Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ПРОГРЕССИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОСЛЕ ВЫПОЛНЕНИЯ РАДИОЧАСТОТНОЙ ТЕРМОАБЛАЦИИ МЕТАСТАЗОВ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНЬ

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. Последние годы отмечается рост заболеваемости колоректальным раком, печень является основным органом-мишенью на пути гематогенного метастазирования. Неверная интерпретация результатов инструментальных методов исследования после выполнения радиочастотной аблации метастазов в печени часто приводит к диагностическим ошибкам (1, 2). Особенность метода радиочастотной аблации заключается в том, что подвергнутая термодеструкции опухолевая ткань не удаляется из организма, а остается в нем и в дальнейшем постепенно замещается фиброзной тканью (3). Оценка эффективности радиочастотной аблации в первые месяцы после операции является одной из ключевых задач применения технологии (2).

Известен способ прогнозирования риска развития прогрессии заболевания после хирургического лечения больных с метастазами в печень по данным компьютерной томографии. Принцип данной методики заключается в том, что после выполнения данных обследований оценивается: количество, размер и локализация метастатических образований в печени, что влияет на прогноз заболевания (4, 5).

Недостатком данного способа является то, что оценивается только объем опухолевой ткани и локализация метастазов, но не учитывается возможный иммунологический ответ организма больного, соответственно нельзя спрогнозировать скорость роста имеющихся метастазов, а значит и не возможно объективно прогнозировать риск развития прогрессии после выполнения радиочастотной термоаблации.

Для прогноза риска прогрессии заболевания и оценки эффекта от проводимого лечения часто используют критерий RECIST: после выполнения ультразвукового исследования печени или компьютерной томографии выявляются опухолевые очаги, для ультразвукового исследования 20 мм в диаметре и более, для компьютерной томографии 10 мм в диаметре и более, используется не более 5 опухолевых очагов в органе или 10 опухолевых очагов у конкретного пациента, выполняется измерение диаметра данных метастазов и полученные данные подвергаются статистическим вычислениям, таким образом, вычисляется риск развития прогрессии заболевания после выполнения радиочастотной аблации (6,7).

Недостатком данной методики является также отсутствие учета возможных данных иммунологических маркеров крови, повышения уровня содержания раково-эмбрионального антигена и ракового антигена 19-9, также к недостаткам данной методики можно отнести, что некоторые метастатические очаги не подлежат измерению или измерение их является затруднительным. Данный способ взят за прототип.

Целью данного способа является разработка объективного способа прогнозирования риска развития прогрессии заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень, что позволяет осуществить выбор тактики последующего лечения.

Эта цель достигается тем, что до операции дополнительно определяют уровень раково-эмбрионального антигена и ракового антигена 19-9 в крови и вычисляют вероятность прогрессии заболевания Р по формуле:

P=1/1+2,71^{-(4,68*X1+0,02*X2+0,03*X3-4,68*X4-12,03)}

где P - вероятность того, что произойдет прогрессия заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень в долях единиц; X1 - число метастазов колоректального рака; X2 - дооперационное значение раково-эмбрионального антигена; X3 - дооперационное значение ракового антигена 19-9; X4 - число метастазов колоректального рака размером от 2 до 3 см; и при получении значения P, меньше или равного 0,69, риск развития прогрессии процесса является низким, а при получении значения Р больше 0,69 риск развития прогрессии процесса является высоким.

Способ реализуется следующим образом: больному перед выполнением операции радиочастотной термоаблации выполняют компьютерную томографию печени, при которых определяют: число метастазов колоректального рака и их размеры в см. Затем в венозной крови определяют уровень раково-эмбрионального антигена и уровень ракового антигена 19-9. Полученные данные подставляем в формулу:

Р=1/1+2,71^{-(4,68*X1+0,02*X2+0,03*X3-4,68*X4-12,03)}

где P - вероятность того, что произойдет прогрессия заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень в долях единиц; X1 - число метастазов колоректального рака; X2 - дооперационное значение раково-эмбрионального антигена; X3 - дооперационное значение ракового антигена 19-9; X4 - число метастазов колоректального рака размером от 2 до 3 см; и при получении значения P, меньше или равного 0,69, риск развития прогрессии процесса является низким, а при получении значения Р больше 0,69 риск развития прогрессии процесса является высоким.

Так как технически невозможно смоделировать дихотомическую зависимую переменную, учитывая бесконечное множество значений предикторов X, задачу регрессии формулируют следующим образом: вместо дихотомической переменной предсказывают непрерывную переменную со значениями на отрезке от 0 до 1 при любых значениях предикторов с помощью логит-преобразования:

P=1/1+2,71^{-(4,68*X1+0,02*X2+0,03*X3-4,68*X4-12,03)}

где P - вероятность того, что произойдет прогрессия заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень, значение 2,71 - основание натуральных логарифмов и ^{-(4,68*X1+0,02*X2+0,03*X3-4,68*X4-12,03)} формула множественной линейной регрессии, где X1 - число метастазов колоректального рака, X2 - дооперационное значение раково-эмбрионального антигена, X3 - дооперационное значение ракового антигена 19-9, X4 - число метастазов колоректального рака размером от 2 до 3 см.

В модель были включены 93 пациента 1а группы с билобарными метастазами колоректального рака, выявленными после удаления первичной опухоли. Создание математической модели было направлено на определение факторов риска возникновения рецидива в области выполнения радиочастотной аблации и появления новых метастазов по данным компьютерной томографии брюшной полости, с контрастным усилением после проведенной термоаблации.

В настоящем исследовании математическую модель строили в модуле логистической регрессии по алгоритму Вальда с пошаговым исключением в компьютерной программе Statistical Package for Social Science. При использовании этого метода первоначально рассчитывались 11 предикторов. Относительный вклад различных предикторов выражался величиной следующих критериев:

1. Статистика Вальда.

2. Статистический критерий Х квадрат.

3. Величина стандартизированного коэффициента регрессии.

В результате была получена модель, включающая в себя 4 наиболее значимых предиктора (X1-X4):

1. Число выявленных метастазов.

2. Значение раково-эмбрионального антигена до операции в нг/мл.

3. Значение ракового антигена 19-9 до операции в Ед/мл.

4. Число метастазов размером от 2 до 3 см.

При помощи статистической компьютерной программы Statistical Package for Social Science при выполнении алгоритма Вальда для каждого предиктора были установлены коэффициенты регрессии B1-B4, константа B0 и определены их уровни значимости.

Параметры математической модели для предсказания развития прогрессии заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень, где: B1-4 - коэффициенты регрессии; B0 - константа с отрицательным знаком «-», p - уровень значимости отличий; ехрВ - экспонент коэффициентов регрессии, представлены в таблице

Все 4 предиктора X1-Х4, являющиеся параметрами математической модели для предсказания развития прогрессии заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень - статистически значимо отличаются от 0, проверка значимости проводится при помощи статистики Вальда. Число степеней свободы равно 1, если проверяется гипотеза о равенстве 0 коэффициента обычной или индексной переменной, и для категорильной переменной равно числу значений без единицы, числу соответствующих индексных переменных. В таблице коэффициенты всех переменных были на уровне 5%, что свидетельствует о их значимости. Учитывая результаты статистики Вальда и стандартизированных коэффициентов регрессии, наибольшее влияние на формирование метастазов на первом году после радиочастотной аблации играет их число до операции, на втором месте - обратная связь с частотой встречаемости метастазов среднего размера 2-3 см. Согласно модели и полученным значениям коэффициентов при фиксированных прочих переменных увеличение числа метастазов на единицу увеличивает шансы иметь рецидив/прогрессию в течение первого года после радиочастотной аблации в 108 раз, а увеличение числа метастатических образований размером 2-3 см снижает этот риск приблизительно в 9 раз. Таким образом, математическая модель, рассчитываемая по формуле:

Р=1/1+e^{-(B1*X1+B2*X2+B3*X3+B4*X4-B0)},

т.к B0 - константа с отрицательным знаком,

выглядит следующим образом:

P=1/1+e^{-(4,68*Х1+0,02*Х2+0,03*Х3-4,68*Х4-12,03)}

Качество приближения математической модели соответствию математической модели реальным данным оценивается при помощи объединенных тестов.

Мерой функции подобия служит отрицательное значение удвоенного логарифма этой функции - 2LL. Введение или удаление предикторов ведет к изменению этой функции, разность этих функций обозначается как X-квадрат и в нашем случае является значимой. Показатели Кокса и Снелла, Нейджелкерка являются мерами определенности. Это псевдокоэффициенты детерминации, полученные на основе отношения функции правдоподобия моделей лишь с константой и со всеми коэффициентами. Они указывают на ту часть дисперсии, которую можно определить с помощью логистической регрессии. Мера определенности по Коксу и Снеллу имеет тот недостаток, что значение, равное 1, является теоретически недостижимым. Этот недостаток устранен благодаря модификации данной меры по методу Нейджелкерка. После 8 шага получена наиболее адекватная модель: критерий X-квадрат составляет 94,90 (p=0,000), коэффициент детерминации Нейджелкерка - 91,3%, именно этот процент изменчивости переменной можно объяснить с помощью использованных предикторов.

Далее приведена классификационная таблица, рассчитанная на основании вышеуказанной модели. Проведено сравнение результатов у 93 больных 1а группы, полученных при выполнении компьютерной томографии брюшной полости с целью выявления рецидива и прогрессии метастатического процесса (наблюдаемые результаты) и предсказанных результатов, полученных при помощи математической модели. Кодирование зависимой переменной проводилось следующим образом:

а - в течение первого года наблюдения после операции рецидива либо прогрессии метастатического процесса не было - 0;

б - в течение первого года наблюдения после операции был выявлен рецидив либо прогрессия метастатического процесса - 1.

Первоначально точкой разделения, порогом отсечения при оценке результатов, полученных с применением модели, для наступления и ненаступления события являлось значение 0,5. Если значение получалось меньше 0,5, то можно было предположить, что событие - в нашем случае развития прогрессии заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень - не наступит, в противном случае предполагалось наступление события. Классификационная таблица для обучающей выборки с порогом отсечения 0,5.

Из общего числа больных 93 на основании расчетов развитие прогрессии можно было прогнозировать у 66 больных - из них диагноз подтвержден на компьютерной томографии: у 63 пациентов истинноположительный результат, оставшиеся 3 составили ложноположительный результат. Прогрессия в течение 1 года по результатам модели не выявлена в 27 наблюдениях, из них у 3 пациентов с диагностированными метастазами по данным компьютерной томографии ложноотрицательный результат, у остальных 24 больных новых метастазов и рецидивов не было - истинноотрицательный результат. Учитывая полученные данные, была просчитана чувствительность, специфичность и точность данной математической модели при точке отсечения 0,5.

Чувствительность = (истинноположительный результат / (истинноположительный результат + ложноотрицательный результат))*100=63/(63+3)=95,5%

Специфичность = (истинноотрицательный результат / (истинноотрицательный результат + ложноположительный результат))*100=24/(24+3)=88,89%

Точность = ((истинноположительный результат + истинноотрицательный результат) / (истинноположительный результат + ложноположительный результат + ложноотрицательный результат + истинноотрицательный результат))*100=24+63/24+3+3+63=93,5%

При точке отсечения 0,5 для модели в целом были правильно распознаны 93,5% от всех обследованных и 95,5% тех, у кого в течение года действительно возникли метастазы.

Для достижения максимальной суммарной чувствительности и специфичности модели необходимо определить оптимальный порог отсечения. Для определения оптимального выбора значения порога отсечения была построена ROC-кривая и проведен ее анализ.

Компьютерной программой Statistical Package for Social Science была создана таблица предсказанных результатов, полученных при помощи математической модели, в которую вошли значения Р для 93 больных. Диапазон значений был от 0 до 1.

Затем при помощи компьютерной программы Statistical Package for Social Science рассчитывались значения чувствительности и специфичности для каждого предсказанного значения Р, которое программой принималось за порог отсечения.

В нижепредставленной таблице координат для ROC-кривой жирным шрифтом выделены строки с точкой отсечения, равной 0,50, которая использовалась программой по умолчанию, и соответствующие ей чувствительность и специфичность, и точка отсечения 0,69, которой соответствала максимальная чувствительность и специфичность для данной группы исследуемых больных.

Далее приведена классификационная таблица, рассчитанная на основании данных исследования 93 больных 1а группы с применением компьютерной томографии брюшной полости с контрастным усилением и предсказанных результатов с применением математической модели с точкой отсечения 0,69.

Учитывая полученные данные, была просчитана чувствительность, специфичность и точность данной математической модели при точке отсечения 0,69.

Чувствительность = (истинноположительный результат / (истинноположительный результат + ложноотрицательный результат))*100=63/(63+3)*100=95,5%.

Специфичность = (истинноотрицательный результат / (истинноотрицательный результат + ложноположительный результат))*100=27/27*100=100%.

Точность = ((истинноположительный результат + истинноотрицательный результат) / (истинноположительный результат + ложноположительный результат + ложноотрицательный результат + истинноотрицательный результат))*100=27+63/27+0+3+63=96,8%.

Таким образом, изменение точки разделения, что отражено в таблице координат для ROC-кривой, позволило нам повысить специфичность до 100% при сохранении уровня чувствительности.

Для окончательного определения качества математической модели по данным таблицы координат для ROC-кривой была построена ROC-кривая, которая отражена на фигуре 1, по оси ординат откладываются значения чувствительности - Se, а по оси абсцисс значение=100% специфичности - Sp.

У «идеального теста» кривая проходит через верхний левый угол, где доля истинноположительных случаев составляет 100%, соответственно, чем ниже изгиб кривой, тем менее качественен тест. График дополнен прямой y=x, так как нецелесообразно рассмотрение ROC-кривой, находящейся ниже прямой y=x. Для получения численного значения клинической значимости теста используется показатель площадь под ROC-кривой и area under curve - AUC. Судить о качестве теста можно по экспертной шкале для значений area under curve:

0,9-1,0 - отличное;

0,8-0,9 - очень хорошее;

0,7-0,8 - хорошее;

0,6-0,7 - среднее;

0,5-0,6 - неудовлетворительное.

Area under curve для полученной модели составил 0,99±0,006 (95% ДИ: 0,98-1,00), что соответствует отличному качеству теста по экспертной шкале для значений area under curve.

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом: больному перед выполнением радиочастотной термоаблации выполняют компьютерную томографию или магниторезонансную томографию печени, при которых определяют: число метастазов колоректального рака и их размеры. Затем в венозной крови определяют уровень раково-эмбрионального антигена и уровень онкомаркера ракового антигена 19-9. Полученные данные подставляем в формулу:

Р=1/1+2,71^{-(4,68*X1+0,02*X2+0,03*X3-4,68*X4-12,03)}

где P - вероятность того, что произойдет прогрессия заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень в долях единиц; X1 - число метастазов колоректального рака; X2 - дооперационное значение раково-эмбрионального антигена; X3 - дооперационное значение ракового антигена 19-9; X4 - число метастазов колоректального рака размером от 2 до 3 см; и при получении значения Р, меньше или равного 0,69, риск развития прогрессии процесса является низким, а при получении значения Р больше 0,69 риск развития прогрессии процесса является высоким.

Практическая проверка качества выбранной нами модели:

проведенный расчет основывался на ретроспективном анализе медицинской документации. Для подтверждения эффективности предлагаемого способа, опираясь на полученные данные программой Statistical Package for Social Science, была создана таблица предсказанных результатов, полученных при помощи математической модели, в которую вошли значения Р для 93 больных. Диапазон значений был от 0 до 1.

Затем рассчитались значения чувствительности и специфичности для каждого предсказанного значения P положительной и отрицательной прогностической значимости.

Разработанный нами способ позволяет объединить и упорядочить вышеперечисленные факторы прогрессии заболевания после выполнения радиочастотной термоаблации метастазов колоректального рака в печень как лабораторных показателей, так и данных компьютерной и магниторезонансной томографии в одно целое, также упрощает и систематизирует подходы к анализу полученных данных, что позволяет составить правильный план лечения.

Клинический пример №1

Больной Ч. 59 лет поступил на стационарное лечение с диагнозом: Рак слепой кишки T4N1M0 III стадия (гемиколэктомия справа в 2010 г.). Прогрессия процесса единичные метастазы в правую долю печени. Больному выполняется компьютерная томография брюшной полости, определяется число метастатических образований и их размеры. Производится забор крови на онкомаркеры: раковоэмбриональный антиген и раковый антиген 19-9. По данным проведенного обследования выявлено: два метастатических образования в 6 и 7 сегментах печени, размерам 21 и 25 мм. Данные крови ракового антигена 19-9=80 ед/мл, данные анализа крови на раково-эмбриональный антиген=9,1 нг/м. Полученные данные подставляем в формулу:

P=1/1+2,71^{-(4,68*X1+0,02*X2+0,03*X3-4,68*X4-12,03)}

X1 - число метастазов колоректального рака, у нашего больного =2.

X2 - дооперационное значение раково-эмбрионального антигена, у нашего больного =9,1 нг/мл.

X3 - дооперационное значение ракового антигена 19-9, у нашего больного =80 ед/мл.

X4 - число метастазов колоректального рака размером от 2 до 3 см, у нашего больного =2.

Значение 2,71 - основание натуральных логарифмов.

Получен результат менее 0,69, что соответствует низкому риску развития прогрессии заболевания.

Больному проведено лечение: радиочастотная аблация метастазов печени с последующим проведением четырех курсов полихимиотерапии, через 6 месяцев при проведении очередного диспансерного обследования данных за прогрессию заболевания не выявлено, что подтверждает достоверность произведенных расчетов.

Пример 2

Больной М. 62 лет поступил на стационарное лечение в отделение абдоминальной онкологии с диагнозом: Рак сигмовидной кишки T4N1M0 (резекция сигмовидной кишки в 2010 году). Прогрессия процесса: метастазы в печень. Больному выполнено обследование: компьютерная томография брюшной полости, определяется число метастатических образований и их размеры. Производится забор крови на онкомаркеры: раково-эмбриональный антиген и раковый антиген 19-9. Получены результаты: по данным компьютерной томографии брюшной полости обеих долях печени обнаружено шесть метастатических образований, из которых три имеют размеры 28 мм. Данные крови ракового антигена 19-9=250 ед/мл, данные анализа крови на раково-эмбриональный антиген =21,1 нг/м.

P=1/1+2,71^{-(4,68*X1+0,02*X2+0,03*X3-4,68*X4-12,03)}

X1 - число метастазов колоректального рака, у нашего больного =6.

X2 - дооперационное значение раково-эмбрионального антигена, у нашего больного =21,1 нг/мл.

X3 - дооперационное значение ракового антигена 19-9, у нашего больного =250 ед/мл.

X4 - число метастазов колоректального рака размером от 2 до 3 см, у нашего больного =3.

Значение 2,71 - основание натуральных логарифмов.

Получен результат более 0,69, что соответствует высокому риску развития прогрессии заболевания в течение первого года.

Больному проведено лечение: операция - радиочастотная аблация метастазов печени с последующим проведением четырех курсов полихимиотерапии, через 6 месяцев при проведении очередного диспансерного обследования выполнена компьютерная томография печени, при которой выявлено появление двух дополнительных опухолевых очагов во втором и третьем сегментах печени, что подтверждает достоверность произведенных расчетов.

Способ предназначен для прогнозирования развития прогрессии процесса в течение первого года. И может быть использован в онкологических подразделениях лечебно-профилактических учреждениях.

Источники информации

1. Косырев В.Ю. Радиочастотная термоаблация в лечении больных с гепатоцеллюлярным раком и метастазами колоректального рака в печени. Обзор литературы [Текст] / В.Ю.Косырев, Б.И.Долгушин // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2011. - №2. - С.68-81.

2. Лучевые методы диагностики в оценке изменений в зоне радиочастотной термоаблации опухолей печени [Текст] / Б.И.Долгушин [и др.] // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2008. - №2. - С.35-42.

3. Косырев В.Ю. Радиочастотная термоаблация в комбинированном лечении злокачественных опухолей печени (показания, методология, результаты лечения) [Текст]:автореф. дис.… докт. мед. наук / В.Ю.Косырев. - М., 2011. - 42 с.

4. Адекватная оценка эффективности магнитно-резонансной томографии при проведении радиочастотной термоаблации у больных со злокачественными образованиями печени [Текст] / Г.Г.Кармазановский [и др.] // Метастатический рак печени: материалы пленума правления Междунар. Обществ. орг. «Ассоциация хирургов-гепатологов». - 2010. - С.57-58.

5. Вилявин М.Ю. Диагностика послеоперационных осложнений и оценка результатов операций на печени с помощью компьютерной томографии [Текст] / М.Ю.Вилявин // Материалы XVII международного Конгресса хирургов-гепатологов стран СНГ: «Актуальные проблемы хирургической гепатологии. - 2010. - С.16-17.

6. Исламов X.Д. Прогнозирование результатов лечения больных колоректальным раком с множественными метастазами в печени [Текст] / X.Д.Исламов, С.Н.Наврузов, С.Б.Абдужаббаров, М.С.Гильдиева // Российский онкологический журнал. - 2010. - №5. - С.37-39.

7. Tumor Marker Evolution: Comparison with Imaging for Assessment of Response to Chemotherapy in Patients with Colorectal Liver Metastases [Text] / R.J.de Haas [et al] // Ann Surg. Oncol. - 2010. - №17. - P.1010-1023.