СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ГАЛОГЕНАЛКИЛ-4,5-ДИГИДРОИЗОКСАЗОЛА
Вид РИД
Изобретение
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к способу получения производных 5-галогеналкил-4,5-дигидроизоксазола. Настоящее изобретение также относится к новым енонам, применяемым как исходные материалы для вышеописанного способа.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1
где
R1 представляет собой CHX2, CX3, CX2CHX2 или CX2CX3;
каждый X независимо представляет собой Cl или F;
Z представляет собой необязательно замещенный фенил;
Q представляет собой Qa или Qb;
Qa представляет собой фенил, необязательно замещенный одним Q1 и необязательно замещенный от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из R3;
Q1 представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 и R7;
Qb представляет собой необязательно замещенный 1-нафталенил;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 галогеналкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 галогеналкинил, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 галогеналкилкарбонил, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 галогеналкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 галогеналкилсульфонил, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 или -NO2; или фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 и R7;
каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил;
каждый R5 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил, каждый независимо замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R6;
каждый R6 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 алкиламино, C2-C8 диалкиламино, C3-C6 циклоалкиламино, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C9 диалкиламинокарбонил, C2-C7 галогеналкилкарбонил, C2-C7 галогеналкоксикарбонил, C2-C7 галогеналкиламинокарбонил, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонил, -OH, -NH2, -CN или -NO2; или Q2;
каждый R7 независимо представляет собой фенильное кольцо или пиридинильное кольцо, каждое кольцо независимо замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;
каждый R8 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 галогеналкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 галогеналкилсульфонил, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, C2-C4 алкилкарбонил, C2-C4 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C7 диалкиламинокарбонил, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -CN или -NO2;
каждый Q2 независимо представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN, -NO2, -C(=W)N(R9)R10 и -C(=O)OR10;
каждый R9 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил;
каждый R10 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил;
каждый R11 независимо представляет собой H; или C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C1-C6 алкилсульфонил или C1-C6 галогеналкилсульфонил; и
каждый W независимо представляет собой O или S;
который включает стадию, на которой соединение формулы 2
,
где R1, Q и Z ранее определены в формуле 1, контактирует с гидроксиламином в присутствии основания.
Настоящее изобретение также относится к новым соединениям формулы 2, применяемым в виде исходных материалов для вышеописанного способа.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Используемые в настоящем описании выражения “включает”, “включающий”, “заключает”, “заключающий”, “имеет”, “имеющий” или любые другие их вариации предназначены охватывать не исключительные включения. Например, композиция, процесс, способ, изделие или прибор, которые включают список элементов, не обязательно ограничены только этими элементами, а могут включать другие элементы, которые не однозначно перечислены или присущи такой композиции, процессу, способу, изделию или прибору. Кроме того, если прямо не указано обратное, “или” относится к включающему “или” и не к исключающему “или”. Например, условие A или В удовлетворяется любым из следующего: A подлинное (или присутствует) и B ложное (или не присутствует), A ложное (или не присутствует) и B подлинное (или присутствует), либо и A, и B подлинные (или присутствуют).
Также, формы единственного числа, предшествующие элементу или компоненту по изобретению предназначены не ограничивать количество примеров (т.е. случаев) элемента или компонента. Таким образом, формы единственного числа нужно читать, как включающие одно или, по меньшей мере, одно, и форма слова в единственном числе элемента или компонента также включает множественное число, если количество не очевидно обозначено в единственном числе.
Соотношения, как правило, перечислены здесь как единственные числа, которые относительны к числу 1; например, соотношение 4 означает 4:1. Выражение “эквивалентное соотношение” относится к числу эквивалентов одного компонента (например, основания) относительно другого компонента, добавленного к реакционной смеси, устанавливая, что некоторые соединения могут обеспечивать два или более эквивалентов на моль.
В настоящем описании и формуле изобретения, радикал “SO2” означает сульфонил, “-CN” означает циано, “-NO2” означает нитро и “-OH” означает гидроксил.
В вышеописанных перечислениях, выражение “алкил”, применяемое либо одно, либо в составных словах, таких как “алкилтио” или “галогеналкил”, включает прямолинейный или разветвленный алкил, такой как метил, этил, n-пропил, i-пропил или различные изомеры бутила, пентила или гексила. “Алкенил” включает прямолинейные или разветвленные алкены, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, и различные изомеры бутенила, пентенила и гексенила. “Алкенил” также включает полиены, такие как 1,2-пропадиенил и 2,4-гексадиенил. “Алкинил” включает прямолинейные или разветвленные алкины, такие как этинил, 1-пропинил, 2- пропинил и различные изомеры бутинила, пентинила и гексинила. “Алкинил” также может включать части, включающие многочисленные тройные связи, такие как 2,5-гексадиинил.
“Алкокси” включает, например, метокси, этокси, n-пропилокси, изопропилокси и различные изомеры бутокси, пентокси и гексилокси. “Алкилтио” включает разветвленные или прямолинейные части алкилтио, такие как метилтио, этилтио и различные изомеры пропилтио, бутилтио, пентилтио и гексилтио. “Алкилсульфинил” включает оба энантиомера алкилсульфинильной группы. Примеры “алкилсульфинила” включают CH3S(=O)-, CH3CH2S(=O)-, CH3CH2CH2S(=O)-, (CH3)2CHS(=O)- и различные изомеры бутилсульфинила, пентилсульфинила и гексилсульфинила. Примеры “алкилсульфонила” включают CH3SO2-, CH3CH2SO2-, CH3CH2CH2SO2-, (CH3)2CHSO2- и различные изомеры бутилсульфонила, пентилсульфонила и гексилсульфонила.
“Циклоалкил” включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопетнил и циклогексил. Выражение “алкилциклоалкил” означает замещение алкила в части циклоалкила и включает, например, этилциклопропил, i-пропилциклобутил, 3-метилциклопетнил и 4-метилциклогексил. Выражение “циклоалкилалкил” означает замещение циклоалкила в части алкила. Примеры “циклоалкилалкила” включают циклопропилметил, циклопетнилэтил и другие части циклоалкила, связанные с прямолинейными или разветвленными алкильными группами.
Выражение “галоген” либо одно, либо в составных словах, таких как “галогеналкил”, или когда применяется в описаниях, таких как “алкил, замещенный галогеном”, включает фтор, хлор, бром или йод. Кроме того, когда применяется в составных словах, таких как “галогеналкил”, или когда применяется в описаниях, таких как “алкил, замещенный галогеном”, указанный алкил может быть частично или полностью замещенным атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры “галогеналкила” или “алкила, замещенного галогеном” включают F3C-, ClCH2-, CF3CH2- и CF3CCl2-. Выражения “галогеналкокси” и “галогеналкилтио” и подобные, определены аналогично выражению “галогеналкил”. Примеры “галогеналкокси” включают CF3O-, CCl3CH2O-, HCF2CH2CH2O- и CF3CH2O-. Примеры “галогеналкилтио” включают CCl3S-, CF3S-, CCl3CH2S- и ClCH2CH2CH2S-. Примеры “галогеналкилсульфинила” включают CF3S(=O)-, CCl3S(=O)-, CF3CH2S(=O)- и CF3CF2S(=O)-. Примеры “галогеналкилсульфонила” включают CF3SO2-, CCl3SO2-, CF3CH2SO2- и CF3CF2SO2-.
“Алкилкарбонил” означает прямолинейные или разветвленные части алкила, связанные с частью C(=O). Примеры “алкилкарбонила” включают CH3C(=O)-, CH3CH2CH2C(=O)- и (CH3)2CHC(=O)-. Примеры “алкоксикарбонила” включают CH3OC(=O)-, CH3CH2OC(=O)-, CH3CH2CH2OC(=O)-, (CH3)2CHOC(=O)- и различные изомеры бутокси-, пентокси-, или гексоксикарбонила.
Общее число атомов углерода в замещающей группе обозначается префиксом “Ci-Cj”, где i и j являются цифрами от 1 до 7. Например, C1-C4 алкилсульфонил обозначает от метилсульфонила до бутилсульфонила.
Когда соединение замещено заместителем, содержащим индекс, который обозначает, что число указанных заместителей может превышать 1, указанные заместители (когда они превышают 1) независимо выбраны из группы определенных заместителей, например, (Rv)r в U-1 приложения 1, где v представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5. Поскольку (Rv)r являются необязательными заместителями колец в приложениях 1 и 2, Q-A и Q-B соответственно, каждый может замещать любой доступный углеродный или азотный кольцевой член(ы) колец. Показано, что когда изменчивая группа необязательно присоединена в положении, например (Rv)r, где v может быть 0, тогда водород может быть в положении, даже если не изложено в определении изменчивой группы. Указано, что когда одно или более положений в группе было “без замещения” или “незамещенным”, тогда атомы водорода присоединены, чтобы занять любую свободную валентность.
Выражение “гетероциклическое кольцо” означает кольцо, в котором, по меньшей мере, один атом, образующий основу кольца, не является углеродом, например азот, кислород или сера. Типично, гетероциклическое кольцо содержит не более 4 атомов азота, не более 2 атомов кислорода и не более 2 атомов серы. Если не указано другое, гетероциклическое кольцо может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным кольцом. Выражение “ненасыщенное гетероциклическое кольцо” относится как к частично, так и полностью ненасыщенным кольцам. Когда полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо удовлетворяет правило Хюккеля, тогда указанное кольцо также называют “гетероароматическим кольцом” или “ароматическим гетероциклическим кольцом”. Если не указано другое, гетероциклические кольца можно присоединить через любой доступный углерод или азот заменой водорода на указанный углерод или азот. “Гетероциклическое кольцо” может необязательно содержать члены кольца, выбранные из группы C(=O), C(=S), S(=O) и SO2. Выражение “член кольца” относится к любому атому или другой части (например, C(=O), C(=S), S(=O) или SO2), образующей основу кольца.
“Ароматический” означает, что каждый из атомов кольца, по существу, находится в той же плоскости и имеет p-орбиталь, перпендикулярную плоскости кольца, и в которой (4p + 2) п электроны, где p является положительным целым числом, связаны с кольцом для удовлетворения правила Хюккеля.
Как в основном известно в технике, химическое название “пиридил” является синонимом “пиридинила”.
Выражение “необязательно замещенный” применяют здесь взаимозаменяемо с фразой “замещенный или незамещенный” или с выражением “(не)замещенный”. Если не указано другое, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и каждое замещение не зависит от другого. Необязательно замещенная группа также может не иметь заместителей. Таким образом, фраза “необязательно замещенный одним или более заместителями” означает, что количество заместителей может изменяться от нуля вплоть до количества доступных положений для замещения. Также фраза “необязательно замещенный 1-5 заместителями” означает, что количество заместителей может изменяться от нуля вплоть до количества доступных положений, но не превышая 5.
Каждый X независимо представляет собой Cl или F. Таким образом, например, CHX2 может быть CHCl2, CHCF2 или CHClF.
Когда Q1 или Q2 представляет собой азотсодержащее гетероциклическое кольцо, оно может быть присоединено к остатку формулы 1 через любой доступный углеродный или азотный кольцевой атом, если не описано другое. Как отмечено выше, Q1 и Q2 может быть (среди прочего) фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей, как определено в кратком описании изобретения. Примером фенила, необязательно замещенного от одного до пяти заместителями, является кольцо, проиллюстрированное как U-1 в приложении 1, где Rv представляет собой необязательные заместители, как определено в кратком описании изобретения, для Q1 и Q2, и r представляет собой целое число от 0 до 5.
Как отмечено выше, Q1 и Q2 могут быть 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным или ненасыщенным, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей, как определено в кратком описании изобретения. Примеры 5- или 6-членного ароматического ненасыщенного гетероциклического кольца, необязательно замещенного одним или более заместителями, включают кольца от U-2 до U-61, иллюстрированные в приложении 1, где Rv представляет собой любой заместитель, как определено в кратком описании изобретения для Q1 и Q2, и r представляет собой целое число от 0 до 4, ограниченное количеством доступных положений в каждой U группе. Поскольку U-29, U-30, U-36, U-37, U-38, U-39, U-40, U-41, U-42 и U-43 имеют только одно доступное положение, для этих U групп r ограничено до целых чисел 0 или 1, и r, которое было равно 0, означало, что U группа не замещена и водород находится в положении, обозначенном (Rv)r.
Приложение 1
Нужно отметить, что когда Q1 или Q2 представляют собой 5- или 6-членное насыщенное или не ароматическое ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, выбранными из группы заместителей, как определено в кратком описании изобретения для Q1 и Q2, один или два углеродных члена кольца гетероцикла могут необязательно быть в окисленной форме части карбонила.
Примеры 5- или 6-членного насыщенного или неароматического ненасыщенного гетероциклического кольца включают кольца от G-1 до G-35, как иллюстрировано в приложении 2. Нужно отметить, что когда точка присоединения в G группе иллюстрирована как плавающая, G группа может присоединяться к остатку формулы 1 через любой доступный углерод или азот G группы замещением атома водорода. Необязательные заместители, соответствующие Rv, могут присоединяться к любому доступному углероду или азоту замещением атома водорода. Для этих G колец, r типично является целым числом от 0 до 4, ограниченным количеством доступных положений в каждой G группе.
Нужно отметить, что когда Q1 и Q2 включают кольцо, выбранное из от G-28 до G-35, G2 выбрано из O, S или N. Нужно отметить, что когда G2 представляет собой N, атом азота может заполнять свою валентность замещением либо H, либо заместителями, соответствующими Rv, как определено в кратком описании изобретения для Q1 и Q2.
Приложение 2
Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие.
Вариант осуществления 1. Способ описан в кратком описании изобретения для получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где
Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителей, независимо выбранных из R2 (т.е.
,
где n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5); и
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN или -NO2.
Вариант осуществления 1A. Способ по варианту осуществления 1, где Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R2, указанные заместители присоединены в 3-, 4- или 5-положениях фенильного кольца.
Вариант осуществления 1B. Способ по варианту осуществления 1 или 1A, где каждый R2 независимо представляет собой F, Cl, Br, C1-C6 алкил, C1-C6 фторалкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 фторалкокси, C1-C6 алкилтио или C1-C6 фторалкилтио.
Вариант осуществления 1C. Способ по варианту осуществления 1 или 1A, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или -CN.
Вариант осуществления 1D. Способ по варианту осуществления 1C, где каждый R2 независимо представляет собой галоген или C1-C6 галогеналкил.
Вариант осуществления 1E. Способ по варианту осуществления 1C, где каждый R2 независимо представляет собой галоген или CF3.
Вариант осуществления 1F. Способ по варианту осуществления 1E, где каждый R2 независимо представляет собой F, Cl или CF3.
Вариант осуществления 1G. Способ по варианту осуществления 1A, где Z представляет собой
R2a представляет собой галоген, C1-C2 галогеналкил или C1-C2 галогеналкокси; R2b представляет собой H, галоген или циано; и R2c представляет собой H, галоген или CF3.
Вариант осуществления 1H. Способ по варианту осуществления 1G, где R2a представляет собой CF3 или галоген; и R2c представляет собой H, CF3 или галоген.
Вариант осуществления 1I. Способ по варианту осуществления 1H, где R2a представляет собой CF3.
Вариант осуществления 1J. Способ по любому из вариантов осуществления от 1G до 1I, где R2b представляет собой H.
Вариант осуществления 1K. Способ по любому из вариантов осуществления от 1G до 1J, где R2c представляет собой CF3 или галоген.
Вариант осуществления 1L. Способ по варианту осуществления 1K, где R2c представляет собой CF3, F, Cl или Br.
Вариант осуществления 1M. Способ по варианту осуществления 1L, где R2c представляет собой F, Cl или Br.
Вариант осуществления 1N. Способ по варианту осуществления 1L, где R2c представляет собой CF3, Cl или Br.
Вариант осуществления 1O. Способ по варианту осуществления 1N, где R2c представляет собой Cl или Br.
Вариант осуществления 1P. Способ по варианту осуществления 1O, где R2b представляет собой H и R2c представляет собой Cl.
Вариант осуществления 1Q. Способ по варианту осуществления 1O, где R2b представляет собой H и R2c представляет собой Br.
Вариант осуществления 2. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, включающий стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, или способ по любому из вариантов осуществления от 1 до 1Q, где
Qb представляет собой 1-нафталенил, необязательно замещенный от одного до четырех заместителей, независимо выбранных из R3.
Вариант осуществления 2A. Способ по варианту осуществления 2, где Q представляет собой Qa.
Вариант осуществления 2B. Способ по варианту осуществления 2, где Q представляет собой Qb.
Вариант осуществления 2C. Способ по варианту осуществления 2, где каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN или -OR11; или фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -CN, -C(=W)N(R4)R5 и -C(=O)OR5.
Вариант осуществления 2D. Способ по варианту осуществления 2, где каждый R3 независимо представляет собой галоген, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN или -OR11.
Вариант осуществления 2E. Способ по варианту осуществления 2, где каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
Вариант осуществления 2F. Способ по варианту осуществления 2, где каждый R5 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R6.
Вариант осуществления 2G. Способ по варианту осуществления 2, где каждый R6 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C2-C7 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C9 диалкиламинокарбонил, C2-C7 галогеналкиламинокарбонил, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонил или -CN; или Q2.
Варианты осуществления 2H. Способ по варианту осуществления 2, где каждый Q2 представляет собой пиридинильное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех галогенов.
Варианты осуществления 2I. Способ по варианту осуществления 2, где каждый Qa представляет собой фенил, замещенный одним Q1 в пара-положении и необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R3 в других положениях фенильного кольца.
Вариант осуществления 2J. Способ по варианту осуществления 2I, где Q1 представляет собой необязательно замещенное 1-триазолильное или 1-пиразолильное кольцо.
Вариант осуществления 2K. Способ по варианту осуществления 2J, где R3 представляет собой Me или -CN в мета-положении фенильного кольца.
Вариант осуществления 2L. Способ по варианту осуществления 2B, где
Q представляет собой 
; и
R3 представляет собой C(O)N(R4)R5 или C(O)OR5.
Вариант осуществления 2M. Способ по варианту осуществления 2L, где
R4 представляет собой H, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил.
Вариант осуществления 2N. Способ по варианту осуществления 2M, где R4 представляет собой H.
Вариант осуществления 2O. Способ по любому из вариантов осуществления от 2L до 2N, где
R3 представляет собой C(O)N(R4)R5 или C(O)OR5a;
R5 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил, каждый замещенный одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C2-C7 алкиламинокарбонила, C3-C9 диалкиламинокарбонила, C2-C7 галогеналкиламинокарбонила и C3-C9 галогендиалкиламинокарбонила; и
R5a представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, каждый независимо замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C2 алкокси и фенила, необязательно замещенного до 5 заместителями, выбранными из галогена и C1-C3 алкила.
Вариант осуществления 2P. Способ по любому из вариантов осуществления от 2L до 2O, где
R5a представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный фенилом.
Вариант осуществления 2Q. Способ по любому из вариантов осуществления от 2L до 2P, где
R3 представляет собой C(O)N(R4)R5.
Вариант осуществления 2R. Способ по любому одному из вариантов осуществления от 2L до 2N, где
R3 представляет собой C(O)OR5.
Вариант осуществления 2S. Способ по любому одному из вариантов осуществления от 2O до 2P, где
R3 представляет собой C(O)OR5a.
Вариант осуществления 3. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, или способ по любому одному из вариантов осуществления от 1 до 1Q и от 2 до 2S, где в формулах 1 и 2 R1 представляет собой CF3.
Вариант осуществления 4. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где контактирование происходит в диапазоне температуры от приблизительно 0 до приблизительно 150°C.
Вариант осуществления 4A. Способ по варианту осуществления 4, где диапазон температуры от приблизительно 15 до приблизительно 40°C.
Вариант осуществления 5. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где гидроксиламин получен из гидроксиламиновой соли.
Вариант осуществления 5A. Способ по варианту осуществления 5, где гидроксиламиновой солью является гидроксиламиновая соль минеральной кислоты.
Вариант осуществления 5B. Способ по варианту осуществления 5A, где гидроксиламиновой солью является гидроксиламиновая соль соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или их смесь.
Вариант осуществления 6. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где молярное соотношение гидроксиламина к соединению формулы 2, по меньшей мере, приблизительно 1.
Вариант осуществления 6A. Способ по варианту осуществления 6, где молярное соотношение гидроксиламина к соединению формулы 2, по меньшей мере, приблизительно 1,2.
Вариант осуществления 6B. Способ по варианту осуществления 6A, где молярное соотношение гидроксиламина к соединению формулы 2, по меньшей мере, приблизительно 1,5.
Вариант осуществления 6C. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где молярное соотношение гидроксиламина к соединению формулы 2 не более приблизительно 3.
Вариант осуществления 7. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где основание включает одно или более соединений, выбранных из органических оснований, гидроксидных оснований, алкоксидных оснований и карбонатных оснований.
Вариант осуществления 7A. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где основание включает одно или более соединений, выбранных из аминовых оснований, гидроксидных оснований щелочных металлов, алкоксидных оснований щелочных металлов и карбонатных оснований щелочных металлов.
Вариант осуществления 7AA. Способ по варианту осуществления 7, где основание включает карбонат щелочного металла.
Вариант осуществления 7B. Способ по варианту осуществления 7AA, где основание включает карбонат натрия, карбонат калия или их смесь.
Вариант осуществления 7C. Способ по варианту осуществления 7B, где основание включает карбонат натрия.
Вариант осуществления 7D. Способ по варианту осуществления 7, где основание включает гидроксид щелочного металла.
Вариант осуществления 7E. Способ по варианту осуществления 7D, где основание включает гидроксид натрия, гидроксид калия или их смесь.
Вариант осуществления 8. Способ по краткому описанию изобретения получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где основание в превышающем количестве, необходимое для нейтрализации гидроксиламиновых солей, находится в эквивалентном соотношении, по меньшей мере, приблизительно 1 к соединению формулы 2.
Вариант осуществления 8A. Способ по варианту осуществления 8, где соотношение не более чем приблизительно 5.
Вариант осуществления 9. Способ по краткому описанию изобретения получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где соединение формулы 2, гидроксиламин и основание контактировали в присутствии пригодного растворителя.
Вариант осуществления 9A. Способ по варианту осуществления 9, где пригодный растворитель включает растворитель, выбранный из спиртов, эфиров, амидов, нитрилов, галогенированных углеводородов и ароматических углеводородов (включая их смеси).
Вариант осуществления 9B. Способ по варианту осуществления 9A, где пригодный растворитель включает изопропанол.
Вариант осуществления 9C. Способ по варианту осуществления 9A, где пригодный растворитель дополнительно включает воду.
Вариант осуществления 10. Соединение формулы 2, как описано в кратком описании изобретения, где
R1 представляет собой CHX2, CX3, CX2CHX2 или CX2CX3;
каждый X независимо представляет собой Cl или F;
Z представляет собой необязательно замещенный фенил;
Q представляет собой Qa или Qb;
Qa представляет собой фенил, необязательно замещенный одним Q1 и необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из R3;
Q1 представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 и R7;
Qb представляет собой необязательно замещенный 1-нафталенил;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 галогеналкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 галогеналкинил, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 галогеналкилкарбонил, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 галогеналкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 галогеналкилсульфонил, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 или -NO2; или фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 галогеналкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 галогеналкилсульфонил, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 и R7;
каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил;
каждый R5 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил, каждый независимо замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R6;
каждый R6 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 алкиламино, C2-C8 диалкиламино, C3-C6 циклоалкиламино, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C9 диалкиламинокарбонил, C2-C7 галогеналкилкарбонил, C2-C7 галогеналкоксикарбонил, C2-C7 галогеналкиламинокарбонил, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонил, -OH, -NH2, -CN или -NO2; или Q2;
каждый R7 независимо представляет собой фенильное кольцо или пиридинильное кольцо, каждое кольцо независимо замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;
каждый R8 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 галогеналкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 галогеналкилсульфонил, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, C2-C4 алкилкарбонил, C2-C4 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C7 диалкиламинокарбонил, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -CN или -NO2;
каждый Q2 независимо представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN, -NO2, -C(=W)N(R9)R10 и -C(=O)OR10;
каждый R9 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил;
каждый R10 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил;
каждый R11 независимо представляет собой H; или C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C1-C6 алкилсульфонил или C1-C6 галогеналкилсульфонил; и
каждый W независимо представляет собой O или S.
Вариант осуществления 10A. Соединение по варианту осуществления 10, где
Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из R2; и
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN или -NO2.
Вариант осуществления 10B. Соединение по варианту осуществления 10A, где Z представляет собой фенил, замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R2, указанные заместители присоединены в 3-, 4- или 5-положениях фенильного кольца.
Вариант осуществления 10C. Соединение по варианту осуществления 10A или 10B, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил или CN.
Вариант осуществления 10D. Соединение по варианту осуществления 10C, где каждый R2 независимо представляет собой галоген или C1-C6 галогеналкил.
Вариант осуществления 10E. Соединение по варианту осуществления 10D, где каждый R2 независимо представляет собой галоген или CF3.
Вариант осуществления 10F. Соединение по варианту осуществления 10E где каждый R2 независимо представляет собой F, Cl или CF3.
Вариант осуществления 11. Соединение по варианту осуществления 10, где
Qb представляет собой 1-нафталенил необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из R3.
Вариант осуществления 11A. Соединение по варианту осуществления 11, где Q представляет собой Qa.
Вариант осуществления 11B. Соединение по варианту осуществления 11, где Q представляет собой Qb.
Вариант осуществления 11C. Соединение по варианту осуществления 11, где каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN или -OR11; или фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -CN, -C(=W)N(R4)R5 и -C(=O)OR5.
Вариант осуществления 11D. Соединение по варианту осуществления 11, где каждый R3 независимо представляет собой галоген, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN или -OR11.
Вариант осуществления 11E. Соединение по варианту осуществления 11, где каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил.
Вариант осуществления 11F. Соединение по варианту осуществления 11, где каждый R5 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R6.
Вариант осуществления 11G. Соединение по варианту осуществления 11, где каждый R6 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C2-C7 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C9 диалкиламинокарбонил, C2-C7 галогеналкиламинокарбонил, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонил или -CN; или Q2.
Вариант осуществления 11H. Соединение по варианту осуществления 11, где каждый Q2 представляет собой пиридинильное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех галогенами.
Вариант осуществления 11I. Соединение по варианту осуществления 11, где каждый Qa представляет собой фенил, замещенный одним Q1 в пара-положении и необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R3 в других положениях фенильного кольца.
Вариант осуществления 11J. Соединение по варианту осуществления 11I, где Q1 представляет собой необязательно замещенное 1-триазолильное или 1-пиразолильное кольцо.
Вариант осуществления 11K. Соединение по варианту осуществления 11J, где R3 представляет собой Me или CN в мета-положении фенильного кольца.
Вариант осуществления 12. Соединение по варианту осуществления 10, где R1 представляет собой CF3.
Вариант осуществления 13. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из R2.
Вариант осуществления 13a. Способ по варианту осуществления 13, где Z представляет собой фенил, замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R2, указанные заместители присоединены в 3-, 4- или 5-положениях (т.е. мета или пара) фенильного кольца.
Вариант осуществления 13b. Способ по варианту осуществления 13a, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN или -NO2.
Вариант осуществления 13c. Способ по варианту осуществления 13b, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 галогеналкокси или -CN.
Вариант осуществления 14. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где R1 представляет собой CF3.
Вариант осуществления 15. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где Q представляет собой Qa.
Вариант осуществления 15a. Способ по варианту осуществления 15, где Qa представляет собой фенил, замещенный одним Q1, присоединенным в 4-положении фенильного кольца, причем указанное фенильное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3
(т.е. 
, где m представляет собой 0, 1 или 2).
Вариант осуществления 15b. Способ по варианту осуществления 15a, где Q1 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CN, -C(=W)N(R4)R5 и -C(=O)OR5.
Вариант осуществления 15c. Способ по варианту осуществления 15b, где Q1 представляет собой пиразольное или триазольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN и -C(=W)N(R4)R5.
Вариант осуществления 15d. Способ по варианту осуществления 15a, где каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или -CN.
Вариант осуществления 15e. Способ по варианту осуществления 15d, где один R3 представляет собой Cl, CH3 или -CN и присоединен в 3-положении фенильного кольца (т.е. рядом с Q1).
Вариант осуществления 15f. Способ по варианту осуществления 15b или 15c, где R4 представляет собой H.
Вариант осуществления 15g. Способ по варианту осуществления 15b или 15c, где R5 представляет собой H; или C1-C3 алкил, циклопропил или циклопропилметил, каждый необязательно замещенный галогеном и дополнительно необязательно замещенный 1 или 2 CH3.
Вариант осуществления 16. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где Q представляет собой Qb.
Вариант осуществления 16a. Способ по варианту осуществления 16, где Qb представляет собой 1-нафталенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3
(т.е. 
, где n представляет собой 1 или 2).
Вариант осуществления 16b. Способ по варианту осуществления 16, где Qb представляет собой 1-нафталенил, замещенный одним R3, присоединенным в 4-положении нафталинового кольца
(т.е. 
).
Вариант осуществления 16c. Способ по варианту осуществления 16a или 16b, где один R3 представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 или -NO2, и указанный R3 присоединен в 4-положении нафталинового кольца.
Вариант осуществления 16d. Способ по варианту осуществления 16c, где R3, присоединенный в 4-положении нафталинового кольца, представляет собой -C(=O)N(R4)R5.
Вариант осуществления 16e. Способ по варианту осуществления 16c или 16d, где каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил.
Вариант осуществления 16f. Способ по варианту осуществления 16c или 16d, где каждый R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C2-C7 алкиламинокарбонила, C3-C9 диалкиламинокарбонила, C2-C7 галогеналкиламинокарбонила, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонила и Q2.
Вариант осуществления 16g. Способ по варианту осуществления 16c или 16d, где каждый R5 независимо представляет собой C1-C2 алкил, замещенный C2-C7 галогеналкиламинокарбонилом.
Вариант осуществления 16h. Способ по варианту осуществления 16f, где Q2 представляет собой пиридинильное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех галогенами.
Вариант осуществления 16i. Способ по варианту осуществления 16c, где R11 представляет собой H, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C1-C6 алкилсульфонил или C1-C6 галогеналкилсульфонил.
Вариант осуществления 17. Соединение формулы 2, как описано в кратком описании изобретения, где R1 представляет собой CHX2, CX3, CX2CHX2 или CX2CX3;
каждый X независимо представляет собой Cl или F;
Z представляет собой необязательно замещенный фенил;
Q представляет собой Qa или Qb;
Qa представляет собой фенил, замещенный одним Q1 и необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из R3;
Q1 представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 и R7;
Qb представляет собой необязательно замещенный 1-нафталенил;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 галогеналкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 галогеналкинил, C3-C6 циклоалкил, C3-C6 галогенциклоалкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 галогеналкилкарбонил, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 галогеналкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 галогеналкилсульфонил, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 или -NO2; или фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, -CN, -NO2, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=O)OR5 и R7;
каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил;
каждый R5 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R6;
каждый R6 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 алкиламино, C2-C8 диалкиламино, C3-C6 циклоалкиламино, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C9 диалкиламинокарбонил, C2-C7 галогеналкилкарбонил, C2-C7 галогеналкоксикарбонил, C2-C7 галогеналкиламинокарбонил, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонил, -OH, -NH2, -CN или -NO2; или Q2;
каждый R7 независимо представляет собой фенильное кольцо или пиридинильное кольцо, каждое кольцо необязательно замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из R8;
каждый R8 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинил, C1-C6 галогеналкилсульфинил, C1-C6 алкилсульфонил, C1-C6 галогеналкилсульфонил, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, C2-C4 алкилкарбонил, C2-C4 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C7 диалкиламинокарбонил, -OH, -NH2, -C(=O)OH, -CN или -NO2;
каждый Q2 независимо представляет собой фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо, необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 галогеналкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C1-C6 галогеналкилсульфонила, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN, -NO2, -C(=W)N(R9)R10 и -C(=O)OR10;
каждый R9 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил;
каждый R10 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил;
каждый R11 независимо представляет собой H; или C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C6 циклоалкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C1-C6 алкилсульфонил или C1-C6 галогеналкилсульфонил; и
каждый W независимо представляет собой O или S.
Вариант осуществления 17a. Соединение по варианту осуществления 17, где Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из R2.
Вариант осуществления 17b. Соединение по варианту осуществления 17a, где Z представляет собой фенил, замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R2, указанные заместители присоединены в 3-, 4- или 5-положениях (т.е. мета или пара) фенильного кольца.
Вариант осуществления 17c. Соединение по варианту осуществления 17b, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN или -NO2.
Вариант осуществления 17d. Соединение по варианту осуществления 17c, где каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 галогеналкокси или -CN.
Вариант осуществления 18. Соединение формулы 2, где R1 представляет собой CF3.
Вариант осуществления 19. Соединение формулы 2, где Q представляет собой Qa.
Вариант осуществления 19a. Соединение по варианту осуществления 19, где Qa представляет собой фенил, замещенный одним Q1, присоединенным в 4-положении фенильного кольца, причем указанное фенильное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3
(т.е. 
, где m представляет собой 0, 1 или 2).
Вариант осуществления 19b. Соединение по варианту осуществления 19a, где Q1 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CN, -C(=W)N(R4)R5 и -C(=O)OR5.
Вариант осуществления 19c. Соединение по варианту осуществления 19b, где Q1 представляет собой пиразольное или триазольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN и -C(=W)N(R4)R5.
Вариант осуществления 19d. Соединение по варианту осуществления 19a, где каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или -CN.
Вариант осуществления 19e. Соединение по варианту осуществления 19d, где один R3 представляет собой Cl, CH3 или -CN и присоединен в 3-положении фенильного кольца (т.е. рядом с Q1).
Вариант осуществления 19f. Соединение по варианту осуществления 19b или 19c, где R4 представляет собой H.
Вариант осуществления 19g. Соединение по варианту осуществления 19b или 19c, где R5 представляет собой H; или C1-C3 алкил, циклопропил или циклопропилметил, каждый необязательно замещенный галогеном и дополнительно необязательно замещенный 1 или 2 CH3.
Вариант осуществления 20. Соединение формулы 2, где Q представляет собой Qb.
Вариант осуществления 20a. Соединение по варианту осуществления 20, где Qb представляет собой 1-нафталенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3
(т.е. 
, где n представляет собой 1 или 2).
Вариант осуществления 20b. Соединение по варианту осуществления 20, где Qb представляет собой 1-нафталенил, замещенный одним R3, присоединенным в 4-положении нафталинового кольца
(т.е. 
).
Вариант осуществления 20c. Соединение по варианту осуществления 20a или 20b, где один R3 представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 или -NO2, и указанный R3 присоединен в 4-положении нафталинового кольца.
Вариант осуществления 20d. Соединение по варианту осуществления 20c, где R3 присоединенный в 4-положении нафталинового кольца, представляет собой -C(=O)N(R4)R5.
Вариант осуществления 20e. Соединение по варианту осуществления 20c или 16d, где каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил.
Вариант осуществления 20f. Соединение по варианту осуществления 20c или 20d, где каждый R5 независимо представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C2-C7 алкиламинокарбонила, C3-C9 диалкиламинокарбонила, C2-C7 галогеналкиламинокарбонила, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонила и Q2.
Вариант осуществления 20g. Соединение по варианту осуществления 20c или 20d, где каждый R5 независимо представляет собой C1-C2 алкил, замещенный C2-C7 галогеналкиламинокарбонилом.
Вариант осуществления 20h. Соединение по варианту осуществления 20f, где Q2 представляет собой пиридинильное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех галогенами.
Вариант осуществления 20i. Соединение по варианту осуществления 20c, где R11 представляет собой H, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C1-C6 алкилсульфонил или C1-C6 галогеналкилсульфонил.
Варианты осуществления по настоящему изобретению, включая варианты осуществления 1-20i выше, а также любые другие варианты осуществления, описанные здесь, могут объединяться любым способом, и описания переменных в вариантах осуществления принадлежат не только соединениям формулы 1 и формулы 2, то также и исходным соединениям и промежуточным соединениям, применимым для получения соединений формулы 1 или формулы 2.
Комбинации вариантов осуществления 1-20i иллюстрированы при помощи следующего:
Вариант осуществления A. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где
Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из R2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN или -NO2; и
Qb представляет собой 1-нафталенил, необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из R3.
Вариант осуществления B. Способ по варианту осуществления A, где Q представляет собой Qa.
Вариант осуществления C. Способ по варианту осуществления A, где Q представляет собой Qb.
Вариант осуществления D. Способ по варианту осуществления B или C, где в формулах 1 и 2 R1 представляет собой CF3.
Вариант осуществления E. Способ по варианту осуществления D, где
каждый R2 независимо представляет собой галоген или C1-C6 галогеналкил;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN или -OR11; или фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -CN, -C(=W)N(R4)R5 и -C(=O)OR5;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
каждый R5 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R6;
каждый R6 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C2-C7 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C9 диалкиламинокарбонил, C2-C7 галогеналкиламинокарбонил, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонил или -CN; или Q2; и
каждый Q2 представляет собой пиридинильное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех галогенами.
Вариант осуществления E1. Способ по варианту осуществления C или D, где
Z представляет собой 
; Q представляет собой 
;
R2a представляет собой галоген, C1-C2 галогеналкил или C1-C2 галогеналкокси;
R2b представляет собой H, галоген или циано;
R2c представляет собой H, галоген или CF3;
R3 представляет собой C(O)N(R4)R5 или C(O)OR5a;
R4 представляет собой H, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил; и
R5 представляет собой C1-C6 алкил или C1-C6 галогеналкил, каждый замещен одним заместителем, независимо выбранным из гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C2-C7 алкиламинокарбонила, C3-C9 диалкиламинокарбонила, C2-C7 галогеналкиламинокарбонила и C3-C9 галогендиалкиламинокарбонила; и
R5a представляет собой C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил или C2-C6 алкинил, каждый необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C2 алкокси, и фенил, необязательно замещенный вплоть до 5 заместителями, выбранными из галогена и C1-C3 алкила.
Вариант осуществления E2. Способ по варианту осуществления E1, где R3 представляет собой C(O)N(R4)R5.
Вариант осуществления E3. Способ по варианту осуществления E1, где R3 представляет собой C(O)OR5a.
Вариант осуществления F. Соединение формулы 2, где
Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из R2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN или -NO2; и
Qb представляет собой 1-нафталенил, необязательно замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из R3.
Вариант осуществления G. Соединение по варианту осуществления F, где Q представляет собой Qa.
Вариант осуществления H. Соединение по варианту осуществления F, где Q представляет собой Qb.
Вариант осуществления I. Соединение по варианту осуществления G или H, где R1 представляет собой CF3.
Вариант осуществления J. Соединение по варианту осуществления I, где
каждый R2 независимо представляет собой галоген или C1-C6 галогеналкил;
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN или -OR11; или фенильное кольцо или 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, каждое кольцо необязательно замещенное одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, -CN, -C(=W)N(R4)R5 и -C(=O)OR5;
каждый R4 независимо представляет собой H или C1-C6 алкил;
каждый R5 независимо представляет собой H; или C1-C6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями, независимо выбранными из R6;
каждый R6 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C2-C7 алкоксикарбонил, C2-C7 алкиламинокарбонил, C3-C9 диалкиламинокарбонил, C-C7 галогеналкиламинокарбонил, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонил или -CN; или Q2; и
каждый Q2 представляет собой пиридинильное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех галогенами.
Вариант осуществления K. Соединение по варианту осуществления J, где
каждый R3 независимо представляет собой галоген, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN или -OR11.
Вариант осуществления AA. Способ, описанный в кратком описании изобретения, получения соединения формулы 1, который включает стадию, на которой соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином в присутствии основания, где
Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из R2; и
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN или -NO2.
Вариант осуществления BB. Способ по варианту осуществления AA, где
R1 представляет собой CF3;
Z представляет собой фенил, замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R2, указанные заместители присоединены в 3-, 4- или 5-положениях (т.е. мета или пара) фенильного кольца; и
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 галогеналкокси или -CN.
Вариант осуществления CC. Способ по варианту осуществления BB, где
Q представляет собой Qa.
Вариант осуществления DD. Способ по варианту осуществления CC, где
Qa представляет собой фенил, замещенный одним Q1, присоединенным в 4-положении фенильного кольца, причем указанное фенильное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3;
Q1 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CN, -C(=W)N(R4)R5 и -C(=O)OR5; и
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или -CN.
Вариант осуществления EE. Способ по варианту осуществления DD, где
Q1 представляет собой пиразольное или триазольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN и -C(=W)N(R4)R5;
один R3 представляет собой Cl, CH3 или -CN и присоединен в 3-положении фенильного кольца рядом с Q1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой H; или C1-C3 алкил, циклопропил или циклопропилметил, каждый необязательно замещенный галогеном и дополнительно необязательно замещенный 1 или 2 CH3.
Вариант осуществления FF. Способ по варианту осуществления BB, где
Q представляет собой Qb.
Вариант осуществления GG. Способ по варианту осуществления FF, где
Qb представляет собой 1-нафталенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3.
Вариант осуществления HH. Способ по варианту осуществления GG, где
один R3 представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 или -NO2, и указанный R3 присоединен в 4-положении нафталинового кольца;
каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил;
R5 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C2-C7 алкиламинокарбонила, C3-C9 диалкиламинокарбонила, C2-C7 галогеналкиламинокарбонила, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонила и Q2;
Q2 представляет собой пиридинильное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех галогенами; и
R11 представляет собой H, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C1-C6 алкилсульфонил или C1-C6 галогеналкилсульфонил.
Вариант осуществления II. Способ по варианту осуществления HH, где
Qb представляет собой 1-нафталенил, замещенный одним R3, присоединенным в 4-положении нафталинового кольца;
R3 представляет собой -C(=O)N(R4)R5;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой C1-C2 алкил, замещенный C2-C7 галогеналкиламинокарбонилом.
Вариант осуществления JJ. Соединение формулы 2, где
Z представляет собой фенил, необязательно замещенный от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из R2;
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 галогеналкилтио, C1-C6 алкиламино, C2-C6 диалкиламино, -CN или -NO2; и
R1 и Q определены в кратком описании изобретения.
Вариант осуществления KK. Соединение по варианту осуществления JJ, где
R1 представляет собой CF3;
Z представляет собой фенил, замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из R2, указанные заместители присоединены в 3-, 4- или 5-положениях (т.е. мета или пара) фенильного кольца; и
каждый R2 независимо представляет собой галоген, C1-C3 алкил, C1-C3 галогеналкил, C1-C3 галогеналкокси или -CN.
Вариант осуществления LL. Соединение по варианту осуществления KK, где
Q представляет собой Qa.
Вариант осуществления MM. Соединение по варианту осуществления LL, где
Qa представляет собой фенил, замещенный одним Q1, присоединенным в 4-положении фенильного кольца, причем указанное фенильное кольцо дополнительно необязательно замещено одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3;
Q1 представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 галогеналкила, C3-C6 циклоалкила, C3-C6 галогенциклоалкила, C1-C6 алкокси, C1-C6 галогеналкокси, -CN, -C(=W)N(R4)R5 и -C(=O)OR5; и
каждый R3 независимо представляет собой галоген, C1-C6 алкил или -CN.
Вариант осуществления NN. Соединение по варианту осуществления MM, где
Q1 представляет собой пиразольное или триазольное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, -CN и -C(=W)N(R4)R5;
один R3 представляет собой Cl, CH3 или -CN и присоединен в 3-положении фенильного кольца рядом с Q1;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой H; или C1-C3 алкил, циклопропил или циклопропилметил, каждый необязательно замещенный галогеном и дополнительно необязательно замещенный 1 или 2 CH3.
Вариант осуществления OO. Соединение по варианту осуществления KK, где
Q представляет собой Qb.
Вариант осуществления PP. Соединение по варианту осуществления OO, где
Qb представляет собой 1-нафталенил замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из R3.
Вариант осуществления QQ. Соединение по варианту осуществления PP, где
один R3 представляет собой галоген, C1-C6 алкил, C1-C6 галогеналкил, C1-C6 алкокси, -N(R4)R5, -C(=W)N(R4)R5, -C(=W)OR5, -CN, -OR11 или -NO2, и указанный R3 присоединен в 4-положении нафталинового кольца;
каждый R4 независимо представляет собой H, C1-C6 алкил, C2-C7 алкилкарбонил или C2-C7 алкоксикарбонил;
R5 представляет собой C1-C6 алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкилтио, C1-C6 алкилсульфинила, C1-C6 алкилсульфонила, C2-C7 алкиламинокарбонила, C3-C9 диалкиламинокарбонила, C2-C7 галогеналкиламинокарбонила, C3-C9 галогендиалкиламинокарбонила и Q2;
Q2 представляет собой пиридинильное кольцо, необязательно замещенное от одного до четырех галогенами; и
R11 представляет собой H, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C2-C7 алкилкарбонил, C2-C7 алкоксикарбонил, C1-C6 алкилсульфонил или C1-C6 галогеналкилсульфонил.
Вариант осуществления RR. Соединение по варианту осуществления QQ, где
Qb представляет собой 1-нафталенил, замещенный одним R3, присоединенным в 4-положении нафталинового кольца;
R3 представляет собой -C(=O)N(R4)R5;
R4 представляет собой H; и
R5 представляет собой C1-C2 алкил, замещенный C2-C7 галогеналкиламинокарбонилом.
На следующих схемах 1-8 определения R1, R2, R4, R5, Z и Q в соединениях формул 1-9 таковы, что и определены выше в кратком описании изобретения и описании вариантов осуществления, если не указано другое. Формулы 1a, 1b, 1c и 1d являются подклассами формулы 1.
Схема 1
Как показано на схеме 1, согласно способу настоящего изобретения, соединение формулы 2 контактирует с гидроксиламином и основанием для образования соединения 5-галогеналкил-4,5-дигидроизоксазола формулы 1.
Гидроксиламин можно получить из соли минеральной кислоты, такой как гидроксиламин сульфат или гидроксиламин хлорид, обработкой основанием в пригодном растворителе, или можно получить коммерчески как 50% водный раствор. В данном способе перед контактом с еноном формулы 2, гидроксиламин или его соль минеральной кислоты типично контактировал с основанием. При применении соли минеральной кислоты гидроксиламина, основание контактирует в количестве с избытком количества, необходимого для преобразования соли минеральной кислоты гидроксиламина в гидроксиламин. Основание не расходуется в реакции схемы 1 и, очевидно, действует как катализатор для необходимой циклизации. Депротонирование гидроксиламина с основанием перед контактированием с еноном формулы 2 является необходимым для получения хороших выходов, так как при отсутствии основания реакция гидроксиламина с енонами может обеспечить продукты, отличные от соединений формулы 2. Таким образом, хоть и часто приблизительно один молярный эквивалент основания (в дополнение к любому основанию, применяемому для преобразования соли минеральной кислоты гидроксиламина в гидроксиламин) применяли относительно гидроксиламина, менее, чем один молярный эквивалент основания может дать хорошие результаты. Можно применять более чем один молярный эквивалент (например, вплоть до приблизительно 5 молярных эквивалентов) основания относительно гидроксиламина, при условии, что избыток основания не реагирует с еноном формулы 2 или изоксазолом формулы 1.
Можно применять молярный избыток от одного до трех эквивалентов гидроксиламина относительно енона формулы 2. Обнаружили, что для обеспечения рентабельного, полного и быстрого преобразования енона формулы 2 в изоксазол формулы 1 способом, пригодным для производства в крупном масштабе, самым пригодным соотношением молярных эквивалентов гидроксиламина к енону формулы 2 от приблизительно одного до приблизительно двух.
Пригодные основания могут включать, но не ограничиваться, алкоксиды щелочных металлов, такие как метилат натрия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия, и органические основания. Предпочтительными органическими основаниями являются аминовые основания, имеющие, по меньшей мере, одну пару свободных электронов, доступных для протонирования, такие как пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин. Могут применяться более слабые основания, такие как пиридин, но более сильные основания, которые эффективно депротонируют гидроксиламин, такие как алкоксид щелочного металла или гидроксид щелочного металла, типично обеспечивают лучшие результаты. Поскольку вода представляет собой особенно применимый растворитель для депротонирования гидроксиламина, а также образования гидроксиламина из его солей, основания, сочетаемые с водой, являются особенно примечательными. Примерами сильных оснований, которые растворимы и сочетаемы с водой, являются гидроксиды щелочных металлов. Предпочтительным является гидроксид натрия, потому что он недорогой и хорошо подходит для депротонирования гидроксиламина, тем самым образуя натриевую соль гидроксиламина в водном растворе. Алкоксиды щелочных металлов зачастую применяют в растворе в низком алканоле, часто алканол соответствует алкоксиду.
Способ по схеме 1 проводили в присутствии пригодного растворителя. Для лучших результатов растворитель должен быть инертным к основанию и гидроксиламину, и должен быть способным растворять енон формулы 2. Пригодные органические растворители включают спирты, простые эфиры, нитрилы или ароматические растворители. Растворители, смешивающиеся с водой, такие как спирты (например, метанол, изопропанол), простые эфиры (например, тетрагидрофуран) или нитрилы (например, ацетонитрил) хорошо подходят гидроксидным основаниям щелочных металлов. Растворители, которые являются не нуклеофильными (например, простые эфиры и нитрилы), часто обеспечивают лучшие результаты. Особенно, когда применяют простой растворитель, самыми предпочтительными растворителями являются тетрагидрофуран и ацетонитрил.
Альтернативно, может быть более желательно проведение реакции, применяя смесь двух растворителей, образованных контактированием раствора енона формулы 2 в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил, с раствором гидроксиламина и основанием, таким как гидроксид натрия, во втором растворе, который действует как вспомогательный растворитель в смеси растворителя. Воду, в частности, применяют как вспомогательный растворитель, потому что соли минеральной кислоты гидроксиламина и гидроксидных оснований щелочных металлов, таких как гидроксид натрия, частично растворимы в воде. Быстрое образование гидроксиламина из его соли минеральной кислоты и последующее депротонирование гидроксиламина облегчается водой, и растворимость и стабильность депротонированных образцов в воде особенно желаемы. При производстве в большом масштабе предпочтительными являются растворы, а не взвеси, так как их легче обрабатывать и перемещать в технологическом оборудовании. Когда вода является вспомогательным растворителем, другим растворителем типично является растворитель, смешивающийся с водой, такой как тетрагидрофуран или ацетонитрил.
Другие высокополярные, гидроксильные растворители, такие как низшие алканолы (например, метанол, этанол) также частично применимы как вспомогательные растворители, потому что, как и вода, они легко растворяют соли минеральных кислот гидроксиламина и гидроксиды щелочных металлов. Низшие алканолы могут предоставить лучшие результаты, чем вода, в качестве вспомогательного растворителя, когда другой растворитель не смешивается с водой, например трет-бутилметиловый эфир. Когда низший алканол применяется как вспомогательный растворитель, особенно с другим растворителем, который не смешивается с водой, добавленным основанием часто является алкоксид щелочного металла вместо гидроксида щелочного металла.
Поскольку основание присутствует для депротонирования гидроксиламина, гидроксиламин, основание и енон формулы 2 могут по-разному контактировать в способе схемы 1. Например, смесь, образованную из гидроксиламина и основания (типично, в растворителе, таком как вода), можно добавить к енону формулы 2 (типично, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил). Альтернативно, гидроксиламин и основание можно добавить одновременно, отдельно от енона формулы 2. В другом варианте осуществления, енон формулы 2 (типично в растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил) можно добавить к смеси, образованной из гидроксиламина и основания (типично, в растворителе, таком как вода). В данном примере вариантов осуществления могут применяться другие комбинации растворителей; например метанол с трет-бутилметиловым эфиром вместо воды с тетрагидрофураном или ацетонитрилом.
Способ схемы 1 можно провести при реакционной температуре приблизительно 0-150ºC, или наиболее приемлемо при 20-40ºC. Продукт формулы 1 выделили обычными способами, известными специалистам данной области, включая экстракцию и кристаллизацию.
Схема 2
Соединения формулы 2 можно получить дегидратацией соединений формулы 3, как показано на схеме 2 по общему способу Sosnovskikh et al., J. Org. Chem. USSR/(Eng. Trans.), 1992, 28, 420.
Этот способ включает порционное добавление дегидратирующего средства, такого как тионилхлорид, к смеси соединения формулы 3 и основания в органическом растворителе, таком как толуол, для получения соединения формулы 2. Приблизительно два молярных эквивалента тионилхлорида относительно соединения формулы 3 типично необходимы для высоких уровней преобразования в соединение формулы 2.
Основания, применимые в способе по схеме 2, включают аминовые основания, такие как пиридин. Приблизительно три молярных эквивалента пиридина относительно соединения формулы 3 типично необходимы для достижения преобразования соединения формулы 3 в соединение формулы 2.
Способ по схеме 2, как правило, проводят, применяя реакционную температуру в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 80ºC, более обычно в диапазоне от приблизительно 60 до приблизительно 65ºC. Затем реакционную смесь обрабатывают водой для удаления солей, продукт можно выделить обычными способами, известными специалисту данной области, такими как экстракция или кристаллизация.
Как показано на схеме 3, соединения формулы 2 также можно получить из реакций присоединения-элиминирования органо-металлических реагентов, таких как реактивы Гриньяра формулы 4, с β-енаминами или β-галоенонами формулы 5.
Схема 3
когда Х1 является вторичным амином или галогеном.
Реакция может проходить в различных растворителях, включая тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан или метилен хлорид, и оптимальном температурном диапазоне от приблизительно -78ºC до температуры кипения растворителя. Общие процедуры добавлений реактивов Гриньяра к енаминам и галогенам подтверждены документально в химической литературе; см. например, Jeong et al., Journal of Fluorine Chemistry 2004, 125, 1629-1638, а также цитируемые там ссылки. Способ схемы 3 иллюстрирован в ссылочном примере 1, стадия B.
Альтернативно, как показано на схеме 4, соединение формулы 2 можно образовать конденсацией кетона формулы 6 с фосфонатным соединением формулы 7 согласно модификации Вадсворта-Эммонса реакции Виттига.
Схема 4
где R представляет собой, например, метил или этил
В данном способе, фосфонатное соединение формулы 7 депротонировано основанием, таким как пиридин, триэтиламин, NaH, NaHCO3 или диизопропиламид лития (LDA) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан или метилен хлорид для образования промежуточного соединения илида, и кетон формулы 6 добавляли для получения соединения формулы 2. Оптимальный температурный диапазон от приблизительно 0ºC до температуры кипения растворителя. Обычные реакционные условия реакции Виттига подтверждены документально в химической литературе. Например, см. Dull et al., J. Org. Chem. 1967, 32, 1622-1623.
Существует широкое разнообразие способов получения соединений β-гидроксикетона формулы 3. Например, кетоны можно объединить при кислотных, или более часто при основных условиях, для получения соединений формулы 3. Альдольную конденсацию тщательно рассмотрели (например, Organic Reactions, 1968, 16, 1), и применяли широкий диапазон условий для достижения данной трансформации. Эта реакция иллюстрирована на схеме 5.
Схема 5
Некоторые из условий, обычно применяемые при альдольной конденсации, можно устранить реакционной способностью соединений формулы 6 (например, где R1 представляет собой CF3) и соединений формулы 3 (например, где R1 представляет собой CF3) с нуклеофилами. Соединение формулы 3, где R1 представляет собой CF3, можно получить добавлением не нуклеофильного основания, такого как гидрид лития (Sosnovskikh et al., J. Org. Chem. USSR (Eng. Trans.), 1992, 28, 420) или карбонат калия, к смеси кетона формулы 6 и кетона формулы 8 в пригодном не нуклеофильном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, гексаны, толуол или ацетонитрил. Обычно, применяли более чем один молярный эквивалент основания относительно кетона формулы 8.
Альтернативно, можно применять небольшие изменения в реакционных условиях для получения соединений формулы 2 непосредственно из соединений формулы 6 и соединений формулы 8. Например, пригодные условия, такие как обработка смесью, включающей карбонат калия и ацетонитрил при приблизительно 82°C, можно получать для получения соединений формулы 2. Соединения формулы 2 также можно получить непосредственно из соединений формулы 6 и соединений формулы 8 обработкой гидроксидом кальция в N,N-диметилформамиде и трет-бутил метиловый эфир, и затем нагреванием смеси до кипения с азеотропным удалением воды. Эти реакции обычно проводили при температурах, находящихся в диапазоне от приблизительно 25ºC до точки кипения растворителя (растворителей).
Если реакцию проводят с применением основания, такого как лития диизопропиламид или лития бис(триметилсилил)амид, которое может реагировать с соединениями формулы 6, где R1 представляет собой CF3 (Gosselin et al., Organic Letters 2005, 7, 355), порядок добавления компонентов реакции становится важным. Самым предпочтительным порядком добавления является дозированное добавление кетона формулы 8 к основанию, такому как лития диизопропиламид, при приблизительно -78ºC в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Образованный енолят затем может контактировать с соединением формулы 6 при приблизительно -78ºC для получения желаемого соединения формулы 3. Продукт можно выделить способами, хорошо известными специалисту данной области, такими как экстракция, кристаллизация и т.д.
Кетоны формулы 6 и формулы 8 можно получить многими способами, описанными в общей литературе.
В другом аспекте настоящего изобретения, определенные соединения формулы 1 (например, соединения формулы 1, где Q представляет собой Qb, и Qb представляет собой 1-нафталенил, замещенный в 4-положении -C(=O)OR5), полученный способом схемы 1, применяют для получения соединений формулы 1a, которые в частности применимы как инсектициды.
,
где R2, R4 и R5 таковы, как определено в кратком описании изобретения. Возможно множество путей получения соединений формулы 1a из соединений формулы 1.
Как отмечено на схеме 6, один такой способ включает аминокарбонилирование соединения формулы 1b соответственно замещенным аминовым соединением формулы 9, где R2, R4 и R5 определены в кратком описании изобретения.
Схема 6
Эту реакцию типично проводят с арилбромидом формулы 1b в присутствии катализатора палладия в атмосфере CO. Катализатор палладия, применяемый для данного способа, типично включает палладий в формальной степени окисления либо 0 (т.е. Pd(0)), либо 2 (т.е. Pd(II)). Широкий спектр таких палладийсодержащих соединений и комплексов применяют в качестве катализаторов для данного способа. Примеры палладийсодержащих соединений и комплексов, применимых в качестве катализаторов в способе по схеме 6, включают PdCl2(PPh3)2 (бис(трифенилфосфин)палладий(II) дихлорид), Pd(PPh3)4 (тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)), Pd(C5H7O2)2 (палладий(II) ацетилацетонат), Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Способ по схеме 6, как правило, проводят в жидкой фазе, и тем самым он является самым эффективным, так как катализатор палладия предпочтительно хорошо растворяется в жидкой фазе. Применимые растворители включают, например, простые эфиры, такие как 1,2-диметоксиэтан, амиды, такие как N,N-диметилацетамид, и не галогенированные ароматические углеводороды, такие как толуол.
Способ по схеме 6 можно провести в широком диапазоне температур, расположенном от приблизительно 25 до приблизительно 150°C. Известными являются температуры от приблизительно 60 до приблизительно 110°C, которые типично обеспечивают быстрые скорости реакции и высокие выходы продуктов. Общие способы и процедуры для аминокарбонилирования арилбромидом и амином, хорошо известны в литературе; см., например, H. Horino et al., Synthesis 1989, 715; и J.J. Li, G.W. Gribble, редакция, Palladium in Heterocyclic Chemistry: A Guide for the Synthetic Chemist, 2000.
Другой способ получения соединений формулы 1a показан на схеме 7. В данном способе карбоновая кислота формулы 1c объединялась с соответственно замещенным аминовым соединением формулы 9.
Схема 7
Эта реакция, главным образом, проводится в присутствии дегидратирующего связывающего реагента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, циклический ангидрид 1-пропанфосфоновой кислоты или диимидазол карбонила в присутствии основания, такого как триэтиламин, пиридин, 4-(диметиламино)пиридин или N,N-диизопропилэтиламин в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран при температуре типично 25-70°C.
Соединения формулы 1c можно получить гидролизом сложных эфиров формулы 1d, где R5 представляет собой метил или этил, как показано на схеме 8.
Схема 8
где R представляет собой метил или этил.
В способе по схеме 8, сложный эфир формулы 1d преобразовали в соответствующую карбоновую кислоту формулы 1c общими процедурами, хорошо известными в технике. Например, обработка метилового или этилового сложного эфира формулы 1d водным гидроксидом лития в тетрагидрофуране с последующим подкислением приводит к соответствующей карбоновой кислоте формулы 1c.
Признали, что некоторые реагенты и условия реакции, описанные выше для получения соединений формулы 1, могут не соответствовать определенным назначениям, находящимся в промежуточных веществах. В таких случаях, включение последовательностей защиты/снятия защиты или взаимопревращений функциональной группы в синтезе поможет в получении желаемых продуктов. Применение и выбор защитных групп будет очевиден специалисту химического синтеза (см., например, Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). Специалист данной области признает, что, в некоторых случаях, после введения данного реагента, как это изображено на любой отдельной схеме, может быть необходимо выполнить дополнительные обычные стадии синтеза, не описанные подробно, для завершения синтеза соединений формулы 1. Специалист данной области также признает, что может быть необходимо выполнить комбинацию стадий, иллюстрированных в вышеописанных схемах, в порядке, отличном от того, что заключает в себя конкретную последовательность, обеспеченную для получения соединений формулы 1.
Специалист данной области также признает, что соединения формулы 1 и промежуточные соединения, описанные здесь, могут быть подвергнуты различным электрофильным, нуклеофильным, радикальным, органометаллическим, окислительным и восстановительным реакциям для добавления заместителей или модификации существующих заместителей.
Без дополнительного исследования полагали, что специалист данной области, применяя предыдущее описание, может использовать настоящее изобретение в его максимально полной степени. Поэтому, следующие примеры синтеза нужно истолковывать только как иллюстративные и вообще не ограничивающие раскрытие в любом случае. Стадии следующих примеров синтеза иллюстрируют процедуру для каждой стадии в полной трансформации синтеза, и исходный материал для каждой стадии не обязательно получали конкретным способом получения, процедура которого описана в других примерах или стадиях. Процентный состав представлен по весу, кроме хроматографических смесей растворителя или где обозначено другим способом. Части и процентные составы для хроматографических смесей растворителя представлены в объеме, если не указано другое. Спектр 1H NMR представлен в ppm (число частей на миллион) слабого поля от тетраметилсилана; “s” означает синглет, “d” означает дублет, “t” означает триплет, “q” означает квартет, “ABq means AB quartet, “m” означает мультиплет, “dd” означает дублет дублетов, “dt” означает дублет триплетов и “br” означает широкий. Символ “~” означает приблизительно. ЖХМС относится к жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии.
Пример синтеза 1
Получение 1-(4-бром-3-метилфенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-2-бутен-1-она
Стадия A: Получение 4-бром-N-метокси-N,3-диметилбензамида
Перемешанную суспензию 4-бром-3-метилбензойной кислоты (15 г, 69,0 ммоль) в тионилхлориде (60 мл) кипятили с обратным холодильником на протяжении 2 часов и затем концентрировали под пониженным давлением. Остаточный хлористый ацил растворили в дихлорметане (300 мл) и добавляли к перемешанному раствору N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорида (7,2 г, 72,0 ммоль) и пиридина (16,8 мл, 207,0 ммоль) в дихлорметане (450 мл) при -20°C. Реакционной смеси позволили нагреваться до комнатной температуры на протяжении ночи и затем промыли 1M водным раствором карбоната калия. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, применяя 50% этилацетат/гексаны как элюент для получения названного продукта в виде бледно-желтого масла (17,81 г, 69,0 ммоль, 100% выход).
1H ЯМР (CDCl3): 7,55 (м, 2H), 7,37 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 2,42 (с, 3H).
Стадия B: Получение 1-(4-бром-3-метилфенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-2-бутен-1-она
К перемешанному раствору диизопропиламина (11,1 мл, 83,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78°C добавляли 2,5 M n-BuLi в гексанах (33,31 мл, 83,3 ммоль). Реакционной смеси позволили нагреться до 0°C, перемешивали на протяжении 20 минут и затем охлаждали до -78°C. 2-Бром-3,3,3-трифторпропен (6,78 г, 38,7 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали на протяжении 30 минут. Затем раствор 4-бром-N-метокси-N,3-диметилбензамида (т.е. названный продукт стадии A) (5,0 г, 19,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли к реакционной смеси при -78°C, которую затем нагревали до 0°C. Воду (25 мл) добавляли к смеси, которую затем перемешивали на протяжении 1 часа при 0°C. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром и концентрировали под пониженным давлением, и масляный остаток очищали хроматографией на силикагеле для получения смеси 3-[бис(1-метилэтил)амино]-1-(4-бром-3-метилфенил)-4,4,4-трифтор-2-бутен-1-она и 1-(4-бром-3-метилфенил)-4,4,4-трифтор-3-(метоксиметиламино)-2-бутен-1-она (2,5:1 соотношение ЖХМС) (6,55 г, прибл. 92% выход) в виде ярко-оранжевого масла.
Эту сырую смесь (3 г, прибл. 8,5 ммоль) разбавляли тетрагидрофураном (40 мл) и охлаждали до -78°C и добавляли 3,5-дихлорфенилмагния бромид (0,5 M в тетрагидрофуране) (51 мл, 25,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении 2 часов, затем погасили водным раствором насыщенного хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический раствор концентрировали под пониженным давлением и остаточное масло очищали хроматографией на силикагеле, применяя 10% этилацетат/гексаны как элюент для получения названного продукта в виде желтого масла (3,24 г, 87% выхода).
Пример синтеза 2
Получение 1-(4-бром-1-нафталенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-2-бутен-1-она
Стадия A: Получение 1-(4-бром-1-нафталенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1-бутанона
Диизопропиламид лития (Aldrich Chemical Company, 2M в тетрагидрофуране/этилбензоле, 4 мл, 7,94 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (4 мл) при -78ºC. Раствор 1-(4-бром-1-нафталенил)этанона (1,8 г, 7,22 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям к смеси. Когда закончили добавление, смесь перемешивали на протяжении 30 минут при -78ºC. Затем раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (1,75 г, 7,20 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли по каплям к смеси при такой скорости, что температура реакционной смеси не превышала -55ºC. Смеси позволили нагреваться до температуры окружающей среды в течение 120 минут. Затем смесь выливали в 1н соляную кислоту (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Комбинированные экстракты высушивали и выпаривали. Хроматография на силикагеле (элюировали 1:9 этилацетат/гексаны) и кристаллизация из гексанов получили названный продукт в виде белого твердого вещества (1,1 г, 40% выход), плавящегося при 74,5-75ºC (после повторной кристаллизации из гексанов).
IR (нуйол) 3409, 1684, 1569, 1505, 1407, 1343, 1232, 1170, 1141, 1121 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,38-8,30 (м, 2H), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,73-7,61 (м, 3H), 7,52 (с, 2H), 7,36 (т, J=1,8 Гц, 1H), 5,86 (с, 1H), 3,87 (1/2ABq, J=17,1 Гц, 1H), 3,80 (1/2ABq, J=17,1 Гц, 1H).
Стадия B: Получение 1-(4-бром-1-нафталенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-2-бутен-1-она
Раствор тионилхлорида (0,5 г, 4,46 ммоль) в толуоле (2 мл) добавляли по каплям к продукту стадии A (1,1 г, 2,23 ммоль) в толуоле (10 мл) при 65ºC. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем выливали в 1н соляную кислоту (50 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Комбинированные экстракты высушивали и выпаривали для получения названного продукта в виде масла (1,0 г, 95% выход).
1H ЯМР (CDCl3) δ 9,16-9,13 (м, ~0,23 H), 8,51-8,45 (м, ~0,77 H), 8,40-8,39 (д, ~0,23 H), 8,30-8,26 (м, 0,77 H), 7,91-6,99 (м, 8H).
Пример синтеза 3
Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-2-бутен-1-она
Стадия A: Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-3-гидрокси-1-бутанона
Лития диизопропиламид (Aldrich Chemical Company, 2M в тетрагидрофуране/ этилбензоле 10,18 мл, 20,36 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (8 мл) при -78ºC. Раствор 1-(3-бром-4-фторфенил)этанона (4,01 г, 18,47 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли по каплям к смеси. Когда добавление закончили, смесь перемешивали при -78ºC на протяжении 30 минут. Затем, раствор 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (4,50 г, 18,52 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) добавляли по каплям к смеси, так что температура реакционной смеси не превышала -60ºC. После завершенного добавления смесь перемешивали при -78ºC на протяжении 60 минут. Смеси позволили нагреться до 0ºC и затем выливали в 1н соляную кислоту (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл) и комбинированные экстракты высушивали и выпаривали. Хроматография остатка на силикагеле (элюировали 1:4 этилацетатом/гексанами) дала названный продукт в виде белого твердого вещества (3,32 г, 39% выхода), плавящегося при 134-135ºC (после кристаллизации из этилацетата/гексанов).
IR (нуйол) 3466, 1679, 1591, 1571, 1346, 1252, 1236, 1213, 1185, 1159, 1142, 1054, 825, 803 см-1.
1H ЯМР (CDCl3), δ 8,16 (дд, J=6,5, 2,2 Гц, 1H), 7,94-7,89 (м, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,36 (с, 1H), 7,26 (т, J=8,2 Гц, 1H), 5,55 (с, 1H), 3,80 (1/2 ABq, J=17,5 Гц, 1H), 3,65 (1/2 ABq, J=17,5 Гц, 1H).
Стадия B: Получение 1-(3-бром-4-фторфенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-2-бутен-1-она
Раствор тионилхлорида (0,618 г, 5,52 ммоль) в толуоле (1 мл) добавляли к смеси продукта стадии A (1,2 г, 2,60 ммоль) и пиридина (0,41 г, 5,18 ммоль) в толуоле (15 мл) при 60-65ºC. Когда добавление закончили, постепенно к реакционной смеси добавляли пиридин (0,2 г, 2,53 ммоль). Когда добавление закончили, смеси позволили охладиться до температуры окружающей среды и затем выливали в 1н соляную кислоту (100 мл). Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл) и комбинированные экстракты высушивали и выпаривали для получения названного соединения в виде масла (1,12 г, 97% выхода).
IR (чистый) 1681, 1588, 1561, 1492, 1399, 1282, 1211, 1185, 1139, 1048, 866, 822, 806, 709 см-1.
1H ЯМР (CDCl3), δ 8,21-8,18 (м, ~0,18H), 8,06-8,03 (м, ~0,82H), 7,92-7,88 (м, ~0,18H), 7,80-7,76(м, ~0,82H), 7,49-6,81 (м, 5H).
Пример синтеза 4
Получение 3-(4-бром-1-нафталенил)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)изоксазола
К раствору гидроксиламина сульфата (0,18 г, 1,10 ммоль) в воде (1 мл) добавляли раствор карбоната натрия (0,7 г, 6,6 ммоль) в воде (2 мл). Полученную смесь добавляли к раствору продукта примера синтеза 2, стадия B (0,7 г, 1,48 ммоль) в изопропаноле (11 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Дополнительную порцию смеси гидроксиламина сульфата (0,18 г, 1,09 ммоль), карбоната натрия (0,7 г, 6,6 ммоль) и воды (3 мл) получили как и ранее и затем добавляли к реакционной смеси. После перемешивания дополнительно 24 часа смесь выливали в воду (25 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×25 мл). Комбинированные экстракты высушивали и выпаривали под пониженным давлением. Хроматография остатка на силикагеле (элюировали гексанами/простым эфиром, 9:1) дала названный продукт в виде белого твердого вещества (0,35 г, 48%), плавящегося при 131-132°C (после повторной кристаллизации из гексанов).
IR (нуйол) 1591, 1569, 1508, 1426, 1329, 1303, 1280, 1261, 1191, 1170, 1127, 1011, 898, 821, 801 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 8,92-8,88 (м, 1H), 8,38-8,34 (м, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,71-7,68 (м, 2H), 7,57 (д, J=1,3 Гц, 2H), 7,46 (д, J=2 Гц, 1H), 7,37 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,27 (1/2 ABq, J=17,1 Гц, 1H), 3,90 (1/2 ABq, J=18,1 Гц, 1H).
Пример синтеза 5
Получение 3-(3-бром-4-фторфенил)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)изоксазола
Водный гидроксид натрия (50%, 1,36 г, 17,0 ммоль) добавляли к раствору гидроксиламин сульфата (0,70 г, 4,26 ммоль) в воде (8 мл). Когда смесь охлаждали до температуры окружающей среды, ее добавляли к раствору продукта примера синтеза 3, стадия B (1,8 г, 4,07 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После завершения добавления смесь перемешивали на протяжении 20 мин. Смесь выливали в воду (150 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2×100 мл). Комбинированные экстракты высушивали и выпаривали. Кристаллизация из гексанов дала названный продукт в виде грязно-белого твердого вещества (1,44 г, 77%), плавящегося при 132-132,5°C (после повторной кристаллизации из гексанов).
IR (нуйол) 1570, 1500, 1422, 1407, 1341, 1302, 1274, 1179, 1166, 1118, 1012, 913, 862, 822, 801 см-1.
1H ЯМР (CDCl3) δ 7,86 (дд, J=6,3,2,4 Гц, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 7,50 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,44-7,43 (м, 1H), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,05 (1/2 ABq, J=17,4 Гц, 1H), 3,67 (1/2 ABq, J=17,1 Гц, 1H).
Пример синтеза 6
Получение 3-(4-бром-2-метилфенил)-5-(3,5-дихлорфенил)-4,5-дигидро-5-(трифторметил)изоксазола
К перемешанному раствору 1-(4-бром-2-метилфенил)-3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифтор-2-бутен-1-она (200 мг, 0,45 ммоль) в пиридине (3 мл) при комнатной температуре добавляли гидроксиламин гидрохлорид (47 мг, 0,68 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения на протяжении 4 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали и остаточное масло очищали хроматографией на силикагеле, применяя 20:80 этилацетат/гексаны как элюент для получения названного продукта в виде бледно-желтого масла (50 мг, 24% выхода).
1H ЯМР (CDCl3): 7,17-7,50 (м, 6H), 4,11(д, 1H), 3,74 (д, 1H), 2,54 (с, 3H).
Пример синтеза 7
Получение 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталенкарбоксамида
Стадия A: Получение 4-ацетил-1-нафталенкарбонилхлорида
Тионилхлорид (35,00 г, 0,29 моль) добавляли к 4-ацетил-1-нафталенкарбоновой кислоте (51,70 г, 0,24 моль) в толуоле (350 мл). Смесь нагревали до 90ºC на протяжении 8,5 часов. После охлаждения до 25ºC, растворитель удаляли под пониженным давлением для получения названного продукта в виде грязно-белого твердого вещества (55,1 г, 98,7% выход).
IR (нуйол) 1758, 1681, 1515, 1352, 1282, 1245,1218, 1190, 1117, 1053, 923, 762 см-1.
1H ЯМР (CDCl3): 8,72-8,69 (м, 1H), 8,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,44-8,41 (м, 1H), 7,82 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,76-7,65 (м, 2H), 2,77 (с, 3H).
Стадия B: Получение 4-ацетил-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1- нафталенкарбоксамида
Раствор 2-амино-N-(2,2,2-трифторэтил)ацетамида (21,90 г, 0,14 моль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) добавляли по каплям в течение 15 минут к продукту примера синтеза 7, стадия A (32,50 г, 0,14 моль) в 1,2-дихлорэтане (160 мл) при температуре 25-30ºC. Полученную смесь дополнительно перемешивали на протяжении 10 минут при 25ºC. Триэтиламин (14,20 г, 0,14 моль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) затем добавляли по каплям в течение 44 минут при 25ºC и смесь дополнительно перемешивали на протяжении 20 минут при 25ºC. Растворитель удаляли под пониженным давлением и остаток растворили в горячем ацетонитриле (50 мл). Затем смесь охлаждали до 25ºC, и затем по каплям добавляли воду (40 мл). Смесь дополнительно охлаждали до 0ºC и отфильтровали. Выделенное твердое вещество промыли водой (100 мл) и сушили в течение ночи в вакуумной печи (приблизительно 16-33 kPa при 50ºC) для получения названного продукта в виде грязно-белого твердого вещества (37 г, 75% выход), плавящегося при 169-169ºC.
IR (нуйол) 3303, 3233, 3072, 1698, 1683, 1636, 1572, 1548, 1447, 1279, 1241, 1186, 1159 см-1.
1H ЯМР (CD3S(=O)CD3): 8,95 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,72 (т, J=6,5 Гц, 1H), 8,55 (дд, J=6,5, 2 Гц, 1H), 8,37-8,33 (м, 1H), 8,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,70-7,60 (м, 3H), 4,07-3,95 (м, 4H), 2,75 (с, 3H).
Стадия C: Получение 4-[3-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,4,4-трифтор-1-оксо-2-бутен-1-ил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталенкарбоксамида
Смесь продукта примера синтеза 7, стадия B (10,00 г, 28,38 ммоль), 1-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2,2,2-трифторэтанона (9,00 г, 32,5 ммоль), гидроксида кальция (1,05 г, 14,2 ммоль), N,N-диметилформамида (20 мл) и трет-бутилметилового эфира (32 мл) поместили в реакционный сосуд, оснащенный термометром. Реакционный сосуд соединили с десятипластинчатой колонкой Oldershaw, выход которой был конденсирован и введен в декантатор, изначально заполненный трет-бутилметиловым эфиром. В устройстве поддерживали атмосферу азота. Верхняя часть декантатора была соединена для возврата конденсата с пятой пластинкой колонки Oldershaw. Такая конфигурация гарантировала то, что влажный (содержащий растворенную воду) трет-бутилметиловый эфир не возвращался из декантатора в реакционный сосуд. Сливной клапан на дне декантатора предусматривает перемещение трет-бутилметилового эфира в дополнение к воде из декантатора. Реакционную смесь нагревали для дистилляции азеотропа трет-бутилметилового эфира/воды. Поскольку ловушка декантатора содержала количество трет-бутилметилового эфира, достаточное для растворения всей воды, образованной реакцией, конденсат в ловушке не разделяет на слои, содержащие преобладающе воду и преобладающе трет-бутилметиловый эфир. Поскольку реакционная смесь изначально содержала, главным образом, трет-бутилметиловый эфир, смесь кипела при температуре, не очень превышающей нормальную точку кипения трет-бутилметилового эфира (например, приблизительно 65-70°C). Реакция проходила относительно медленно при данной температуре, так что конденсат постепенно стекает из ловушки декантатора для удаления трет-бутилметилового эфира. Поскольку конденсация трет-бутилметилового эфира снизилась в реакционной смеси, температура кипящей смеси увеличилась. Трет-бутилметиловый эфир удаляли осушением декантатора, пока температура кипящей реакционной смеси не достигнет приблизительно 85°C. Для поддержания этой температуры, трет-бутилметиловый эфир добавляли как необходимость компенсировать потерю растворителя из устройства. Общее время, начиная от нагревания реакционной смеси до окончания дистилляции, не включая период простоя в течение ночи, был приблизительно 6 часов.
Для выделения продукта, смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли к смеси трет-бутилметилового эфира (50 мл) и 1н соляной кислоты (100 мл). Органическую фазу разделили и гептан (60 мл) добавляли по каплям. Смесь отфильтровали для получения названного продукта в виде грязно-белой твердой смеси изомеров (14 г, 81% выхода), плавящейся при 174,5-177°C.
IR (нуйол) 3294, 1697, 1674, 1641, 1541, 1441, 1364, 1313, 1275, 1246, 1163, 1104 см-1.
1H ЯМР (CD3S(=O)CD3): (основной изомер) 8,91 (т, J=6,2 Гц, 1H), 8,73 (т, J=6,4 Гц, 1H), 8,44-8,30 (м, 2H), 8,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,97-7,61 (м, 7H), 4,06-3,95 (м, 4H).
Стадия D: Получение 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-N-[2-оксо-2-[(2,2,2-трифторэтил)амино]этил]-1-нафталенкарбоксамида
Водный гидроксид натрия (50%, 3,04 г, 38,0 ммоль) добавляли по каплям к перемешанному раствору гидроксиламина сульфата (1,48 г, 9,02 ммоль) в воде (28 мл) при 25ºC. После окончания добавления продукт примера синтеза 7, стадия C (10,00 г, 16,33 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли по каплям в течение 40 минут. После окончания добавления смесь перемешивали дополнительно 30 минут. Растворитель удаляли под пониженным давлением и добавляли 1н соляную кислоту (100 мл). Смесь экстрагировали простым эфиром (2×100 мл) и комбинированные экстракты высушивали и выпаривали. Остаток растворили в ацетонитриле (30 мл), охлаждали до 0ºC и отфильтровали для получения названного продукта в виде белого твердого вещества (7,84 г, 77% выход), плавящегося при 107-108,5ºC (после повторной кристаллизации из ацетонитрила).
IR (нуйол) 3312, 1681, 1642, 1536, 1328, 1304, 1271, 1237, 1173, 1116 см-1.
1H ЯМР (CD3S(=O)CD3): 8,98 (т, J=5,8 Гц, 1H), 8,82 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,74 (т, J=6,5 Гц, 1H), 8,40 (д, J=9,7 Гц, 1H), 8,09 (д, J=15,3 Гц, 2H), 7,93 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,75-7,04 (м, 3H), 4,63 (с, 2H), 4,07-3,96 (4H, м).
Пример синтеза 8
Получение метил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-1-нафталенкарбоксилата
Стадия A: Получение метил 4-[3-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,4,4-трифтор-1-оксо-2-бутен-1-ил]-1- нафталенкарбоксилата
Смесь метил 4-ацетил-1- нафталенкарбоксилата (7,83 г, 34,3 ммоль), 1-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-2,2,2-трифторэтанона (10,43 г, 37,71 ммоль), гидроксида кальция (1,25 г, 16,9 ммоль), N,N-диметилформамида (27 мл) и трет-бутилметилового эфира (44 мл) нагревали до кипения. Азеотроп трет-бутилметилового эфира/воды удаляли, как описано в примере синтеза 7, стадия C. Поскольку ловушка декантатора содержала количество трет-бутилметилового эфира, достаточное для растворения всей воды, образованной реакцией, конденсат в ловушке не разделяет на слои, содержащие преобладающе воду и преобладающе трет-бутилметиловый эфир. Трет-бутилметиловый эфир удаляли постепенным осушением ловушки декантатора, пока реакционная температура была 85°C. Для поддержания этой температуры, трет-бутилметиловый эфир добавляли как необходимость компенсировать потерю растворителя из устройства. Общее время, начиная от нагревания реакционной смеси до окончания дистилляции было приблизительно 4,5 часа.
Смесь охлаждали до 25°C и выливали в смесь 0,5 N соляной кислоты (100 мл) и трет-бутилметилового эфира (50 мл). Смесь подкислили концентрированной соляной кислотой и выпаривали, и остаток кристаллизировали из гексанов (40 мл) для получения названного продукта в виде желтого твердого вещества (13,24 г, 79% выход), плавящегося при 90-90,5°C (после повторной кристаллизации из гексанов).
IR (нуйол) 3071, 1721, 1710, 1671, 1516, 1439, 1316, 1280, 1252, 1178, 1129, 1103, 1026, 888, 861 см-1.
1H ЯМР (CDCl3): 8,77-8,73 (м, 1H), 8,28-8,25 (м, 1H), 8,0 (д, J= 7,6 Гц, 1H), 7,67-7,60 (м, 3H), 7,40 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 4,02 (с, 3H).
Стадия B: Получение метил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-1- нафталенкарбоксилата
Водный гидроксид натрия (50%, 2,08 г, 25,5 ммоль) добавляли по каплям к перемешанному раствору гидроксиламина сульфата (1,07 г, 6,52 ммоль) в воде (20 мл) при 25ºC. После окончания этого добавления продукт примера синтеза 8, стадия A (5 г, 10,27 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли по каплям в течение 40 минут. После окончания добавления смесь перемешивали дополнительно 30 минут. Органическую фазу разделили и добавляли к соляной кислоте (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органический растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток повторно растворили в уксусной кислоте (16 мл) и затем нагрели до 100°C. Воду (2 мл) добавляли по каплям и смесь охлаждали до 50ºC. Смесь отобрали с небольшим количеством ранее полученного метил 4-[5-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-5-(трифторметил)-3-изоксазолил]-1-нафталенкарбоксилата и затем охлаждали до 25°C. Затем добавляли воду (2 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Смесь отфильтровали и твердое вещество промыли уксусной кислотой:водой (8 мл:2 мл). Твердое вещество высушивали в вакуумной печи для получения названного продукта в виде белого твердого вещества (3,91 г, 76% выход), плавящегося при 111,5-112ºC (после повторной кристаллизации из ацетонитрила).
IR (нуйол) 1716, 1328, 1306, 1287, 1253, 1242, 1197, 1173, 1137, 1114, 1028, 771 см-1.
1H ЯМР (CDCl3): 8,90-8,87 (м, 1H), 8,82-8,79 (м, 1H), 8,10 (д, J=7,7 Гц), 7,87 (с, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,72-7,67 (м, 3H) 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,34 (1/2 ABq, J=17,3 Гц, 1H), 4,03 (с, 3H), 3,93 (1/2 ABq, J=17,3 Гц, 1H).
Следующие соединения формулы 2, которые определены в таблицах 1-14, получены из соответствующих соединений гидроксикетонов формулы 3, как показано на схеме 2, процедурами, описанными здесь, вместе со способами, известными в технике. Соединения, изложенные в таблицах 1-14, дополнительно иллюстрируют способ по схеме 1, поскольку каждое из этих особенно установленных соединений контактировало с гидроксиламином, и в присутствии основания преобразовывалось согласно способу в специфические соответствующие 4,5-дигидроизоксазол соединения формулы 1. В таблицах 1-14: Et означает этил, Me означает метил, CN означает циано, Ph означает фенил, Py означает пиридинил, c-Pr означает циклопропил, i-Pr означает изопропил, t-Bu означает третичный бутил, SMe означает метилтио, SO2 означает сульфонил и TГц означает тиазол. Соединения групп сокращали подобным образом; например, “SO2Me” означает метилсульфонил.
|
|
|
Фунгицидные смеси
Иономерные трубы, обладающие высокой износоустойчивостью
Понижающая регуляция экспрессии гена с помощью искусственных микрорнк
Способ получения производных 2-амино-5-цианобензойной кислоты
Нафталинизоксазолиновые средства борьбы с беспозвоночными вредителями
Способ получения негидратируемой кристаллической формы
Способ получения 3-трифторметильных халконов
Мультизимы и их использование в получении полиненасыщенных жирных кислот
Твердые формы азоциклического амида
Нематоцидные сульфонамиды
Способ отделения 1,3,3,3-тетрафторпропена от фтороводорода азеотропной дистилляцией
Способ гидродехлорирования для получения гидрофторированных олефинов
Способ изготовления 1,1,1,4,4,4-гексафтор-2-бутена
Способы отделения 2,3,3,3-тетрафторпропена от фтористого водорода способом азеотропной дистилляции
Электроосаждаемая композиция
Фунгицидные смеси
Бензамиды и композиции на их основе для использования в качестве фунгицидов
Иономерные трубы, обладающие высокой износоустойчивостью
Азеотропные композиции, содержащие 3,3,3-трифторпропен и фтороводород, и способ их разделения
Понижающая регуляция экспрессии гена с помощью искусственных микрорнк
