Результат интеллектуальной деятельности: СЕДАТИВНОЕ И СПАЗМОЛИТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

Изобретение относится к фармации и может быть использовано при выпуске препаратов с седативным, анксиолитическим и спазмолитическим действием. Средство по заявленному изобретению может быть использовано для лечения неврозов, в том числе кардионеврозов, при повышенной раздражительности, бессоннице, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженном спазме сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.

Все вышеперечисленные психосоматические расстройства ведут к развитию кардиофобии, в связи с чем в медицине даже выделено новое направление - психокардиология (Смулевич А.Б. с соавт., Психокардиология. - М.: изд. Мед. Инф. Агентство, 2005. - 784 с.).

Обнаружено, что уровень фобической тревоги прямо пропорционален риску развития фатальных и/или нефатальных инфарктов миокарда, злокачественных нарушений сердечного ритма и внезапной коронарной смерти (Abrams Т.Е. et al., Circ Cardiovasc Qual Outcomes. - 2009. - v.2. - P.213-220; Ehlens A. et al., Psichosom. Med. - 2000. - v.62, №5. - P.693-702; Schulman J.K. et al., Focus. - 2005. - V.3. - P.208-224. 2005, Walters K. et al., Eur. Heart J. - 2008. - V.29. - P.2981-2988). Таким образом, внедрение в клиническую практику лекарственных средств, сочетающих в себе анксиолитическую и кардиопротективную активность, представляется весьма актуальным.

Данные экспериментальных исследований дают основания полагать, что ряд средств растительного происхождения могут с успехом применяться в качестве препаратов, облегчающих психосоматические расстройства. Так, фармакологические эффекты валерианы обусловлены входящими в ее состав биологически активными веществами (БАВ) (более 150 химических соединений, большая часть которых физиологически активны), прежде всего валереновой кислотой, валепотриатами и валераноном.

Анксиолитическими свойствами обладают и другие средства растительного происхождения, например, на основе мелиссы лекарственной (Melissa officinalis), которая в виде настойки, экстракта, таблеток, измельченного сырья оказывают анксиолитическое, миорелаксантное, седативное и антидепрессантное действие [Национальный Интернет-портал Республики Беларусь [Электронный ресурс] / Обращение лекарственных средств / ТКФС / - Режим доступа: http://regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a16ba11ba10ba89b-].

Такие препараты растительного происхождения, как настойки валерианы, боярышника, пустырника, мяты перечной, все чаще назначают при заболеваниях нервной системы. Они обладают достаточно сходным фармакологическим действием.

Например, препараты валерианы усиливают процессы торможения в коре головного мозга, уменьшают рефлекторную возбудимость. Назначают их при бессоннице, нервном возбуждении, неврозах, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся спазмами коронарных сосудов.

При сердечно-сосудистых неврозах и функциональных расстройствах сна применяют настойку пустырника, которая по характеру действия сходна с препаратами валерианы.

Препараты боярышника расширяют коронарные сосуды и сосуды головного мозга, понижают возбудимость нервной системы, усиливают снабжение мозга кислородом, нормализуют сон и общее состояние.

Препараты мяты перечной, особенно настойки, обладают успокаивающим и спазмолитическим эффектом. Основные действующие вещества - ментол, его эфиры, раздражая нервные окончания слизистой оболочки рта, приводят к рефлекторному расширению сосудов сердца и мозга.

Препараты валерианы, пустырника, боярышника, мяты перечной широко используются как в сочетании друг с другом, так и с другими снотворными и сердечными средствами, усиливающими их основной терапевтический эффект.

Например, из патента РФ №2279286, A61K 36/254, опубл. 10.07.2006 известна композиция для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включающая смесь 30-40% спиртовых настоек лекарственных растений боярышника (плоды или цветки), пустырника (трава), софоры японской (плоды), валерианы (корень), элеутерококка колючего (корень), зизифоры Бунге или пахучковидной (трава), которая используется для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

На российском фармацевтическом рынке существуют комплексные лекарственные средства, такие как корвалол, валокордин, валоседан, валокормид и др. У перечисленных средств, кроме компонентов растительного происхождения, имеются и производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал и др.). Однако применение барбитуратов, бромидов калия и натрия в качестве снотворных и успокаивающих средств следует избегать в связи с возможностью их кумуляции и развития привыкания, а одновременное применение фенобарбитала с другими седативно действующими препаратами, приводит к усилению седативно-гипнотического эффекта и может сопровождаться угнетением дыхания.

Известно применение эфира бромизовалериановой кислоты в фармацевтической композиции по патенту РФ №2349334, A61K 36/534, опубл. 20.03.2009. Эта композиция, предназначенная для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, имеет следующий состав при соотношении компонентов, в мас.%: этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты 1,37-8,2; фенобарбитал 1,25-7,5; масло мяты перечной 0,16-0,58; микрокристаллическая целлюлоза 2-15; вспомогательные вещества - остальное.

Эфир бромизовалериановой кислоты применяют и в таком широко распространенном препарате, как валидол.

Известный препарат корвалол, так же содержащий этот эфир, имеет следующий состав при соотношении компонентов, в мас.%:

Однако указанные средства содержат сильнодействующий препарат фенобарбитал, применение которого имеет ряд ограничений. Указанные композиции предназначены для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и не могут быть применены у лиц для лечения этой патологии с повышенной раздражительностью, неврозами, страдающими бессонницей. Кроме того, есть все основания считать, что не только этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты обеспечивает лечебный эффект. Такими свойствами могут обладать и другие эфиры карбоновых кислот валерианы.

Наиболее близким к заявленному изобретению является комбинированный препарат, обладающий седативным и спазмолитическим действием, по патенту РФ №2295968, A61K 36/84, опубл. 27.03.2007. Этот препарат содержит, при следующем соотношении компонентов, настойку валерианы 32-34 мас.%, настойку боярышника 16-17 мас.%, настойку пустырника 32-34 мас.%, настойку мяты перечной 16-17 мас.% и димедрол 0,1-0,2 мас.%. Данное техническое решение принято заявителем за прототип предлагаемого изобретения.

В соответствии с прототипом производится фармацевтическое средство «Валеодикрамен».

Недостатком известного состава седативного и спазмолитического действия является недостаточно выраженный спазмолитический терапевтический эффект при использовании его в качестве болеутоляющего и антиаритмического средства, например, при тахикардии и загрудинных болях. Кроме того, при его использовании проявляется побочный эффект в виде сухости во рту - ксеростомия.

Техническим результатом заявленного изобретения является создание фармацевтического средства, не имеющего побочного эффекта в виде сухости во рту и обладающего более выраженным лечебным действием при лечении психоэмоциональных расстройств.

Этот технический результат достигается тем, что в известном фармацевтическом средстве седативного и спазмолитического действия, содержащем, при следующем соотношении компонентов, настойку валерианы 32-34 мас.%, настойку пустырника 32-34 мас.%, настойку боярышника 16-17 мас.%, настойку мяты перечной 16-17 мас.% с комплексом биологически активных веществ в каждой из настоек и антигистаминный препарат димедрол 0,1-0,2 мас.%, в составе биологически активных веществ средство содержит эфиры карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты в количестве, равном 0,22-0,25 мас.%, а ментола - в количестве, равном 0,63-0,73 мас.%.

В известном уровне техники заявителем не было обнаружено информации о зависимости антиксеростомической (сухости во рту), седативной и спазмолитической активности сложных комбинированных растительных композиций от сочетания в них повышенного содержания эфиров карбоновых кислот и ментола.

В соответствующих фармацевтических статьях на те ингредиенты, из которых готовят средство по прототипу, указаны значительно меньшие количества эфиров карбоновых кислот и ментола, по сравнению с их количеством в предлагаемом средстве. Так, для валерианы содержание эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир кислоты валериановой составляет не менее 0,30%, а для ментола - не менее 2,25%.

Заявленное средство готовят следующим образом.

Используют готовые спиртовые настойки валерианы (ФС 430158620305), боярышника (ФС 42-0490577004), пустырника (ФС 430152554704) и мяты (ФС 42-0152-5108-04), приготовленные методом прерывистой перколяции или методом ускоренной дробной мацерации (Технология лекарств, Муравьев И.А., т.2, 272 с.).

Настойки перед смешиванием фильтруют. Димедрол растворяют в части настойки пустырника. Затем требуемое количество настоек помещают в общую стеклянную посуду, перемешивают и вносят в полученную смесь раствор димедрола в пустырнике. Полученный раствор является конечным продуктом, имеющим сложный запах всех настоек и цветность от желто-бурого до зеленого цвета.

Плотность готовой фармацевтической композиции должна быть не более 0,90 г/см³. Сухой остаток - не менее 1,7%.

Для приготовления фармацевтической композиции разного состава использовались настойки валерианы и мяты с разным исходным содержанием эфиров карбоновых кислот (для валерианы) и ментола (для мяты).

Известно, что количество эфиров карбоновых кислот в валериане и ментола в мяте зависит от сорта растений, мест их произрастания и погодных условий. Соответственно, от этих условий будут различаться и указанные показатели в спиртовых настойках валерианы и мяты. Для приготовления заявленного средства использовались настойки с высоким содержанием эфиров карбоновых кислот, предпочтительно более 0,66% (для настойки валерианы) и ментола - предпочтительно более 4,0% (для настойки мяты).

В настойке валерианы количество эфиров карбоновых кислот определялось по методу, описанному в ФС 430158620305, а количество ментола в настойке мяты методом ГЖК, где в качестве стандарта использовался ментол. Количество эфиров карбоновых кислот и ментола в готовом средстве рассчитывалось либо, исходя из полученной концентрации этих веществ в исходных настойках, либо путем прямого определения в готовом средстве.

Заявителем было проведено определение эфиров карбоновых кислот и ментола в образцах средства по прототипу (препарата «Валеодикрамен») и средства по предлагаемому изобретению. Результаты исследований представлены в Таблицах 1 и 2, согласно которым в средстве по предлагаемому изобретению содержание эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир кислоты валериановой и ментола было в среднем на 40% выше, чем в препарате «Валеодикрамен». Результаты по содержанию данных показателей в препарате «Валеодикрамен» согласуются с аналогичными данными, приведенными в диссертации кандидата фармацевтических наук Айрапетовой А.С. «Разработка норм качества и методик анализа многокомпонентной лекарственной формы «Валеодикрамен», 1999.

Примеры приготовления заявленного средства

Пример №1

Был приготовлен состав, содержащий настойку валерианы 33,0 мас.% с количеством эфиров карбоновых кислот 0,74 мас.%, настойку пустырника 33,0 мас.%, настойку боярышника 17,0 мас.%, настойку мяты перечной 16,0 мас.% с количеством ментола 4,4 мас.% и димедрол 0,1 мас.%.

В готовом средстве количество эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты составляло 0,24 мас.%, а количество ментола - 0,69 мас.%.

Пример №2

Был приготовлен состав, содержащий настойку валерианы 33,3 мас.% с количеством эфиров карбоновых кислот 0,62 мас.%, настойку пустырника 33,0 мас.%, настойку боярышника 16,7 мас.%, настойку мяты перечной 16,85 мас.% с количеством ментола 3,8 мас.% и димедрол 0,15 мас.%.

В готовом средстве количество эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты составляло 0,20 мас.%, а количество ментола - 0,61 мас.%.

Пример №3

Был приготовлен состав, содержащий настойку валерианы 33,9 мас.% с количеством эфиров карбоновых кислот 0,68 мас.%, настойку пустырника 34,0 мас.%, настойку боярышника 16 мас.%, настойку мяты перечной 16,0 мас.% с количеством ментола 4,3 мас.% и димедрол 0,1 мас.%.

В готовом средстве количество эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты составляло 0,23 мас.%, а количество ментола - 0,68 мас.%.

Антиксеростомический эффект и повышение терапевтической активности при использовании заявляемого средства показаны в следующих наблюдениях.

Терапевтическая эффективность препарата была исследована в клинике. Для этого были отобраны 2 группы добровольцев 45-55 лет с диагнозом вегетососудистая дистония по гипертоническому типу. Пациенты предъявляли жалобы на повышение давления, головную боль, сердцебиение, загрудинные боли.

1-ой группе (10 человек) был назначен прием седативного средства с количеством эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты, равным 0,25 мас.%, и количеством ментола, равным 0,71 мас.%.

Средство назначалось в дозе 40 капель 3 раза в день в течение 14 дней.

2-ой группе (10 человек) был назначен прием средства с содержанием эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты, равным 0,11 мас.%, а количеством ментола, равным 0,43 мас.%.

Средство назначалось так же в дозе 40 капель 3 раза в день в течение 14 дней.

Через 2 недели после начала исследования был сделан перерыв в приеме фармкомпозиций на 1 месяц, после чего проведен повторный курс лечения вышеуказанными седативными средствами.

Оценка эффективности лечения осуществлялась путем сравнительного анализа клинико-лабораторных данных: сроков улучшения самочувствия, улучшения общего состояния, длительности и частоты загрудинных болей, времени исчезновения тахикардии, нарушения сна, нормализации артериального давления, прекращения болей в области сердца до и через 14 дней, 1 месяц и 6 месяцев после лечения.

Как показали результаты исследования, уже через 8-10 дней испытуемые 1-ой группы отмечали уменьшение частоты приступов тахикардии и загрудинных болей, а по окончании 14-дневного курса - их полное исчезновение. Этот эффект сохранялся у них в течение 1 месяца после лечения. Повторный курс лечения у пациентов этой группы обеспечивал стабильность достигнутых улучшений в течение 6 месяцев.

У пациентов 2-ой группы улучшения наступали только через 12-14 дней, что выражалось в снижении частоты приступов тахикардии и загрудинных болей. Однако эффект был недостаточно стоек и через 10-15 дней после окончания первого 14 дневного курса лечения появлялись загрудинные боли, тахикардия, сопровождающиеся чувством страха. Повторный курс лечения препаратом приводил к уменьшению частоты приступов, но полностью их не ликвидировал.

У некоторых пациентов (2-х человек) 2-ой группы при проведении повторного курса лечения на 4-7 день приема средства отмечались как днем, так и ночью неприятные ощущения в виде появления сухости во рту. Они сопровождались неприятными вкусовыми ощущениями и временно исчезали при полоскании рта водой. При продолжении приема средства с пониженным содержанием эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты и ментола эти явления нарастали, в связи с чем препарат был отменен.

В 1-ой группе явлений ксеростомии у пациентов не отмечалось.

Пример 1.

Больная К. (50 лет). Диагноз: вегетососудистая дистония по гипертоническому и кардиотоническому типу, стенокардия, аритмия сердца.

Предъявляет жалобы на головные боли, тахикардию, загрудинные боли в области сердца. Назначен прием средства, согласно заявленному изобретению, с содержанием эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты, равным 0,25 мас.%, и количеством ментола, равным 0,68 мас.%, двумя курсами по 14 дней с перерывом между курсами 30 дней. Средство назначено для приема 3 раза в день по 40 капель в течение 14 дней. В процессе проведения 1-ого курса лечения уже на 9-ый день исчезла аритмия и боли в области сердца. При осмотре через 14 дней установлено: пульс 76, АД - 125/80. Больная активна, эмоционально контактна. Предложено сделать перерыв на 1 месяц и повторить лечение. Осмотр после 2-ого курса лечения подтвердил стойкий терапевтический эффект в виде полного исчезновения загрудинных болей и тахикардии.

Пример 2.

Пациент С. (51 год). Жалобы на боли в области сердца, головные боли при повышении АД до 180/120. Диагноз при первичном осмотре: вегетососудистая дистония по гипертоническому типу, кардиопатия.

Назначен прием средства с содержанием эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты, равным 0,13 мас.%, и количеством ментола, равным 0,41 мас.%, двумя курсами по 14 дней с перерывом между курсами 30 дней. Средство назначено для приема 3 раза в день по 40 капель в течение 14 дней.

При осмотре через 2 недели установлено, что исчезли головные боли, нормализовался психоэмоциональный фон, АД снизилось до 130/80. Приступы сердцебиения и загрудинных болей стали реже.

Предложено сделать перерыв на 4 недели и повторить курсовое лечение. При осмотре через 1 месяц пациент предъявлял жалобы на приступы учащенного сердцебиения и загрудинные боли, появление которых он отметил на 10-ый день после окончания 1 курса лечения. Давление повысилось до 150/90.

Назначен повторный 2-недельный курс лечения, который не привел к полному исчезновению загрудинных болей. Кроме того, пациент на 5-ый день приема средства отмечал появление сухости во рту, сопровождающееся неприятными вкусовыми ощущениями. Продолжение приема препарата на 6-8 день привело к нарастанию симптоматики, появился неприятный запах изо рта и после жалоб пациента препарат был отменен.

Отмечаемый терапевтический эффект, по-видимому, является следствием совместного применения повышенного количества эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты и ментола.

Исследование спазмолитической активности было проведено на изолированном отрезке тонкой кишки крысы.

Сокращение отрезка тонкой кишки белой крысы вызывали серототонином в концентрации 10^-4 мкг/кг, реакция кишки составляла 32,5±9,5 мм (1-я группа опытов). Далее кишку отмывали от серотонина и в инкубационную среду добавляли композицию, содержащую количество эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты, равное 0,11 мас.%, а количество ментола, равное 0,43 мас.% (2-я группа опытов), или же композицию с содержанием эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты, равным 0,25 мас.%, и количеством ментола, равным 0,71 мас.%, (3-я группа опытов). После чего в инкубационные среды добавляли серотонин. Сокращение кишки во 2-ой группе опытов составляло 13,5±5,5 мм, а в 3-й группе - 6,5 мм ± 1,5 мм. Найденный нами эффект повышения спазмолитической активности предлагаемого средства является новым и не вытекающим из известного уровня техники.

Проведенные заявителем исследования показывают, что использование в сложном растительном составе седативного и спазмолитического действия повышенного содержания эфиров карбоновых кислот в пересчете на этиловый эфир валериановой кислоты в сочетании с повышенным содержанием ментола приводит к созданию фармацевтического средства, не имеющего побочного действия в виде сухости во рту, обладающего более выраженным лечебным эффектом в терапии психоэмоциональных расстройств, в том числе сопровождающихся гормональными нарушениями, а также повышенной антиангинальной и спазмолитической активностью средства.