СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕТРОНИДАЗОЛА

Изобретение относится к способу получения метронидазола, или 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, который является основой для получения антимикробных и антипротозойных препаратов широкого спектра действия.

Основной известный способ синтеза метронидазола - реакция N-алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола по атому азота пиррольного типа. В качестве алкилирующего агента используют оксид этилена, этиленкарбонат и этиленхлоргидрин.

Среди методов получения 1-(2-гидроксиэтил)-2-метил-4(5)-нитроимидазола наиболее распространены методы с использованием оксида этилена. Например, известен метод получения из 2-метил-4(5)-нитроимидазола в присутствии оксида этилена и муравьиной кислоты, описанный в патенте [1]. Согласно этому методу, 2-метил-4(5)-нитроимидазол взаимодействует с оксидом этилена в концентрированной муравьиной кислоте, при температуре 40°C и перемешивании в течение 2,5 часов. Выход продукта 81,4%.

Недостатками способа являются: использование концентрированных кислот, многостадийность процесса выделения продукта.

Также известен способ [2], по которому алкилирование оксидом этилена проводят в присутствии ангидрида муравьиной кислоты, уксусной и фосфорной кислот при 25°C. Продукт реакции выделяют при охлаждении до 0°C. Выход 85,5%.

Недостатки способа - использование концентрированных кислот, необходимость постоянного охлаждения реакционной смеси.

Известен метод получения метронидазола с использованием в качестве алкилирующего агента этиленхлоргидрина [3]: 2-метил-4(5)-нитроимидазол нагревают с этиленхлоргидрином и выдерживают при температуре 128-130°C в течение 18 часов. Затем хлоргидрин отделяют вакуумной дистилляцией при 30 мм рт.ст, смешивают кубовый остаток с водой и отфильтровывают, раствор подщелачивают путем добавления раствора гидроксида натрия. Затем проводят экстрагирование продукта хлороформом с последующей его отгонкой под вакуумом. Реакционную массу перекристаллизовывают из этилацетата в присутствии животного угля. Получают продукт кремового цвета с выходом 14%.

Недостатками данного способа являются: высокая температура, многостадийность и трудоемкость процесса выделения целевого вещества, чрезвычайно низкий выход реакции.

Еще один метод с использованием этиленхлоргидрина [4] предполагает проведение реакции при температуре 125-127°C в течение 10,5 часов. Непрореагировавший этиленхлоргидрин отделяют вакуумной дистилляцией. Остаток смешивают с водой, кипятят в присутствии древесного угля и отфильтровывают. Раствор подщелачивают до pH=2 и отделяют непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол фильтрованием. Затем фильтрат при охлаждении подщелачивают до pH=10, отфильтровывают выпавший осадок и промывают небольшим количеством холодной воды и изопропилового спирта. Выход продукта 33,8%.

Недостатки способа: высокая температура реакции, низкий выход продукта.

Наиболее близким и принятым нами за прототип является способ, описанный в статье [5]: смесь 2-метил-4(5)-нитроимидазола и этиленхлоргидрина при нагревании выдерживают в течение 18-20 ч, избыток этиленхлоргидрина отгоняют под вакуумом, остаток растворяют в горячей воде и отделяют непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол. Полученный раствор подщелачивают, охлаждают до 5°C и отфильтровывают. Получают продукт с выходом 40,3-49,7%.

К недостаткам способа относится низкий выход продукта.

Задачей настоящего изобретения является повышение выхода целевого продукта путем подбора оптимальных условий синтеза и очистки метронидазола.

Поставленная задача, как и в известном, в заявляемом способе получения метронидазола достигается путем алкилирования 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином при нагревании, избыток алкилирующего агента удаляют при пониженном давлении, а непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол отфильтровывают, после чего полученный раствор нейтрализуют, охлаждают и отфильтровывают.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что алкилирование 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином проводят в присутствии соляной кислоты, а выделенный продукт очищают.

Кроме того, алкилирование 2-метил-4(5)-нитроимидазола этиленхлоргидрином проводят при температуре 120-125°C в течение 16-22 ч.

При этом полученный раствор нейтрализуют подщелачиванием 25%-ным раствором аммиака до pH=10 с последующей выдержкой в течение 14-18 ч при 0-5°C.

Кроме того, выделенный продукт очищают перекристаллизацией из воды в присутствии активированного угля.

Проведение синтеза при 120-125°C обусловлено тем, что более высокие температуры синтеза приводят к вскипанию реакционной смеси и увеличению количества побочных продуктов, а меньшие - к снижению выхода целевого продукта.

Таким образом, использование заявляемых условий для синтеза метронидазола позволяет повысить выход целевого продукта до 75-80% и получать продукт с высокой степенью чистоты порядка 97-99%.

Преимуществом данного способа является также возможность повторного использования непрореагировавших исходных веществ.

Способ поясняется следующим примером.

Пример.

В круглодонную колбу с мешалкой, термометром и обратным холодильником помещают 8 г 2-метил-4(5)-нитроимидазола и 40 мл этиленхлоргидрина, подкисленного соляной кислотой до pH=1. Реакционную массу нагревают до 120-125°C и выдерживают при этой температуре в течение 18 часов. Избыток этиленхлоргидрина отгоняют при пониженном давлении. Вязкий бурый остаток растворяют в 20 мл горячей воды, охлаждают, отфильтровывают непрореагировавший 2-метил-4(5)-нитроимидазол, сушат. Фильтрат подщелачивают 30%-ным раствором гидроксида натрия до pH=10, охлаждают до 5°C и выдерживают при этой температуре в течение 15 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Полученный продукт представляет собой кристаллическое вещество с температурой плавления 159-160°C. Для повышения качества продукта проводят перекристаллизацию из воды в присутствии активированного угля. Горячий раствор фильтруют, охлаждают до 2-5°C, выдерживают при этой температуре в течение 12 часов, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, сушат.

Полученный продукт представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок. Выход метронидазола составляет 75-80%. Идентификацию полученного продукта осуществляют путем определения температуры плавления и анализа ПМР-спектров.

Tпл=159-160°C; ПМР (DMSO): 2,455 (c, 3H, -CH₃); 3.687 (д, 2H, -CH₂); 4,353 (д, 2H, -CH₂); 5,027 (c, 1H, -OH); 8,019 (c, 1H, -CH).

Источники информации

1. Donker Т.; Frank A.; Karn Н. Verfahren zur Gewinnung von hochreinem 1(2-Hydroxiethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Патент ЕР 0150407, МКИ C07B 233/94. - Заявл. 15.12.84; опубл. 11.05.88.

2. Frank A.; Karn H.; Spaening H. Production of l-Hydroxyalkyl-5-nitroimidazoles. Патент GB 1481349, МКИ C07D 233/94. - Заявл. 30.11.73; опубл. 29.11.74.

3. Jacob R.M.; Ablon-sur-Seine; Regnier G.L. Certain nitro imidazolealkanols and acyl derivatives and process. Патент US 2944061, МКИ C07B 233/94. - Заявл. 08.01.59; опубл. 05.07.60.

4. Kloza J. Verfahren zur Herstellung von l-(b-Hydoxyathyl)-2-alkyl-5-nitroimidazolen. Патент DE 2001432, МКИ C07D 233/94.- Заявл. 08.01.70; опубл. 15.07.71.

5. Kochergin P.M.; Tsyganova A.M.; Blinova L.S.; Shlikhunova V.S. l-(b-Hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole (Metronidazole) and other derivaties of 2-methylimisazole // Khimiya geterotsiklicheskikh soedinenii. - 1965. - T.1, Вып.6. - 875-878.