СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(2-ГЕТЕРОЦИКЛОАЛКИЛ-1-ИЛЭТИЛ)АДАМАНТАН-2-АМИНОВ

Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов общей формулы:

где Х = связь, -CH₂-, -O-

которые представляют интерес в качестве полупродуктов в синтезе некоторых биологически активных веществ, а также сами могут проявлять различные виды терапевтической активности, в частности антидеприсорную.

Одним из способов получения данного класса соединения является способ, заключающийся во взаимодействии адамантана в муравьиной кислоте с соответствующими аминами с выходом целевых продуктов от 51 до 96% [Сколдинов А.П., Вихляев Ю.И., Климова Н.В., Шмарьян М.И., Ульянова О.В., Лаврова Л.В. Производные 2-аминоадамантана, проявляющие антикаталептическую активность А.с. №580864 Опубл. 25.11.1977].

Основным недостатком данного способа является невозможность получить производные 2-аминоадамантана, в которых бы аминогруппа и гетероциклический фрагмент были разделены этиленовым мостиком.

Еще одним способом получения соединений указанного класса является метод, заключающийся во взаимодействии гидрохлорида 1-аминоадамантана с предварительно полученными 3-карбокси-4-оксо-1,4-дигидропиридинами кипячением в течение 12 часов с выходом 57% [Jamal El Bakali, Giulio G. Muccioli, Nicolas Renault, Delphine Pradal, Mathilde Body-Malapel, Madjid Djouina, Laurie Hamtiaux, Virginie Andrzejak, Pierre Desreumaux, Philippe Chavatte, Didier M. Lambert, RegisMillet, 4-Oxo-1,4-dihydropyridines as Selective CB2 Cannabinoid Receptor Ligands: Structural Insights into the Design of a Novel Inverse Agonist Series J. Med. Chem., 2010, 53 7918-7931].

Недостатком данного способа является сравнительно низкий выход целевого соединения, невозможность получения данным способом аминов адамантана, замещенных во 2 положении, а также то, что в случае разных производных необходимо отдельно синтезировать гетероциклические соединения.

Описан способ получения замещенных аминов адамантана, содержащих гетероциклический фрагмент путем получения амидов соответствующих производных взаимодействием хлорангидрида замещенной адамантанкарбоновой кислоты с соответствующим амином, содержащим гетероциклический фрагмент и последующим взаимодействием полученных соединений с боргидратом цинка с получением соответствующих аминов. Выход целевых соединений колеблется от 9 до 72% в зависимости от строения гетероцикла [Charles D. Smith, Kavin J. French, Yan Zhuang Sphingosine kinase inhibitors US Pat. №8063248 Опубл. 22.11.2011]. К недостаткам данного способа можно отнести низкий выход целевых соединений, использование дорогостоящих реагентов, а также то, что данным способом нельзя получить амины адамантана, замещенные во 2 положении.

Существует также способ, заключающийся во взаимодействии 1,3-дизамещенных производных адамантана в смеси серной, азотной кислот и олеума с циано- и гидрокси-производными гетероциклических соединений с получением соответствующего амида и последующей обработкой полученного соединения соляной кислотой с получением соответствующего замещенного амина адамантана [Peter R. Schreiner, Lucas Wanka Invention concerning aminoadamantane compounds US Pat. №2008/0275112 A1 Опубл. 6.11.2008]. Синтез ведут при температуре от -10 до +10°C. Выход целевых реагентов составляет от 60 до 98%. К недостатком данного способа можно отнести использование кислот, что приводит к большому количеству кислых сточных вод, использование отрицательных температур, что требует дополнительного технологического оформления процесса, а также то, что данным способом нельзя получить амины адамантана, замещенные во 2 положении.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов с хорошим выходом, селективностью и высокой степенью чистоты, позволяющего использовать для синтеза доступные реагенты.

Техническим результатом предлагаемого способа является получение новых производных аминов адамантана с высоким выходом и чистотой. Технический результат достигается в способе получения N-(2-гетероциклоалкил-1-илэтил)адамантан-2-аминов, заключающемся в алкилировании гетероцикла, выбранного из ряда пиперидина, морфолина и пирролидина N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидратом, полученным хлорированием 2-(2-адамантиламино)этанола тионилхлоридом, при мольном соотношении N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрат:гетероцикл равном 1:8-10, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором щелочи и выделением целевого продукта.

Сущностью изобретения является то, что взаимодействие 2-(2-адамантиламино)этанола с хлористым тионилом и последующее взаимодействие N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминохлоргидрата с соответствующим гетероциклическим соединением позволяет получать целевые соединения из доступных реагентов при комнатной температуре без использования растворителя, с высоким выходом и селективностью,

Жесткий объемный фрагмент адамантана в N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амине исключает возможность протекания побочной реакции самоалкилирования промежуточно образующимся объемным пропилановым комплексом и обеспечивает высокую реакционную способность гетероцикла. Кроме этого, адамантиленовый фрагмент препятствует протеканию побочной реакции исходного соединения с тионилхлоридом, с образованием хлорсульфопроизводного, которое способно вступать в реакцию с аминами [Ervin Buncel Chlorosulfates Chemical Reviews, 1970, Vol. 70, №3 pp. 323-337], что подтверждается отсутствием побочных продуктов в реакционной смеси (по данным ХМС).

В качестве растворителя в процессе выступает соответствующее гетероциклическое соединение.

Данный способ позволяет получать указанные соединения при комнатной температуре, без использования растворителя, селективно и с высоким выходом.

где X = связь, -CH₂-, -O-

Было установлено, что при использование мольного избытка гетероциклического соединения ниже 8-кратного по отношению к N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амину добиться хорошего выхода N-(2-гетероалкил-1-илэтил)адамантан-2-амина не удается. Это обосновано тем, что во время протекания процесса образуется хлоргидрат гетероциклического соединения, в результате чего повышается вязкость реакционной массы и достичь более высокой степени конверсии не удается.

При 8-10-кратном мольном избытке гетероциклического соединения по отношению к N-(2-хлорэтил)адамантан-2-амину удается добиться конверсии целевого соединения 98.5-99% за 18 ч и выход N-(2-гетероалкил-1-илэтил)адамантан-2-амина при этом составляет 82-87%. Увеличение избытка больше 10-кратного не приводит к увеличению выхода целевого соединения.

Пример 1. Синтез N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминхлоргидрата

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 20 г (0,10 моль) 2-(2-адамантиламино)этанола, 16 г (0,134 моль) тионилхлорида, 120 мл хлороформа. Реакционную массу перемешивают при 61°C в течение 6 часов. Затем хлороформ отгоняют, а остаток перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход 2 N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминхлоргидрата 24,8 г (96,8% от теоретического). Полученный продукт используется без дальнейшего выделения.

Пример 2. Синтез N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата, 66,76 г (0,784 моль) пиперидина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина (87% от теоретического). Т_кип = 223-226°C / 20 мм рт.ст. ЯМР (¹H) в (Cl₄) δ, м.д: 1.2 (уш. с., 1H NH), 1.34-1.78 (м., 12 H Ad, 6H CH₂ - пиперидин), 1.98 - (с., 1H CH Ad), 2.02 (с., 1H CH Ad), 2.27-2.3 (м., 2H CH₂N - пиперидин, 4H CH₂ пиперидин), 2,47-2,56 (м 2H CH₂NH 1H CHNH Ad).

Масс-спектр m/e (I_отн): М+1 263 (72%); 199 (2%); 262 (7%); 261 (18%); 135 (19%); 112 (19%); 107 (6%); 99 (27%); 98 (100%); 97 (19%); 70 (7%); 44 (6%); 42 (12%); 41 (7%).

Пример 3. Синтез N-(2-морфолин-4-илэтил)адамантан-2-амина

В трехгорлую колбу объемом 500 мл, снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром, загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата, 76,86 г (0,882 моль) морфолина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-морфолин-4-илэтил)адамантан-2-амин (82% от теоретического). Т_кип = 250-254°C / 20 мм рт.ст.

ЯМР (¹H) в (CCl₄) δ, м.д.: 1.18 (уш. с., 1H NH), 1.36-1.82 (м., 12H Ad), 1.99 - (с., 1H CH Ad), 2.03 (с., 1H CH Ad), 2.27-2.3 (м., 2H CH₂N-морфолин, 4Н CH₂ морфолин), 2,47-2,56 (м., 2Н CH₂NH 1H CHNH Ad), 3,43-3,48 (м., 4Н CH₂ морфолин).

Масс-спектр m/e (I_отн): М+1 266 (16%); М⁺ 265 (100%); 263 (11%); 262 (3%); 114 (5%); 101 (9%); 100 (22%); 99 (9%); 98 (2%).

Пример 4. Синтез N-(2-пирролидин-1-илэтил)адамантан-2-амина

В трехгорлую колбу объемом 500 мл снабженную перемешивающим устройством, холодильником с хлоркальциевой трубкой и термометром загружают 24,8 г (0,098 моль) N-(2-хлорэтил)адамантан-2-аминахлоргидрата. 69,7 г (0,980 моль) пирролидина. Реакционную массу перемешивают при 25°C в течение 18 часов. Затем к реакционной массе прибавляют 200 мл эфира и 150 мл 5%-раствора NaOH. Водный слой экстрагируют 3 раза по 20 мл эфира, органический и водные слои разделяют. Органические слои объединяют и перегоняют под вакуумом водоструйного насоса. Выход N-(2-пиперидин-1-илэтил)адамантан-2-амина (87% от теоретического). Т_кип = 205-209°C / 20 мм рт.ст.

ЯМР (¹H) в (CCl₄) δ, м.д. 1.17 (уш. с., 1H NH), 1.37 (с., 1H CH Ad), 1.33 (с., 1H CH Ad), 1.59-1.85 (м., 10H Ad, 4H CH₂-пирролидин), 2.05 (с., 1H CH Ad), 2.01 (с., 1H CH Ad), 2.32-2.61 (м., 2H CH₂NH, 2H CH₂N-пирролидин, 4H CH₂ пирролидин, 1H CHNH Ad).

Масс-спектр m/e (I_отн): М+1 249 (100%); М⁺ 248 (8%); 247 (4%); 98 (3%); 85 (5%); 84 (12%).