к показателям осмолярности плазмы крови человека, повышение эффективности процедуры гемодиализа при одновременном достижении терапевтического эффекта.

Важно отметить, что изменение количественного интервала значений натрия хлорида в кислотном компоненте от 204,7 г/л до 215,0 г/л, и соответственно ионов натрия в концентрированном растворе от 3500 до 3675 мэкв/л, и в гемодиализирующем растворе от 135 мэкв/л до 140 мэкв/л; а также изменение количественного интервала глюкозы в кислотном компоненте от 0 до 76 г (в сухой форме) и соответственно в концентрированном гемодиализирующем растворе от 0 до 420 ммоль/л и в разбавленном от 0 до 12 ммоль/л сбалансированных с количественными интервалами значений других компонентов, обеспечивает осмолярность вводимого пациенту гемодиализирующего раствора, приближенную к показателям осмолярности плазмы крови человека.

Замена части уксусной кислоты и/или янтарной кислот на соляную и/или лимонную кислоту и оптимизация соотношения кислот позволяет дополнительно увеличить эффективность процедуры гемодиализа и получить неожиданный терапевтический эффект без побочных осложнений у пациента.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

При бикарбонатном гемодиализе используются два концентрированных раствора: кислотный компонент (A) и бикарбонатный компонент (B), раствор которого может быть заменен на бикарбонатный картридж, содержащий сухой реактив бикарбоната натрия. Разбавление и смешивание концентратов (A) и (B) и образование гемодиализирующего раствора происходит в аппарате для гемодиализа (диализной машине, аппарате «искусственная почка), который производит забор концентрированных компонентов A и Б с последующим их разбавлением и смешением. Бикарбонатный компонент содержит бикарбонат натрия, выполняющий функцию буфера крови, который необходимо восполнить больным, находящимся на гемодиализе. Как правило, концентрированный бикарбонатный компонент содержит 84 г/л (1000 мэкв/л) бикарбоната натрия NaHCO₃. В современных аппаратах «искусственная почка» режимы функционирования определяются и задаются оператором перед началом сеанса в зависимости от состояния пациента и могут меняться в течение всей процедуры гемодиализа. Поскольку для разбавления концентратов используется стандартное оборудование, то принято готовить такие концентраты, которые подлежат стандартному разбавлению. Например, кислотный концентрат смешивается с водой в гемодиализирующем аппарате в стандартном соотношении 1:35, хотя возможны и другие схемы разбавления.

В зависимости от клинических особенностей пациента кислотный компонент может содержать или не содержать глюкозу. Заявленный кислотный компонент может содержать глюкозу C₆H₁₂O₆ в количестве не более 76 г.

Кислотный компонент должен содержать кислоту для установления pH после смешивания с бикарбонатным компонентом в интервале от 7,3 до 7,4 с целью предупреждения выпадения кальция на поверхности гемодиализирующего оборудования. Концентрация вводимой кислоты или смеси кислот обычно составляет 3 мэкв/л в гемодиализирующем растворе. «Кислотный компонент» и «Бикарбонатный компонент», из которых получают гемодиализирующий раствор для бикарбонатного диализа, могут находиться в виде концентратов (концентрат кислотного компонента, концентрат бикарбонатного компонента). После разбавления «кислотного концентрата» получают разбавленный кислотный компонент.

Для разбавления концентратов используется очищенная для гемодиализа вода (деминерализованная вода).

Квалификация используемых химических реагентов для растворения и последующего разбавления концентрированных растворов должна соответствовать разработанным для гемодиализирующих растворов международным, региональным или национальным стандартам (Composition and Management of Hemodialysis Fluids.Pabst Science Publishers Lengerich, Berlin,Riga, Rom,Wien,Zagreb.p.l4). Для получения терапевтического эффекта, с целью проведения метаболического гемодиализа, за счет введения в раствор органических кислот - янтарной, лимонной, приводящих к интенсификации работы цикла Кребса, традиционно входящая в кислотный компонент уксусная кислота частично заменена на янтарную кислоту.

Предлагаемый состав кислотного компонента дополнительно может содержать лимонную кислоту C₆H₈O₇ в количестве от 0,022 до 7,3 г. Введение в состав раствора лимонной кислоты позволяет повысить эффективность диализа, за счет предотвращения тромбирования волокон мембраны, что в сочетании с янтарной кислотой повышает качество диализной процедуры.

Предлагаемый состав кислотного компонента дополнительно может также содержать соляную кислоту HCl в количестве от 0,012 до 3,8 г. Введение в раствор соляной кислоты позволяет снизить концентрацию янтарной, уксусной и лимонной кислот, концентрация которых приближается к физиологичной, повышая тем самым биосовместимоть гемодиализирующего раствора к плазме крови, что позволяет избежать побочных осложнений из-за высокой концентрации кислоты одного наименования.

При этом суммарное количество всех кислот в концентрированном кислотном компоненте составляет 105 мэкв/л, что необходимо для поддержания pH раствора.

Таким образом, предлагаемая предпочтительная комбинация кислот дополнительно дает синергический эффект, демонстрируя преимущество перед использованием каждой кислоты отдельно. Снижение ацидоза за счет замены части уксусной кислоты на соляную кислоту приводит к повышению эффективности процедуры гемодиализа. Введение в состав лимонной кислоты приводит к усилению эффективности воздействия на организм пациента янтарной кислоты.

Сущность группы изобретений поясняется примерами, в которых в Таблицах 2-17 приведены качественно-количественные характеристики сухих и жидких концентратов кислотного компонента и полученного на их основе гемодиализирующего раствора согласно изобретению. Данные в Таблицах 2-17 приведены с целью иллюстрации отдельных аспектов осуществления группы изобретений и не предназначены для того, чтобы каким-либо образом ограничивать объем настоящей группы изобретений.

Пример. 1

Для получения гемодиализирующего раствора, состав которого приведен в Таблице 2, берут сухие реагенты в количествах, приведенных в графе 2, растворяют в очищенной для гемодиализа воде и получают концентрированный гемодиализирующий раствор, состав которого соответствует данным, приведенным в графе 3. Бикарбонатный компонент берут в виде концентрированного 8,4% (1000 мэкв/л) раствора бикарбоната натрия NaHCO₃ или готовят его из сухого реагента (8,4 кг бикарбоната натрия) путем его растворения очищенной для гемодиализа водой. Для получения гемодиализирующего раствора емкость с концентрированным кислотным компонентом и емкость с концентрированным бикарбонатным компонентом (в сухой или жидкой форме) подключают к гемодиализному аппарату, который в автоматическом режиме разбавляет в заданном соотношении, например, при стандартном разбавлении 1:35. При этом кислотный компонент (A) разбавляется в 35 раз, бикарбонатный компонент (B) в 28,6 раз и смешивает компоненты (A) и (B). Состав сухого и жидкого концентратов и гемодиализирующего раствора представлены в таблице 2.

При смешении в ГДА разбавленных кислотного (A) и бикарбонатного (B) компонентов происходит реакция нейтрализации: из 35 мэкв/л бикарбоната натрия 3 мэкв ионов бикарбоната нейтрализуются 3 мэкв/л ионов водорода, но при этом в растворе остается 35 мэкв/л ионов натрия. В результате содержание ионов натрия после смешения компонентов (A) и (B) увеличивается на 35 мэкв/л, состав гемодиализирующего раствора будет соответствовать составу, приведенному в Таблице 2.

Полученный состав гемодиализирующего раствора (далее ГДР) обладает осмолярностью, равной 295 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, что делает его более биосовместимым с плазмой крови и позволяет получить терапевтический эффект от введенной в состав гемодиализирующего раствора смеси кислот.

Пример 2

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего глюкозу (Таблица 3).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 290 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови и получить в хронической процедуре гемодиализа терапевтических эффект от введения небольших количеств янтарной кислоты.

Пример 3

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего глюкозу (Таблица 4).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 295,3 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, а 30% замена уксусной кислоты на янтарную позволяет снизить количество ионов ацетата и получить в хронической процедуре гемодиализа терапевтический эффект от введения янтарной кислоты.

Пример 4

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего глюкозу (Таблица 5).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 296,5 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, а 40% замена уксусной кислоты на янтарную позволяет значительно снизить количество ионов ацетата и получить в хронической процедуре гемодиализа терапевтический эффект от введения янтарной кислоты.

Пример 5

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего соляную кислоту (Таблица 6).

Полученный состав ГДА, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 292 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, а замена уксусной кислоты на соляную с добавлением небольших количеств янтарной кислоты позволяет снизить количество ионов ацетата 99,6% и получить в хронической процедуре гемодиализа терапевтический эффект от удаления ионов ацетат и введения небольших количеств янтарной кислоты.

Пример 6

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего глюкозу и соляную кислоту (Таблица 7).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 295 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, а замена 49,6%уксусной кислоты на янтарную с добавлением 0,3% янтарной кислоты позволяет снизить количество ионов ацетата 50% и получить в хронической процедуре гемодиализа терапевтический эффект от удаления ионов ацетата и введения янтарной кислоты.

Пример 7

В предпочтительном варианте изобретения повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего глюкозу и соляную кислоту (Таблица 8).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 297 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, соляной, янтарной кислот в данной варианте является предпочтительной и позволяет получить наиболее ярко выраженный терапевтический эффект от процедуры гемодиализа.

Пример 8

В предпочтительном варианте изобретения повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего соляную кислоту (Таблица 9).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 290 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, соляной, янтарной кислот в данной варианте является предпочтительной и позволяет получить наиболее ярко выраженный терапевтический эффект от процедуры гемодиализа.

Пример 9

В предпочтительном варианте изобретения повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего лимонную кислоту и глюкозу (Таблица 10).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 296 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь лимонной кислоты с небольшим добавлением уксусной, янтарной кислот позволяет использовать ее для больных с непереносимостью гепарина, в хронической процедуре гемодиализа с получением терапевтического эффекта от процедуры.

Пример 10

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего лимонную кислоту и глюкозу (Таблица 11).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 297 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, янтарной кислот с небольшим количеством лимонной кислоты по сравнению с обычным диализом приводит к увеличению дозы диализа, получению терапевтического эффекта от процедуры гемодиализа.

Пример 11

В предпочтительном варианте изобретения повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего лимонную кислоту (Таблице 12).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 292 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, янтарной, лимонной кислот по сравнению с обычным диализом приводит к повышению эффективности процедуры гемодиализа (увеличению дозы диализа, облегчению реюза диализаторов) в сочетании с терапевтическим эффектом от процедуры.

Пример 12

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего лимонную кислоту и глюкозу (Таблица 13).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 298 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, янтарной, лимонной кислот по сравнению с обычным диализом приводит к повышению эффективности процедуры гемодиализа (увеличению дозы диализа, облегчению реюза диализаторов) в сочетании с терапевтический эффектом от процедуры. Добавление глюкозы предотвращает эпизоды асимптомной гипогликемии у пациентов, на хроническом гемодиализе с использованием метаболического гемодиализа, требующего значительных количеств глюкозы, в связи с активизацией работы цикла Кребса.

Пример 13

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего лимонную кислоту, соляную кислоту и глюкозу (Таблица 14).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 297 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, янтарной, лимонной, соляной кислот по сравнению с обычным диализом приводит к повышению эффективности процедуры гемодиализа (увеличению дозы диализа, облегчению реюза диализаторов) в сочетании с терапевтический эффектом от процедуры. Введение соляной кислоты в количестве 50% позволяет значительно приблизить содержание органических кислот к физиологичной концентрации их в плазме крови. Добавление глюкозы предотвращает эпизоды асимптомной гипогликемии у пациентов, на хроническом гемодиализе с использованием метаболического гемодиализа.

Пример 14

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего лимонную кислоту, соляную кислоту и глюкозу (Таблица 15).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 297 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, янтарной, лимонной кислот по сравнению с обычным диализом приводит к повышению эффективности процедуры гемодиализа (увеличению дозы диализа, облегчению реюза диализаторов) в сочетании с терапевтический эффектом от процедуры. Добавление глюкозы предотвращает эпизоды асимптомной гипогликемии у пациентов, на хроническом гемодиализе с использованием метаболического гемодиализа.

Пример 15

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего лимонную кислоту, соляную кислоту и глюкозу (Таблица 16).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 297 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, янтарной, лимонной кислот, соляной кислот по сравнению с обычным диализом приводит к повышению эффективности процедуры гемодиализа (увеличению дозы диализа, облегчению реюза диализаторов) в сочетании с терапевтический эффектом от процедуры. Добавление глюкозы предотвращает эпизоды асимптомной гипогликемии у пациентов, на хроническом гемодиализе с использованием метаболического гемодиализа.

Пример 16

Повторяют получение гемодиализирующего раствора по примеру 1, но с отличным от примера 1 количественным соотношением компонентов и дополнительно содержащего лимонную кислоту, соляную кислоту и глюкозу (Таблица 17).

Полученный состав ГДР, содержащий смесь кислот и обладающий осмолярностью, равной 297 мосм/л, приближенной по своему значению к показателям осмолярности плазмы крови человека, позволяет повысить биосовместимость гемодиализирующего раствора к плазме крови, качественно-количественная смесь уксусной, янтарной, лимонной кислот по сравнению с обычным диализом приводит к повышению эффективности процедуры гемодиализа (увеличению дозы диализа, облегчению реюза диализаторов) в сочетании с терапевтический эффектом от процедуры. Добавление глюкозы предотвращает эпизоды асимптомной гипогликемии у пациентов, на хроническом гемодиализе с использованием метаболического гемодиализа.

В отличие от ГДР, полученного по способу, описанному в патенте РФ №2435567, показатель осмолярности, зависящий от содержания всех ионов, входящих в гемодиализирующий раствор, которого составляет 318-339 мосм/л (см. Таблица 1), показатели осмолярности предлагаемого раствора находятся в пределах от 287 мосм/л до 298 мосм/л (см. Таблицы 2-17).

Достигнутые показатели осмолярности предлагаемого ГДР соответствуют показателям осмолярности плазмы крови человека, за счет чего достигается повышение биохимической совместимости с организмом пациента, что позволяет в свою очередь повысить эффективность терапевтического воздействия от введенной в состав ГДА смеси органических и неорганической кислот.

В процессе исследований установлено, что эффект от использования гемодиализирующих составов, содержащих янтарную кислоту, зависит от ее концентрации, которая должна приближаться к физиологической. Кислота, вводимая в ГДР, выполняет функцию регулятора pH, превышение которого свыше 7,3-7,4 приводит к выпадению кальциево-магниевых осадков. Для того чтобы сохранить функцию регулятора pH раствора часть уксусной кислоты заменяют на соляную кислоту, что позволяет снизить концентрации уксусной и янтарной кислот до оптимальных значений.

Введение неорганической соляной кислоты позволяет снизить концентрацию органических кислот и основную функцию гемодиализа - удаление шлаков, перевести в метаболический гемодиализ, т.е. получить различные значительные терапевтические эффекты.

Кроме того, как наглядно видно из примеров 1-16, существенно снижен количественный интервал ионов натрия от 135 мэкв/л до 140 мэкв/л в ГДР по сравнению с прототипом (патент №2435567) 172,3-175,3 ммоль/л. Снижен верхний интервал глюкозы, которая также участвует в осмолярности раствора с 27,75 ммоль/л (5 г/л в прототипе - патенте RU 2435567) до 12 ммоль/л, сбалансированный с количественными интервалами значений других компонентов, обеспечивает осмолярность вводимого пациенту гемодиализирующего раствора, приближенную к показателям осмолярности плазмы крови человека.

Для испытания действия растворов проводили перекрестные исследования с 2 группами больных: контрольная (п=40) и опытная (п=55). Обе группы не различались по возрасту, полу, основной начальной патологии, длительности лечения гемодиализом, характеру сопутствующей патологии.

В течение 6 месяцев контрольная группа получала сеансы гемодиализа с использованием стандартного ГДА с уксусной кислотой, в опытной группе проводились сеансы с использованием растворов по изобретению. Режим диализной терапии был одинаков в обеих группах (3 раза в неделю по 4,5 часа), а сеансы гемодиализа проводились по стандартной методике. Через 6 месяцев после начала исследований назначался период «отмывки», в течение которого обе группы получали терапию гемодиализом с использованием стандартного раствора. Далее группы менялись местами, пациенты, получавшие сеансы с использованием ГДА по изобретению, оставались на стандартном гемодиализе, контрольная группа начинала получать сеансы с использованием растворов по изобретению, данный этап исследований продолжался 6 месяцев.

По результатам медицинских испытаний ГДР по изобретению были установлены следующие эффекты от их применения.

ГДР, содержащие смесь кислот, имеют ряд преимуществ по сравнению со стандартным бикарбонатным гемодиализом.

Частичная замена уксусной кислоты янтарной впервые позволила процедуру гемодиализа, направленную на удаление шлаков из организма, сделать метаболической.

Янтарная кислота ускоряет оборот дикарбоновой части цикла Кребса, увеличивая энергетическую обеспеченность клетки, увеличивает потребление кислорода тканями и улучшает тканевое дыхание.

Прежде всего необходимо отметить, что кардиопротективный эффект способствует стабилизации стенокардии, уменьшению частоты и продолжительности периодов ишемии миокарда, противоаритмическим действием.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью повышен уровень глутамилтранспептидазы (ГГТП), что усугубляется сопутствующими заболеваниями печени, хроническим гепатитом, сердечно-сосудистой недостаточностью (Таблица 18).

Установленный факт снижения уровня ГГТП в плазме крови у пациентов, получающих процедуру гемодиализа с ГДР, содержащими смесь органических кислот (янтарной, лимонной) с неорганической (соляной) кислотой, имеет большое клиническое значение, поскольку показано, что уровень активности ГГТП в плазме напрямую связан с риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Снижение уровня ГГТП можно связать как с действием сукцината, поскольку сукцинат стимулирует метаболическую функцию печени с одновременным повышением устойчивости мембран гепатоцитов к оксидативному стрессу, так и с уменьшением нагрузки на печень ацетатом.

Крайне важным результатом применения диализирующего раствора, содержащего смесь кислот, является фосфат-снижающий эффект. Гиперфосфатемия ассоциируется с высокой смертностью больных на гемодиализе. Нарушения фосфорно-кальциевого обмена той или иной степени имеются у всех больных с хронической болезнью почек. В процессе метаболизма сукцината происходит активное потребление неорганического фосфата. Сукцинил-СоА-синтетаза, один из ключевых ферментов метаболизма сукцината, обладает способностью нековалентно связывать фосфат-ион, что приводит к повышению активности данного фермента и, в свою очередь, создает условия для увеличения потребления фосфат-иона в митохондриях. Снижению уровня фосфатов способствует и уменьшение нагрузки организма ацетатом, поскольку хорошо известно гиперфосфатемическое действие высоких доз ацетата при ацетатном гемодиализе. Повышению эффективности удаления фосфатов способствует добавление лимонной кислоты в ГДР, которая обладает антикоагулянтным эффектом за счет связывания кальция на уровне мембраны диализатора. Это приводит к увеличению проницаемости мембраны и увеличению переноса других молекул через мембрану диализатора, в частности аниона янтарной кислоты - сукцината. Эффективность диализа повышается. Сукцинат в составе диализирующего раствора снижает степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса, увеличивая внутриклеточное накопление макроэргических соединений, что может стимулировать увеличение массы тела и физической активности пациентов. Сукцинат обладает инсулинотропным эффектом, являясь метаболическим посредником синтеза проинсулина, индуцируемого глюкозой. Качество жизни пациентов служит одним из важнейших критериев эффективности лечения. Действием сукцината можно объяснить уменьшение проявлений гипоксической энцефалопатии. Также механизм действия сукцината может быть связан с участием янтарной кислоты в синтезе гамма-аминомасляной кислоты, одного из важнейших медиаторов нервной системы.

Показатель физического функционирования и суммарный показатель физического здоровья являются независимыми предикторами выживаемости гемодиализных больных. Полученные данные указывают на положительные изменения в качестве жизни больных, что проявилось в улучшении физического и ролевого физического функционирования; пациентов стали меньше беспокоить различные ограничения, уменьшились боль в груди, суставах, головные боли, кожный зуд, судороги, улучшился сон, существенно улучшилась способность пациентов справляться с физическими нагрузками. Улучшилось качество социального взаимодействия.

Введение в ГДР лимонной кислоты увеличило эффективность гемодиализа, т.к. за счет связывания ионов кальция предотвращалось тромбирование капилляров диализитора, эффективность от использования янтарной кислоты возросла. За более короткий срок улучшились показатели качества жизни пациента

Таким образом, применение ГДР, содержащего смесь органических и неорганической кислоты, по сравнению с использованием бикарбонатного гемодиализа с уксусной кислотой у больных на хроническом гемодиализе приводит к положительным изменениям целого ряда лабораторных показателей, улучшению физического состояния больных, их самочувствия и качества жизни.