×
20.08.2014
216.012.eace

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АРИЛ-4-АМИНОПИКОЛИНАТОВ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
№ охранного документа
0002525918
Дата охранного документа
20.08.2014
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к способу получения 6-(арил)-4-аминопиколината формулы , где Q представляет собой Cl или Br; R представляет собой С-Салкил; W представляет собой H, F или Cl; X представляет собой H, F, Cl или С-Салкокси; Y представляет собой галоген; Z представляет собой H или F; включающий нагревание эфира 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколиновой кислоты формулы (I), где R представляет собой С-Салкил; R представляет собой -OS(O)R, -OC(O)R или -OC(O)OR; R представляет собой С-Салкил или незамещенный или замещенный фенил; Q представляет собой Cl или Br; W представляет собой H, F или Cl; X представляет собой H, F, Cl или С-Салкокси; Y представляет собой галоген; Z представляет собой H или F; при температуре от 25°С до 150°С в присутствии полярного растворителя и выделение продукта. Технический результат: разработан новый способ получения 6-(арил)-4-аминопиколината, отличающийся простотой и доступностью исходных реагентов. 2 з.п. ф-лы, 23 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Данная заявка заявляет приоритет предварительной заявки на патент Соединенных Штатов с регистрационным номером 61/184874, зарегистрированной 8 июня 2009 г. Настоящее изобретение относится к способу получения 6-(арил)-4-аминопиколинатов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 6-(арил)-4-аминопиколинатов из соответствующих 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколинатов.

В патентах США 6784137(В2) и 7314849((В2) описаны некоторые 6-(арил)-4-аминопиколинатные соединения и их применение в качестве гербицидов. В обоих этих патентах описано получение 6-(арил)-4-аминопиколинатов из пиколинов, имеющих либо легко удаляемую группу, либо металлсодержащую группу в 6-положении кольца пиколина. Может быть благоприятным получение 6-(арил)-4-аминопиколинатов эффективно и с высоким выходом из непиридинового источника.

Настоящее изобретение относится к способу получения 6-(арил)-4-аминопиколинатов из соответствующих 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколинатов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 6-(арил)-4-аминопиколината формулы

где

Q представляет собой Cl или Br;

R представляет собой С14алкил;

W представляет собой H, F или Cl;

X представляет собой H, F, Cl или С14алкокси;

Y представляет собой галоген;

Z представляет собой H или F;

включающему нагревание эфира 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколиновой кислоты формулы (I)

где

R представляет собой С14алкил;

R1 представляет собой OS(O)2R2, -OC(O)R2 или -OC(O)OR2;

R2 представляет собой С14алкил или незамещенный или замещенный фенил;

Q представляет собой Cl или Br;

W представляет собой H, F или Cl;

X представляет собой H, F, Cl или С14алкокси;

Y представляет собой галоген;

Z представляет собой H или F;

при температуре от 25°С до 150°С в присутствии полярного растворителя и выделение продукта.

Термин “алкил”, а также термины его производных, такие как “алкановый”, применяемые в контексте, включают в свой диапазон части с неразветвленной цепью, части с разветвленной цепью и циклические части.

Исходные соединения, 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколинаты, можно получить рядом способов. На стадии а схемы I ароматический альдегид формулы II, в которой W, X, Y и Z имеют значения, указанные ранее, можно конденсировать с кетоном, таким как ацетон, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, получая при этом α,β-ненасыщенный кетон формулы III. Эти соединения можно затем подвергнуть реакции с основанием, таким как этоксид натрия, в присутствии диалкилоксалата для получения сложного β-дикетоэфира формулы IV, как в стадии b, в которой R представляет собой С14алкил, как, например, в патенте США 4304728. На стадии с схемы I реакция источника амина, такого как ацетат аммония, с соединениями формулы IV приводит к образованию енамина формулы V. Для реакции требуется отношение сложного β-дикетоэфира формулы IV к источнику амина приблизительно 1:2. Реакцию проводят при температурах от 25°С до 80°С. Обычно предпочтительными являются температуры от 60°С до 80°С. Реакцию предпочтительно проводят в полярном протонном растворителе. Предпочтительные растворители включают в себя спирты. Наиболее предпочтительным растворителем являются либо метиловый спирт, либо этиловый спирт. Наконец, на стадии d схемы I 4-оксотетрагидропиколинаты формулы VI получают посредством нагревания соединений формулы V при высоких температурах в автоклаве. Реакцию проводят при температурах от 125°С до 200°С. Обычно предпочтительными являются температуры от 150°С до 200°С. Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе. Предпочтительные растворители включают в себя простые эфиры, такие как 1,4-диоксан.

Схема I

Другой путь получения 4-оксотетрагидропиколинатов формулы VI можно увидеть на схеме II. На стадии а схемы II 2-пиколиновую кислоту обрабатывают тионилхлоридом и спиртом, таким как метиловый спирт, получая при этом эфир 4-алкокси-2-пиколиновой кислоты формулы VII, в которой R имеет значение, указанное выше. Обработка соединений формулы VII хлорформиатом с последующим добавлением in situ галогенида арилцинка, где W, X, Y и Z имеют значения, указанные ранее, к образовавшейся смеси дает дигидропиколинат формулы VIII, как показано на стадии b, в которой R3 представляет собой фенил. В первой части этого протокола проводимых в одном реакторе двух стадий требуется небольшой избыток хлорформиата относительно соединения формулы VII. Реакцию проводят при температуре от -5°С до 20°С. Обычно предпочтительными являются температуры от -5°С до 10°С. Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе. Предпочтительные растворители включают в себя простые эфиры. Наиболее предпочтительным растворителем является либо тетрагидрофуран (ТГФ), либо диэтиловый простой эфир. Во второй части этой стадии требуется небольшой избыток галогенида арилцинка относительно соединения формулы VII, и реакцию проводят при температуре от -5°С до 30°С. Обычно предпочтительными являются температуры от 20°С до 30°С. На стадии с схемы II кислотный гидролиз соединений формулы VIII в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, дает 4-оксотетрагидропиколинат формулы IX, защищенный в виде карбамата. В реакции требуется избыток кислоты относительно соединения формулы VIII. Реакцию проводят при температурах от -5°С до 30°С. Особенно предпочтительными являются температуры от 20°С до 30°С. Реакцию предпочтительно проводят в полярных смесях растворителей. Предпочтительные растворители включают в себя смеси простой эфир-вода, такие как ТГФ-вода. И, наконец, на стадии d схемы II обработка соединений формулы IX основанием, таким как метоксид натрия, с последующей водной обработкой дает 4-оксотетрагидропиколинат формулы VI. В реакции требуется небольшой избыток основания относительно соединения формулы IX. Реакцию проводят при температурах от -5°С до 20°С. Обычно предпочтительными являются температуры от -5°С до 10°С. Реакцию предпочтительно проводят в полярном протонном растворителе. Предпочтительные растворители включают в себя спирты, такие как метиловый спирт.

Схема II

Соединения формулы VI, у которых W, X, Y, Z и R имеют значения, указанные ранее, можно превратить в соответствующие оксимы формулы Х реакцией с гидроксиламином или гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания, такого как пиридин, и в растворителе, таком как толуол или метанол, как на стадии а схемы III. Для реакции требуется избыток гидроксиламина относительно соединения формулы VI. Реакцию проводят при температурах от 25°С до 80°С. Обычно предпочтительными являются температуры от 60°С до 80°С. Реакцию предпочтительно проводят в полярном протонном растворителе. Предпочтительные растворители включают в себя спирты. Наиболее предпочтительным растворителем является либо метиловый спирт, либо этиловый спирт. На стадии b схемы III оксимы формулы Х можно обработать сульфонилхлоридом, ацилхлоридом, алкилхлорформиатом или арилхлорформиатом в присутствии основания, с получением при этом соответствующих сульфонилированных, ацилированных или карбонатсодержащих оксимов формулы XI, в которой R1 представляет собой -OS(O)2R2, -OC(O)R2 и -OC(O)OR2, R2 представляет собой С14алкил или незамещенный или замещенный фенил, R имеет значения, указанные ранее. Для реакции требуется отношение сульфонилирующего, ацилирующего или карбонилирующего реагента к соединению формулы Х почти 2:1. Требуется по меньшей мере один эквивалент третичного аминового основания, причем предпочтительными являются количества между 1 и 2 эквивалентами. Реакцию проводят при температурах от -5°С до 30°С. Обычно предпочтительными являются температуры от -5°С до 20°С. Предпочтительные растворители включают в себя инертные растворители, такие как хлорированные углеводороды. Реакция замещенных оксимов формулы XI с хлорирующим агентом, таким как сульфурилхлорид, или бромирующим агентом, таким как бром или N-бромсукцинимид, дает 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколинаты формулы I, в которой Q имеет значения, указанные ранее, как показано на стадии с схемы III. Для реакции требуется приблизительно эквимолярные количества хлорирующего или бромирующего агента и соединения формулы XI. Реакцию проводят при температурах от -5°С до 30°С. Обычно предпочтительными являются температуры от -5°С до 20°С. Предпочтительные растворители включают в себя инертные растворители, такие как дихлорметан. Альтернативно получение соединений формулы I можно выполнить обработкой соединений формулы VI в другом порядке - стадии с, а и затем b.

Схема III

Исходные соединения, 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколинаты, полученные любым из этих способов, можно выделить общепринятым способом.

6-(Арил)-4-аминопиколинатные гербициды формулы

преимущественно получают нагреванием 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколинатов формулы

в присутствии полярного растворителя. Полярный растворитель предпочтительно применяют в большом молярном избытке. Полярным растворителем может быть либо полярный протонный растворитель, либо полярный апротонный растворитель. Полярные протонные растворители включают в себя алкановые кислоты, причем С14алкановая кислота является предпочтительной и ледяная уксусная кислота является наиболее предпочтительной. Полярные апротонные растворители включают в себя амиды, подобные N,N-диметилформамиду, N,N-диметилацетамиду или N-метил-2-пирролидинону, и сульфоксиды, подобные диметилсульфоксиду. С полярным растворителем можно необязательно применять сорастворитель. Сорастворитель должен быть смешиваемым с полярным растворителем и исходным соединением, 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколинатом.

Превращение 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколината в 6-(арил)-4-аминопиколинат проводят при температуре от 25°С до 150°С. Предпочтительный температурный диапазон составляет от 25°С до 90°С.

Часто подходящим является получение эфира 3-галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколиновой кислоты хлорированием или бромированием сульфонилированного, ацилированного или карбонатсодержащего оксима формулы

в которой W, X, Y, Z, R, R1 и R2 имеют значения, указанные выше, хлорирующим или бромирующим агентом. Типичные хлорирующие и бромирующие агенты включают в себя хлор, сульфурилхлорид, N-хлорсукцинимид, бром, сульфурилбромид и N-бромсукцинимид. Для реакции требуются приблизительно эквимолярные количества хлорирующего или бромирующего агента. Реакцию обычно проводят при температуре от -5°С до 30°С. Обычно предпочтительными являются температуры от -5°С до 20°С. Предпочтительные растворители включают в себя инертные растворители, такие как дихлорметан.

Продукты, полученные любым из этих способов, можно выделить общепринятым способом, таким как выпаривание или экстракция, и можно очистить стандартными процедурами, такими как перекристаллизация или хроматография.

Следующие примеры представлены для иллюстрации изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Получение (Е)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-бут-3-ен-2-она (1)

К перемешиваемому механической мешалкой раствору 4-хлор-2-фторбензальдегида (23,8 граммов (г), 0,15 моля (моль)) в ацетоне (100 миллилитров (мл)) при комнатной температуре добавляли на протяжении 20 минут (мин) раствор гидроксида натрия (NaOH, 6,6 г, 0,165 моль) в воде (Н2О, 400 мл). После перемешивания реакционной смеси на протяжении ночи добавляли дихлорметан (CH2Cl2, 100 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали CH2Cl2 (100 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния (MgSO4). Удаление растворителя с последующей дистилляцией Kugelrohr давало 4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-бутен-2-он (1; 22,5 г, 76%) в виде бесцветной жидкости, которая отверждалась при стоянии: т.кип. 70-80°С, 0,1 мм Hg (13,33 Паскаля (Па)); 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,22-7,12 (м, 2H), 6,76 (д, J=16,5 Гц, 1H), 2,39 (c, 3H); HRMS (масс-спектр высокого разрешения)-ESI (m/z): вычисл. для C10H8ClFO 198,024; найдено 198,025.

(Е)-4-(4-Хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-бут-3-ен-2-он (2)

С применением процедуры примера 1 подвергали реакции смесь 4-хлор-2-фтор-3-метоксибензальдегида (200 г, 1,6 моль), NaOH (46,6 г, 1,16 моль) и ацетона (1 л), получая при этом (Е)-4-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-бутен-2-он (2; 180 г, 74%, чистота 93% по данным ВЭЖХ) в виде бледно-коричневого твердого вещества; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (д, J=16,5 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,26-7,07 (м, 2H), 6,76 (д, J=16,5 Гц, 1H), 2,39 (c, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C11H10ClFO2 228,035; найдено 228,036.

Пример 2

Получение этилового эфира (Е)-6-(4-хлор-2-фторфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (3)

Гранулы натрия (2,88 г, 0,125 моль) медленно добавляли к абсолютному этиловому спирту (EtOH, 125 мл). После того как натрий прореагировал, растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли безводный простой эфир (200 мл). Реакционную смесь охлаждали до -5°С и на протяжении 30 мин добавляли раствор (Е)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-бут-3-ен-2-она (1; 24,75 г, 0,125 моль) и диэтилоксалата (21,9 г, 0,15 моль) в безводном простом эфире (25 мл). После перемешивания в течение 2 дней (д) при комнатной температуре твердое вещество желтого цвета отделяли фильтрованием и промывали простым эфиром. После одного часа (ч) сушки при комнатной температуре твердое вещество распределяли между CH2Cl2 (200 мл) и 1н серной кислотой (H2SO4, 150 мл). Органический слой сушили (MgSO4) и растворитель удаляли, получая при этом этиловый эфир (Е)-6-(4-хлор-2-фторфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (3; 32,3 г, 86%) в виде твердого вещества желтого цвета. Небольшое количество образца перекристаллизовывали из EtOH, получая при этом кристаллы желтого цвета: т.пл. 84-85°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 14,72 (c, 1H), 7,76 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,24-7,12 (м, 2H), 6,73 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,53 (c, 1H), 4,38 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H12ClFO4 298,041; найдено 298,041.

Этиловый эфир (Е)-6-(4-хлорфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (4)

С применением процедуры примера 2 подвергают реакции смесь гранул натрия (6,33 г, 0,275 моль), (Е)-4-(4-хлорфенил)-бут-3-ен-2-она (45,16 г, 0,25 моль) и диэтилоксалата (43,8 г, 0,30 моль), получая при этом этиловый эфир (Е)-6-(4-хлорфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (4; 61,1 г, 87%) в виде кристаллов желтого цвета: т.пл. 117-118°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 14,80 (c, 1H), 7,68 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,53-7,35 (м, 4H), 6,62 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,53 (c, 1H), 4,38 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H13ClO4 280,050; найдено 280,050.

Этиловый эфир (E)-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (5)

С применением процедуры примера 2 подвергают реакции смесь гранул натрия (5,52 г, 0,24 моль), (Е)-4-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-бут-3-ен-2-она (2; 45,73 г, 0,20 моль) и диэтилоксалата (36,54 г, 0,25 моль), получая при этом этиловый эфир (Е)-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (5; 61,1 г, 93%) в виде кристаллов желтого цвета: т.пл. 67,5-69°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 14,71 (c, 1H), 7,78 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 6,73 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,54 (c, 1H), 4,38 (кв,J=7,1 Гц, 2H), 3,99 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H14ClFNO5 328,051; найдено 328,051.

Пример 3

Получение метилового эфира (Е)-6-(4-хлорфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (6)

Раствор этилового эфира (Е)-6-(4-хлорфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (4; 33,39 г, 0,12 моль) и концентрированной H2SO4 (0,5 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час в метиловом спирте (МеОН, 400 мл). После охлаждения и концентрирования раствора метиловый эфир (Е)-6-(4-хлорфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (6; 22,7 г, 71%) собирали в виде желтых кристаллов: т.пл. 135-136°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 14,74 (c, 1H), 7,67 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,61 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,53 (c, 1H), 3,92 (c, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C13H11ClO4 266,034; найдено 266,034.

Пример 4

Получение этилового эфира (2Z,5Е)-2-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (7)

Смесь этилового эфира (Е)-6-(4-хлор-2-фторфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (3; 15,0 г, 0,05 моль) и ацетата аммония (7,7 г, 0,1 моль) в EtOH (100 мл) перемешивали и нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 1 час. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в CH2Cl2 (200 мл) и промывали насыщенным водным карбонатом натрия (Na2CO3, 100 мл). После сушки над MgSO4 добавляли силикагель (50 г) и растворитель удаляли. Остаток промывали 20% раствором этилацетат (EtOAc)/гексаны (300 мл), получая при этом после удаления растворителя этиловый эфир (2Z,5Е)-2-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (7; 6,1 г, 41%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества: т.пл. 102-103°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,4 (ушир.с, 1H), 7,62 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,19-7,08 (м, 2H), 6,87 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,14 (c, 1H), 6,05 (ушир.с, 1H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H13ClFNO3 297,056; найдено 297,056. Дальнейшее промывание силикагеля 40% раствором EtOAc/гексаны (400 мл) давало дополнительный этиловый эфир (2Z,5Е)-2-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (7; 8,8 г с чистотой 70% по данным 1Н ЯМР) с общим выходом 12,2 г (82%).

Этиловый эфир (2Z,5E)-2-амино-6-(4-хлорфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (8)

С применением процедуры примера 4 этиловый эфир (Е)-6-(4-хлорфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (4; 79,5 г, 0,284 моль) и ацетат аммония (43,78 г, 0,568 моль) подвергали реакции в EtOH (795 мл), получая при этом этиловый эфир (2Z,5E)-2-амино-6-(4-хлорфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (8; 47 г, 86%) в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 105-107°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,40 (ушир.с, 1H), 7,52 (д, J=15,9 Гц, 1H), 7,50-7,47 (м, 2H), 7,38-7,32 (м, 2H), 6,78 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,14 (c, 1H), 6,01 (c, 1H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H14ClNO3 279,067; найдено 279,066.

Метиловый эфир (2Z,5E)-2-амино-6-(4-хлорфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (9)

С применением процедуры примера 4 метиловый эфир (Е)-6-(4-хлорфенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (6; 21,3 г, 0,008 моль) и ацетат аммония (12,33 г, 0,16 моль) подвергали реакции в MeOH (150 мл), получая при этом метиловый эфир (2Z,5Е)-2-амино-6-(4-хлорфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (9; 15,7 г, 74%) в виде твердого вещества желтого цвета: т.пл. 112-113°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,37 (ушир.с, 1H), 7,64-7,42 (м, 3H), 7,38-7,32 (м, 2H), 6,75 (д, J=15,9 Гц, 1H), 6,14 (c, 1H), 5,99 (ушир.с, 1H), 3,91 (c, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C13H12ClNO3 265,050; найдено 265,050.

Этиловый эфир (2Z,5E)-2-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-гекса-2,5-диеновой кислоты (10)

С применением процедуры примера 4 этиловый эфир (Е)-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-2,4-диоксогекс-5-еновой кислоты (5; 37,8 г, 0,115 моль) и ацетат аммония (15,4 г, 0,2 моль) подвергали реакции в EtOH (200 мл), получая при этом этиловый эфир (2Z,5Е)-2-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (10; 38,5 г, 92%, чистота по 1H ЯМР-спектроскопии 90%) в виде твердого вещества темно-оранжевого цвета. Обработка силикагелем (50 г) с последующим элюированием 40% раствором EtOAc/гексаны (400 мл) давала твердое вещество желтого цвета (25,3 г, 67%): т.пл. 103-104°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,44 (ушир.с, 1H), 7,63 (д, J =16,1 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,6, 7,0 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,6, 1,6 Гц, 1H), 6,87 (д, J=16,1 Гц, 1H), 6,15 (c, 1H), 6,04 (ушир.с, 1H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,98 (д, J=1,2 Гц, 3H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H15ClFNO4 327,067; найдено 327,068.

Пример 5

Получение этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (11)

Раствор этилового эфира (2Z,5Е)-2-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (7; 5,26 г, 0,0177 моль) в безводном 1,4-диоксане (100 мл) нагревали до 185°С в 200 мл реакторе Парра под положительным давлением азота (N2). Спустя 9 час реактор охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая при этом темно-оранжевое масло (5,85 г). По данным 1H ЯМР-спектроскопии вещество содержало 75% требуемого этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (11) вместе с 25% нециклизованного соединения 7. Очистка на основном оксиде алюминия с применением 40% раствора EtOAc/гексаны давала твердое вещество не совсем белого цвета (1,4 г, 26%): т.пл. 107-109°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,22-7,06 (м, 2H), 5,84 (c, 1H), 5,73 (c, 1H), 5,09 (т, J=8,9 Гц, 1H), 4,35 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,69 (д, J=8,9 Гц, 2H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H13ClFNO3 297,057; найдено 297,057.

С применением процедуры примера 5 реакция этилового эфира (2Z,5E)-2-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (7; 88 г, 0,296 моль) в 1,4-диоксане (880 мл) в реакторе Парра на 2 л с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с элюированием 40% раствором EtOAc/гексаны давала этиловый эфир 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (11; 43 г, 49%, чистота по ВЭЖХ 96%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета.

Этиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (12)

С применением процедуры примера 5 реакция этилового эфира (2Z,5Е)-2-амино-6-(4-хлорфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (8; 47 г, 0,168 моль) в 1,4-диоксане (470 мл) в реакторе Парра на 2 л с последующей очисткой хроматографией на силикагеле с элюированием 40% раствором EtOAc/гексаны давала этиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (12; 25 г, 49%, чистота по ВЭЖХ 99%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 93-94°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (кв, J=8,6 Гц, 4H), 5,82 (c, 1H), 5,72 (ушир.с, 1H), 4,74 (дд, J=14,2, 5,0 Гц, 1H), 4,35 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 2,68 (дд, J=16,3, 14,2 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=16,4, 5,0 Гц, 1H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H14ClNO3 279,067; найдено 279,066.

Метиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (13)

С применением процедуры примера 5 реакция метилового эфира (2Z,5Е)-2-амино-6-(4-хлорфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (9; 6,64 г, 0,025 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) в реакторе Парра на 200 мл давала после растирания со смесью простой эфир/пентан метиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (13; 6,12 г, 91%, чистота по ГХ 98%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 113-114°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (кв, J=8,6 Гц, 4H), 5,82 (c, 1H), 5,72 (ушир.с, 1H), 4,74 (дд, J=14,2, 5,0 Гц, 1H), 4,74 (дд, J=14,2, 5,0 Гц, 1H), 3,90 (c, 3H), 2,68 (дд, J=16,3, 14,2 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=16,4, 5,0 Гц, 1H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C13H12ClNO3 265,050; найдено 265,051.

Этиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (14)

С применением процедуры примера 5 реакция этилового эфира (2Z,5E)-2-амино-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (10; 6,55 г, 0,02 моль) в 1,4-диоксане (100 мл) в реакторе Парра на 200 мл давала после растирания со смесью простой эфир/пентан этиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (14; 5,9 г, 90%, чистота по ГХ 98%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 116-118°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,22 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 5,93 (c, 1H), 5,90 (c, 1H), 5,21-5,08 (м, 1H), 4,37 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,99 (д, J=1,3 Гц, 3H), 2,87-2,73 (м, 2H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H15ClFNO4 327,067; найдено 327,067.

Пример 6

Получение 2-метилового эфира-1-фенилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-5,6-дигидро-4H-пиридин-1,2-дикарбоновой кислоты (15)

2-Хлор-6-фторанизол (24,5 г, 0,153 моль) растворяли в безводном ТГФ (150 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до -60°С и по каплям на протяжении 30 мин добавляли n-BuLi (67 мл 2,5 M раствора в гексане, 0,168 моль). Во время добавления реакционная смесь нагревалась до -48°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -50°С и затем охлаждали до -60°С. К реакционной смеси добавляли безводный ZnCl2 (25 г, 0,183 моль) сначала добавлением твердого ZnCl2 и затем добавлением его раствора в безводном ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -45°С в течение 2,5 час до тех пор, пока не был растворен почти весь ZnCl2. Реакционному раствору давали возможность нагреться до комнатной температуры и растворитель выпаривали продуванием азота. Остаток снова растворяли в ТГФ с получением исходного раствора.

Метил-4-метоксипиколинат (11,92 г, 0,0713 моль) растворяли в безводном ТГФ (300 мл) в атмосфере N2. Раствор охлаждали на ледяной бане. Добавляли неразбавленный фенилхлорформиат (10,5 мл, 0,0837 моль). Спустя 45 мин по каплям на протяжении 1 час добавляли исходный раствор (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)цинк(II)хлорида (1,19 M в ТГФ, 76,0 мл, 0,0904 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней (д) и затем гасили добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония (NH4Cl) (200 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали простым эфиром (2×100 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О и насыщенным раствором соли. Раствор сушили (MgSO4) и упаривали до получения ярко-желтой жидкости, которую растворяли в ТГФ (250 мл) и 1M HCl (250 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней и затем нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Реакционную смесь экстрагировали простым эфиром. Эфирные экстракты промывали Н2О с последующим промыванием насыщенным раствором соли, затем сушили (MgSO4) и упаривали до получения желтого масла. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (градиент смеси гексан-EtOAc), получая при этом желтое масло. Масло кристаллизовали из МеОН, получая при этом 2-метиловый эфир-1-фениловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-5,6-дигидро-4H-пиридин-1,2-дикарбоновой кислоты (15; 17,67 г, 57%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 112-114°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,40 (м, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,14 (м, 4H), 6,22 (д, J=6,6 Гц, 1H, H6), 5,90 (д, J=1,2 Гц, 1H, H3), 3,97 (д, JF-H=0,9 Гц, 3H, OMe), 3,87 (c, 3H, CO2Me), 3,30 (дд, J=6,6, 17,4 Гц, 1H, H5a), 3,05 (д, J=18 Гц, 1H, H5b); 13C {1H} ЯМР (75,4 МГц, CDCl3) δ 191,7 (C4), 163,8 (CO2Me), 153,9 (д, JF-С=250 Гц, C2'), 151,0, 150,3, 145,0, 144,8, 129,6 (мета-Ph), 128,8 (д, JF-С=3 Гц, C4'), 126,5 (пара-Ph), 125,2 (д, JF-С=3 Гц, C5'), 124,5 (д, JF-С=12 Гц, Cl'), 121,0 (д, JF-С=4 Гц, C6'), 120,9 (орто-Ph), 114,5 (C3), 61,6 (д, JF-С=5 Гц, OMe), 53,8, 53,4, 41,6; Анал. вычисл. для C21H17ClFNO6: С, 58,14; Н, 3,95; N, 3,23. Найдено: С, 57,82; Н, 3,90; N, 3,18.

Пример 7

Получение метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (16)

2-Метиловый эфир-1-фениловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-5,6-дигидро-4H-пиридин-1,2-дикарбоновой кислоты (15; 7,213 г, 0,0166 моль) суспендировали в MeOH (80 мл). Суспензию охлаждали на ледяной бане и добавляли твердый метоксид натрия (NaOMe; 1,08 г, 0,02 моль). Спустя 1 час реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl (80 мл) и H2O (50 мл) и затем охлаждали на льду. Осадок отделяли фильтрованием, промывали Н2О с последующим промыванием холодным MeOH и сушили на воздухе, получая при этом метиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (16; 4,93 г, 94%) в виде порошка белого цвета: т.пл. 164,9-166,2°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,20 (дд, JF-H=1,8 Гц, JH-H=8,7 Гц, 1H, ароматический), 7,10 (дд, JF-H=6,9 Гц, JH-H=8,7 Гц, 1H, ароматический), 5,84 (д, J=0,9 Гц, 1H, H3), 5,68 (ушир.с, 1H, NH), 5,10 (т, J=9,3 Гц, 1H, H6), 3,98 (д, JF-H=1,5 Гц, 3H, OMe), 3,91 (c, 3H, CO2Me), 2,71 (д, J=9 Гц, 2H, H5); 13C{1H} ЯМР (75,4 МГц, CDCl3) δ 193,0 (C4), 163,6 (CO2Me), 153,8 (д, JF-С=251 Гц, C2'), 147,9 (C2), 144,6 (д, JF-С=13 Гц, C3'), 128,6 (д, JF-С=3 Гц, Cl'/C4'), 126,8 (д, JF-С=11 Гц, Cl'/C4'), 125,5 (д, JF-С=3 Гц, C5'), 121,5 (д, JF-С=4 Гц, C6'), 102,0 (C3), 61,6 (д, JF-С=5 Гц, OMe), 53,4, 50,8, 42,0; HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H13ClFNO4 313,0512; найдено 313,0511. Анал. вычисл. для C14H13ClFNO4: С, 53,60; Н, 4,18; N, 4,46. Найдено: С, 53,30; Н, 4,14; N, 4,35.

Пример 8

Получение этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (17)

Смесь этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (11, 41 г, 0,138 моль), гидрохлорида гидроксиламина (38,3 г, 0,552 моль) и пиридина (82 мл) в EtOH (400 мл) нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 1 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Остаток растирали со смесью лед-холодная Н2О, получая при этом смесь 3:2 син- и анти-изомеров этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (17; 24 г, 56%, чистота по ВЭЖХ 98%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: т.пл. 124-126°С; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) основной изомер δ 9,3 (ушир.с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,76 (ушир.с, 1H), 6,21 (c, 1H), 4,80 (ушир.с, 1H), 4,42-4,13 (м, 2H), 2,69 (дд, J=14,9, 4,9 Гц, 1H), 2,62-2,45 (м, 1H), 1,30 (т, J=6,8 Гц, 3H); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) минорный изомер δ 9,3 (ушир.с, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,27 (м, 2H), 6,12 (ушир.с, 1H), 5,95 (c, 1H), 4,64 (дд, J=8,4, 5,1 Гц, 1H), 4,42-4,13 (м, 2H), 2,91 (дд, J=16,5, 4,9 Гц, 1H), 2,52 (м, 1H), 1,27 (т, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H14ClFN2O3 312,068; найдено 312,067.

Метиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (18)

Метиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (16, 5,19 г, 16,5 ммоль) перемешивали в метаноле (160 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (3,35 г, 48,3 ммоль) с последующим добавлением пиридина (10,0 мл, 123 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 120 мин. Метанол выпаривали в вакууме. Добавляли H2O (200 мл) и остаток экстрагировали простым эфиром (4×150 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме, получая при этом метиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (18; 4,54 г, 80%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 136-138°С. Смесь 1:1 син- и анти-изомеров обнаруживали ЯМР-спектроскопией и ВЭЖХ. 1H ЯМР (400 МГц, C6D6) δ 8,34 (ушир., 1H, NOH), 8,25 (ушир. 1H, NOH), 7,00 (c, 1H, H3), 6,71 (дд, JF-H=1,5 Гц, JH-H=9 Гц, 1H, ароматический), 6,69 (дд, JF-H=1,8 Гц, JH-H=9 Гц, 1H, ароматический), 6,57 (дд, JF-H=JH-H=7,5 Гц, 1H, ароматический), 6,53 (c, 1H, H3), 6,50 (дд, JF-H=JH-H=7,5 Гц, 1H, ароматический), 4,72 (c, 1H, NH), 4,52 (c, 1H, NH), 4,38 (дд, JH-H=3,6, 10,2 Гц, 1H, H6, изомер A), 4,23 (дд, JH-H=3,9, 11,4 Гц, 1H, H6, изомер B), 3,53 (c, 6H, CO2Me), 3,24 (c, 3H, OMe), 3,23 (c, 3H, OMe), 3,30 (дд, JH-H=4,2, 16,8 Гц, 1H, H5, изомер B), 2,63 (дд, JH-H=4,2, 15,3 Гц, 1H, H5, изомер A), 2,44 (дд, JH-H=10,5, 15,3 Гц, 1H, H5, изомер A), 2,33 (дд, JH-H=11,1, 16,8 Гц, 1H, H5, изомер B); 13C{1H} ЯМР (CDCl3) δ 164,2 (CO2Me), 163,9 (CO2Me), 153,7 (д, JF-C=250 Гц, C2'), 153,6 (д, JF-C=251 Гц, C2'), 152,6 (C4), 149,6 (C4), 144,3 (д, JF-C=3 Гц, C3'), 144,1 (д, JF-C=3 Гц, C3'), 139,2, 138,3, 128,6 (д, JF-C=12 Гц), 127,9 (д, JF-C=11 Гц), 127,8 (д, JF-C=3 Гц), 127,7 (д, JF-C=3 Гц), 125,3, 121,7, 101,7 (C3), 92,6 (C3), 61,42, 61,38, 52,7, 52,6, 49,3, 48,3, 33,6 (C5), 28,7 (C5). HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H14ClFN2O4 328,0621; найдено 328,0620. Анал. вычисл. для C14H14ClFN2O4: С, 51,15; Н, 4,29; N, 8,52. Найдено: С, 51,31; Н, 4,34; N, 8,40.

Пример 9

Получение этилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (19)

Смесь этилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (12; 5,6 г, 0,02 моль) и 50% водного гидроксиламина (3 мл, 0,045 моль) в толуоле (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. После удаления растворителя остаток добавляли к CH2Cl2 (100 мл), промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли, получая при этом оранжевое твердое вещество (5,8 г). Растирание со смесью простой эфир/пентан давало смесь 3:2 син- и анти-изомеров этилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (19; 4,85 г, 85%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 159-160°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной изомер δ 9,3 (ушир., 1H), 7,35-7,25 (м, 4H), 6,19 (c, 1H), 4,88 (c, 1H), 4,36-4,25 (м, 3H), 3,35-3,23 (м, 1H), 2,35 (дд, J=16,8, 12,8 Гц, 1H), 1,34 (т, J=7,1 Гц, 3H); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) минорный изомер δ 9,3 (ушир.с, 1H), 7,35-7,25 (м, 4H), 6,57 (c, 1H), 5,19 (c, 1H), 4,57-4,38 (м, 1H), 4,36-4,25 (м, 2H), 2,72-2,54 (м, 2H), 1,34-1,31 (м, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H15ClN2O3 294,077; найдено 294,077.

Пример 10

Получение этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[(E,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (20)

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-гидроксимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (17; 22,0 г, 0,0705 моль) в CH2Cl2 (220 мл) добавляли триэтиламин (19,6 мл, 0,141 моль). Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и на протяжении 30 мин добавляли по каплям метансульфонилхлорид (8,8 мл, 0,113 моль). После нагревания до комнатной температуры на протяжении ночи реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 (200 мл), промывали насыщенными водными растворами NaHCO3 и NaCl и сушили (Na2SO4). Удаление растворителя с последующим растиранием со смесью простой эфир/пентан давало смесь 8:1 изомеров этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[(E,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (20; 10,5 г, 39%, чистота по 1Н ЯМР 95%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 114-116°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной изомер δ 7,36 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,3, 1,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=10,1, 1,9 Гц, 1H), 6,37 (c, 1H), 5,59 (c, 1H), 4,93 (дд, J=10,9, 4,4 Гц, 1H), 4,35 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,15 (c, 3H), 2,92-2,68 (м, 2H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H16ClFN2O5S 390,0447; найдено 390,0444.

Метиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-4-[(E,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (21)

С применением процедуры примера 10 реакция смеси этилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (19; 13,0 г, 0,0442 моль), метансульфонилхлорида (5,5 мл, 0,0707 моль) и триэтиламина (12,3 мл, 0,0884 моль) давала смесь 8:1 изомеров этилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-[(E,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (21; 10,5 г, 86%, чистота по ВЭЖХ 97%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 113-115°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной изомер δ 7,45-7,29 (м, 4H), 6,36 (c, 1H), 5,59 (c, 1H), 4,56 (дд, J=11,7, 5,3 Гц, 1H), 4,35 (кв,J=7,1, 1,3 Гц, 2H), 3,15 (c, 3H), 2,82-2,67 (м, 2H), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H17ClN2O5S 372,055; найдено 372,055.

Пример 11

Получение метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E,Z)-п-толуолсульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (22)

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору метилового эфира-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-гидроксимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (18; 0,657 г, 0,002 моль) в пиридине (5 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли п-толуолсульфонилхлорид (0,572 г, 0,003 моль) на протяжении 5 мин. После предоставления реакционной смеси возможности нагреться до комнатной температуры в течение 2 дней растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2Cl2 (50 мл), промывали насыщенными водными растворами NaHCO3 и NaCl и сушили (MgSO4). Удаление растворителя давало вязкое оранжевое масло (1,12 г). Растирание со смесью простой эфир/пентан давало смесь 4:1 изомеров метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е,Z)-п-толуолсульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (22; 0,818 г, 85%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 147-148°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,11 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=8,3, 7,2 Гц, 1H), 6,39 (c, 1H), 5,47 (c, 1H), 4,84 (дд, J=10,6, 4,5 Гц, 1H), 3,95 (д, J=1,1 Гц, 3H), 3,89 (c, 3H), 2,71 (ддд, J=26,3, 15,5, 7,7 Гц, 2H), 2,45 (c, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C21H20ClFN2O6S 482,0709; найдено 482,0701.

Пример 12

Получение метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (23)

Стадия A. К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (16; 4,70 г, 0,015 моль) в MeOH (100 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид гидроксиламина (2,08 г, 0,03 моль) с последующим добавлением пиридина (8 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 1 часа растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл) и промывали насыщенными водными растворами NaHCO3 и NaCl. После сушки (MgSO4) удаление растворителя давало смесь 1:1 изомеров метилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил-3-метоксифенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (18; 4,95 г, выход сырого продукта 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия B. К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (18; 4,95 г, 0,015 моль) в пиридине (30 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли метансульфонилхлорид (3,43 г, 0,03 моль) на протяжении 5 мин. После предоставления реакционной смеси возможности нагреться до комнатной температуры в течение 2 дней растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл), промывали насыщенными водными растворами NaHCO3 и NaCl и сушили (MgSO4). Удаление растворителя давало липкое твердое вещество бледно-оранжевого цвета (5,5 г). Растирание со смесью простой эфир/пентан давало смесь 8:1 изомеров метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (23; 4,14 г, 68%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 134-135°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной изомер δ 7,20 (дд, J=8,8, 1,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=8,5, 6,7 Гц, 1H), 6,4 (c, 1H), 5,59 (ушир.с, 1H), 4,93 (дд, J=10,8, 4,7 Гц, 1H), 3,96 (c, 3H), 3,90 (c, 3H), 3,15 (c, 3H), 2,81 (м, 2H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H16ClFN2O6S 406,040; найдено 406,040.

Метиловый эфир 6-(4-хлорфенил)-4-[(E,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (24)

С применением процедуры примера 12 реакцией метилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (13; 6,64 г, 0,025 моль), гидрохлорида гидроксиламина (3,47 г, 0,05 моль) и пиридина (10 мл) получали после обработки оранжевое масло (9,1 г). Это вещество снова растворяли в пиридине (40 мл) и обрабатывали метансульфонилхлоридом (5,72 г, 0,05 моль), получая при этом смесь 4:1 изомеров метилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (24; 3,5 г, 39%, чистота по 1Н ЯМР 95%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 62-64°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) основной изомер δ 7,42-7,28 (м, 4H), 6,39 (c, 1H), 5,55 (c, 1H), 4,57 (дд, J=11,6, 5,1 Гц, 1H), 3,90 (c, 3H), 3,14 (c, 3H), 2,93-2,65 (м, 2H); минорный изомер δ 7,45-7,28 (м, 4H), 6,15 (c, 1H), 5,23 (c, 1H), 4,41 (дд, J=13,4, 4,3 Гц, 1H), 3,90 (c, 3H), 3,30 (дд, J=17,2, 4,3 Гц, 1H), 3,15 (c, 3H), 2,56 (дд, J=17,1, 13,5 Гц, 1H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H15ClN2O5S 358,0384; найдено 358,0385.

Этиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (25)

С применением процедуры примера 12 реакцией этилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (14; 3,93 г, 0,012 моль), гидрохлорида гидроксиламина (2,08 г, 0,03 моль) и пиридина (8 мл) получали после обработки липкое твердое вещество оранжевого цвета (5,1 г). Это вещество снова растворяли в пиридине (30 мл) и обрабатывали метансульфонилхлоридом (2,75 г, 0,024 моль), получая при этом смесь 4:1 изомеров этилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (25; 2,6 г, 52%, чистота по 1Н ЯМР 95%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 130-132°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,20 (дд, J=8,5, 1,5 Гц, 1H), 7,10-7,05 (м, 1H), 6,37 (c, 1H), 5,60 (c, 1H), 4,93 (дд, J=11,1, 4,4 Гц, 1H), 4,45-4,34 (м, 2H), 3,98 (д, J=1,1 Гц, 3H), 3,16 (c, 3H), 2,95-2,74 (м, 2H), 1,40 (д, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C16H18ClFN2O6S 420,056; найдено 420,056.

Пример 13

Получение метилового эфира 3-хлор-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (26)

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (20; 2,74 г, 0,007 моль) в CH2Cl2 (20 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляли раствор сульфурилхлорида (SO2Cl2, 0,94 г, 0,007 моль) в CH2Cl2 на протяжении 5 мин. После предоставления возможности реакционной смеси нагреться до комнатной температуры в течение 1 час добавляли CH2Cl2 (50 мл). После промывания реакционной смеси насыщенным водным раствором NaCl и сушки (MgSO4) удаляли растворитель, получая при этом этиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (26; 2,91 г, 98%, чистота по 1Н ЯМР 95%) в виде пушистого бледно-желтого твердого вещества: т.пл. 63-64°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=10,1, 2,0 Гц, 1H), 5,31 (c, 1H), 4,78 (дд, J=12,6, 4,5 Гц, 1H), 4,41 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,39 (дд, J=16,9, 4,4 Гц, 1H), 3,22 (c, 3H), 2,91-2,76 (м, 1H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H15Cl2FN2O5S 425,240; найдено 425,240.

Метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (27)

С применением процедуры примера 13 реакцией метилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (24; 2,78 г, 0,008 моль) и SO2Cl2 (1,08 г, 0,005 моль) в CH2Cl2 (25 мл) получали метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-3-хлор-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (27; 3,20 г, 99%, чистота по 1Н ЯМР 95%) в виде пушистого твердого вещества бледно-желтого цвета: т.пл. 60-62°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,29 (м, 4H), 5,33 (c, 1H), 4,44 (дд, J=13,8, 4,1 Гц, 1H), 3,94 (c, 3H), 3,40 (ддд, J=16,9, 4,2, 1,8 Гц, 1H), 3,21 (c, 3H), 2,88-2,57 (м, 1H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H14Cl2N2O5S 391,9995; найдено 391,9997.

Этиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (28)

С применением процедуры примера 13 реакцией этилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (21; 5,97 г, 0,016 моль) и SO2Cl2 (2,16 г, 0,016 моль) в CH2Cl2 (50 мл) получали этиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-4-[(Е)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (28; 6,43 г, 99%, чистота по 1Н ЯМР 92%) в виде пушистого твердого вещества бледно-желтого цвета: т.пл. 57-59°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35 (м, 4H), 5,35 (c, 1H), 4,44 (дд, J=13,0, 3,2 Гц, 1H), 4,39 (т, J=7,1 Гц, 2H), 3,39 (ддд, J=16,9, 4,2, 1,8 Гц, 1H), 3,22 (c, 3H), 2,65 (дд, J=16,9, 13,9 Гц, 1H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H16Cl2N2O5S 406,015; найдено 406,016.

Метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (29)

С применением процедуры примера 13 реакцией метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (23; 2,04 г, 0,005 моль) и SO2Cl2 (0,68 г, 0,005 моль) в CH2Cl2 (10 мл) получали метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (29; 2,18 г, 99%, чистота по 1Н ЯМР 95%) в виде пушистого твердого вещества бледно-желтого цвета: т.пл. 64-66°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,24 (дд, J=8,8, 1,3 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,5, 6,7 Гц, 1H), 5,38 (c, 1H), 4,78 (дд, J=12,7, 4,5 Гц, 1H), 3,98 (c, 3H), 3,93 (c, 3H), 3,42 (дд, J=16,7, 4,5 Гц, 1H), 3,24 (c, 3H), 2,77 (дд, J=16,9, 12,8 Гц, 1H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H15ClFN2O5S 441,001; найдено 441,002.

Этиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (30)

С применением процедуры примера 13 реакцией метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (25; 2,11 г, 0,005 моль) и SO2Cl2 (0,68 г, 0,005 моль) в CH2Cl2 (10 мл) получали этиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (30; 2,21 г, 97%, чистота по 1Н ЯМР 95%) в виде пушистого твердого вещества бледно-желтого цвета: т.пл. 60-62°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,21 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=8,6, 6,9 Гц, 1H), 5,32 (c, 1H), 4,78 (дд, J=12,8, 4,5 Гц, 1H), 4,41 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,99 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,41 (дд, J=16,9, 4,5 Гц, 1H), 3,23 (c, 3H), 2,76 (дд, J=11,7, 5,2 Гц, 1H), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C16H17Cl2FNO6S 454,016; найдено 454,017.

Метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E)-п-толуолсульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (31)

С применением процедуры примера 13 реакцией метилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е,Z)-п-толуолсульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (22; 0,628 г, 0,0013 моль) и SO2Cl2 (0,175 г, 0,0013 моль) в CH2Cl2 (5 мл) получали метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E)-п-толуолсульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (31; 0,616 г, 98%, чистота по 1Н ЯМР 95%) в виде пушистого твердого вещества бледно-желтого цвета: т.пл. 62-64°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=8,5, 1,7 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 5,25 (c, 1H), 4,70 (дд, J=12,6, 4,3 Гц, 1H), 3,97 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,91 (c, 3H), 3,33 (ддд, J=16,8, 4,4, 1,6 Гц, 1H), 2,88-2,64 (м, 1H), 2,45 (c, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C21H19Cl2FN2O5S 516,0322; найдено 516,0319.

Пример 14

Получение метилового эфира 3-бром-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (32)

N-Бромсукцинимид (0,512 г, 2,88 ммоль) добавляли к раствору метилового эфира (6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (23; 1,17 г, 2,88 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и затем разбавляли CH2Cl2 и промывали Н2О. Органический слой отделяли и сушили посредством Biotage Phase Separator SPE. Растворитель удаляли в вакууме, получая при этом коричневое масло (1,4 г). Очистка хроматографией на силикагеле (40% EtOAc/10% CH2Cl2/50% пентана) давала метиловый эфир 3-бром-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (32; 1,17 г, 84%) в виде стекловидного вещества желтого цвета: 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,21 (дд, J=8,6, 1,8 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=8,4, 6,7 Гц, 1H), 5,39 (c, 1H), 4,81 (д, J=12,2 Гц, 1H), 4,01-3,97 (м, 4H), 3,94 (д, J=2,0 Гц, 3H), 3,43 (дд, J=16,8, 2,8 Гц, 1H), 3,23 (д, J=1,9 Гц, 3H), 2,79 (дд, J=16,8, 12,7 Гц, 1H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H17BrClFN2O6S 485,9663; найдено 485,9663.

Пример 15

Получение метилового эфира 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (33)

Метиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (16; 483 мг, 1,54 ммоль) перемешивали в CH2Cl2 (10 мл) и охлаждали на ледяной бане. По каплям добавляли раствор SO2Cl2 (209 мг, 1,55 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Спустя 30 мин реакционный раствор гасили 10% водным раствором бисульфита натрия. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, Н2О и насыщенным раствором соли и затем сушили (MgSO4). Раствор упаривали до получения желтого масла, которое кристаллизовали из холодного метанола, получая при этом метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (33; 0,437 г, 81%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: т.пл. 127-129°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,20 (дд, JF-H=1,5 Гц, JH-H=8,1 Гц, 1H, ароматический), 7,10 (дд, JF-H=6,9 Гц, JH-H=8,1 Гц, 1H, ароматический), 5,82 (ушир.с, 1H, NH), 5,10 (т, J=9,3 Гц, 1H, H6), 3,98 (д, JF-H=1,5 Гц, 3H, OCH3), 3,97 (c, 3H, CO2CH3), 2,88 (д, J=9 Гц, 2H, H5); ESI-МС m/z 347,9 ([M+H]+).

Пример 16

Получение метилового эфира 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (34)

Метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-хлор-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (33; 1,612 г, 4,63 ммоль) суспендировали в MeOH (20 мл). Добавляли гидрохлорид гидроксиламина (966 мг, 13,9 ммоль) с последующим добавлением пиридина (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 час при комнатной температуре и затем в течение 4 час при 40°С. Растворитель удаляли роторным испарением. Добавляли Н2О (100 мл) и образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали Н2О с последующим промыванием MeOH, получая при этом метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (34; 1,353 г, 81%) в виде порошка белого цвета: т.пл. 174-176°С; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,23 (c, 1H, NOH), 7,35 (дд, JF-H=1,5 Гц, JH-H=8,7 Гц, 1H, ароматический), 7,17 (дд, JF-H=JH-H=8,7 Гц, 1H, ароматический), 6,93 (ушир.с, 1H, NH), 4,69 (м, 1H, H6), 3,88 (c, 3H), 3,79 (c, 3H), 3,03 (дд, J=4,5, 16 Гц, 1H, H5a), 2,74 (дд, J=9,0, 16 Гц, 1H, H5b); Анал. вычисл. для C14H13Cl2FN2O4: С, 46,30; Н, 3,61; N, 7,71. Найдено: С, 46,77; Н, 3,64; N, 7,42.

Пример 17

Получение метилового эфира 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(E)-ацетоксиоксимино]-3-хлор-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (35)

Метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-3-хлор-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (34, 756 мг, 2,08 ммоль) суспендировали в ледяной уксусной кислоте (10 мл). При комнатной температуре по каплям добавляли уксусный ангидрид (241 мг, 2,36 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 час. Раствор концентрировали в вакууме и остаток растворяли в CH2Cl2 (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и выпаривали, получая при этом метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е)-ацетоксиоксимино]-3-хлор-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (35; 842 мг, 99%) в виде твердого вещества бледно-оранжевого цвета: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,21 (дд, JF-H=1,5 Гц, JH-H=8,4 Гц, 1H, ароматический), 7,11 (дд, JF-H=6,9 Гц, JH-H=8,4 Гц, 1H, ароматический), 5,24 (ушир.с, 1H, NH), 4,76 (дд, J=4,2, 12,3 Гц, 1H, H5a), 3,98 (д, JF-H=1,5 Гц, 3H, OMe), 3,94 (c, 3H, CO2Me), 3,40 (ддд, JF-H=1,8 Гц, JF-H=4,2, 16,5 Гц, 1H, H6), 2,72 (дд, J=12,3, 16,5 Гц, 1H, H5b), 2,23 (c, 3H, NOAc). HRMS: вычисл. для C16H15Cl2FN2O5 404,034; найдено 404,034.

Пример 18

Получение этилового эфира 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (36)

Стадия 1. Раствор этилового эфира (2Z,5E)-2-амино-6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксогекса-2,5-диеновой кислоты (7; 6,0 г, 0,02 моль) в безводном 1,4-диоксане (100 мл) нагревали до 185°С в реакторе Парра на 200 мл при избыточном давлении N2. Спустя 14 час реактор охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении, получая при этом темно-оранжевое масло (7,1 г). По данным 1Н ЯМР-спектроскопии вещество содержало 90% требуемого этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (11).

Стадия 2. Смесь указанного выше вещества и 50% водного гидроксиламина (4,0 г) в толуоле (150 мл) нагревали для кипячения с обратным холодильником в течение 4 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли CH2Cl2 (150 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли, получая при этом смесь изомеров этилового эфира 6-(4-хлор-2-фторфенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (17, 4,3 г) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Стадия 3. Указанное выше вещество растворяли в ледяной уксусной кислоте (30 мл), смесь охлаждали до 5°С и на протяжении 10 мин добавляли раствор SO2Cl2 (4,05 г, 0,03 моль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл). После выдерживания смеси 5 дней при комнатной температуре растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл). После промывания раствора насыщенным раствором NaHCO3 и высушивания (MgSO4) растворитель удаляли, получая при этом оранжевое масло (4,6 г), которое содержало по данным 1Н ЯМР 65% этилового эфира 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты. Колоночная хроматография на силикагеле (20% раствор EtOAc/гексаны) давала соединение 36 (2,2 г, 33% после 3 стадий) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: т.пл. 109-110°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,96 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=11,1, 2,0 Гц, 1H), 4,91 (c, 2H), 4,47 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3H); Анал. вычисл. для C14H11Cl2FN2O2: С, 51,09; Н, 3,37; N, 8,51. Найдено: С, 50,90; Н, 3,31; N, 8,47.

Пример 19

Получение этилового эфира 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (37)

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору этилового эфира 6-(4-хлорфенил)-4-гидроксиимино-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (19; 0,589 г, 0,002 моль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл), охлажденному до 5°С, добавляли SO2Cl2 (0,16 мл, 0,002 моль). После нагревания до комнатной температуры в течение 2 час добавляли дополнительный SO2Cl2 (0,225 мл, 0,0028 моль). После выдерживания смеси 2 дня при комнатной температуре растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток растворяли в CH2Cl2 (50 мл). После промывания раствора насыщенным раствором NaHCO3 и сушки (MgSO4) растворитель удаляли, получая при этом твердое вещество бледно-желтого цвета (0,65 г). Препаративная тонкослойная хроматография на силикагеле (20% раствор EtOAc/гексаны) давала этиловый эфир 4-амино-3-хлор-6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (37; 0,325 г, 52%, чистота по 1Н ЯМР 93%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 128-130°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90-7,82 (м, 2H), 7,46-7,36 (м, 2H), 7,07 (c, 1H), 4,81 (c, 2H), 4,48 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,44 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H12Cl2N2O2 310,027; найдено 310,028. Собирали также этиловый эфир 4-амино-3,5-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (38; 0,092 г, выход 13%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 143-145°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73-7,58 (м, 2H), 7,49-7,36 (м, 2H), 5,31 (c, 2H), 4,45 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 1,41 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H11Cl3N2O2 344,013; найдено 344,013.

Пример 20

Получение метилового эфира 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (39)

Метиловый эфир 3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Z)-гидроксиимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (18, 756 мг, 2,08 ммоль) перемешивали в ледяной уксусной кислоте (10 мл). При комнатной температуре по каплям добавляли уксусный ангидрид (241 мг, 2,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 6 час. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток растворяли с CH2Cl2 (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO4) и упаривали до получения твердого вещества коричневого цвета. Очистка с применением хроматографии на силикагеле и градиента смеси гексан-EtOAc давала метиловый эфир 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (39; 0,204 г, 28%) в виде твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (дд, J=8,6, 7,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,85 (c, 2H), 4,00 (c, 3H), 3,97 (д, J=0,9 Гц, 3H),); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H11Cl2FN2O3 344,013; найдено 344,013.

Пример 21

Получение метилового эфира 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (39)

Перемешиваемый магнитной мешалкой метиловый эфир 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е)-метансульфонилоксимино]-3-хлор-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (29, 0,441 г, 0,001 моль) в ледяной уксусной кислоте (2 мл) нагревали до 90°С в течение 4 час. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток растворяли в CH2Cl2 (25 мл) и промывали насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl. После сушки (MgSO4) растворитель удаляли, получая при этом метиловый эфир 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (39; 0,332 г, 96%; чистота по ГХ и 1Н ЯМР-спектроскопии 93%) в виде твердого вещества белого цвета: т.пл. 141-143°С. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (дд, J=8,6, 7,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,7, 1,8 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,85 (c, 2H), 4,00 (c, 3H), 3,97 (д, J=0,9 Гц, 3H). HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H11Cl2FN2O3 344,013; найдено 344,013.

Пример 22

Получение этилового эфира 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (40)

К перемешиваемому магнитной мешалкой раствору этилового эфира 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е,Z)-метансульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (25, 4,20 г, 0,01 моль) в ледяной уксусной кислоте (100 мл), охлажденному до 5°С, добавляли раствор SO2Cl2 (1,35 г, 0,01 моль) в ледяной уксусной кислоте (3 мл) на протяжении 5 мин. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 часа, затем до 90°С на протяжении 4 час. После удаления растворителя на роторном испарителе остаток растворяли в CH2Cl2 (100 мл) и промывали насыщенными растворами NaHCO3 и NaCl. После сушки (MgSO4) растворитель удаляли, получая при этом твердое вещество желтого цвета (3,55 г), которое содержало 81% этилового эфира 4-амино-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (40) по данным 1Н ЯМР-спектроскопии. Колоночная хроматография на силикагеле (20% раствор EtOAc/гексаны) давала продукт в виде твердого вещества не совсем белого цвета (2,75 г, 78%, чистота по ГХ и 1Н ЯМР-спектроскопии 93%): т.пл. 73-74°С; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (дд, J=8,6, 7,8 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,7, 1,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,83 (c, 2H), 4,48 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,97 (д, J=0,8 Гц, 3H), 1,43 (т, J=7,1 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C15H13Cl2FN2O3 358,028; найдено 358,059.

Пример 23

Получение метилового эфира 4-амино-3-бром-6-(4-хлор-2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (41)

Раствор метилового эфира 3-бром-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4-[(Е)-метилсульфонилоксимино]-1,4,5,6-тетрагидропиридин-2-карбоновой кислоты (23, 900 мг, 1,856 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (4,6 мл) нагревали при 150°С в течение 5 мин в микроволновой печи Biotage. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли Н2О и значение pH делали нейтральным насыщенным раствором Na2CO3. Образовавшуюся смесь экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Колоночная хроматография на силикагеле (20% раствор EtOAc/пентан) давала метиловый эфир 4-амино-3-бром-6-(4-хлор-2-фторфенил)пиридин-2-карбоновой кислоты (41; 0,60 г, 83%) в виде твердого вещества бледно-коричневого цвета: т.пл. 148-149°С; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,65 (дд, J=8,6, 7,7 Гц, 1H), 7,26-7,20 (м, 1H), 7,14 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,91 (c, 2H), 3,99 (c, 3H), 3,97 (д, J=0,9 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z): вычисл. для C14H11BrClFN2O3 387,962; найдено 387,963.


СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АРИЛ-4-АМИНОПИКОЛИНАТОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АРИЛ-4-АМИНОПИКОЛИНАТОВ
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АРИЛ-4-АМИНОПИКОЛИНАТОВ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-2 of 2 items.
10.05.2013
№216.012.3c3d

Пестициды, пестицидная композиция и способ контроля вредителей

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Соединение общей формулы где R1 представляет собой замещенный пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, где каждый замещенный пиримидинил, пиридазинил или пиразинил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480988
Дата охранного документа: 10.05.2013
10.09.2014
№216.012.f2b4

3-галоген-6-(арил)-иминотетрагидропиколинаты и их применение в качестве гербицидов

Изобретение относится к галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколиновым кислотам формулы I: где R представляет собой -ОS(O)R или -OC(O)R; R представляет собой С-С-алкил или фенил, замещенный C-С-алкилом; R представляет собой С-С-алкил; Q представляет собой Сl или Вr; W представляет собой Н, F...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002527954
Дата охранного документа: 10.09.2014
Showing 1-2 of 2 items.
10.05.2013
№216.012.3c3d

Пестициды, пестицидная композиция и способ контроля вредителей

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Соединение общей формулы где R1 представляет собой замещенный пиримидинил, пиридазинил или пиразинил, где каждый замещенный пиримидинил, пиридазинил или пиразинил содержит один или несколько заместителей, независимо выбранных из галогена или...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002480988
Дата охранного документа: 10.05.2013
10.09.2014
№216.012.f2b4

3-галоген-6-(арил)-иминотетрагидропиколинаты и их применение в качестве гербицидов

Изобретение относится к галоген-6-(арил)-4-иминотетрагидропиколиновым кислотам формулы I: где R представляет собой -ОS(O)R или -OC(O)R; R представляет собой С-С-алкил или фенил, замещенный C-С-алкилом; R представляет собой С-С-алкил; Q представляет собой Сl или Вr; W представляет собой Н, F...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002527954
Дата охранного документа: 10.09.2014
+ добавить свой РИД