×
20.07.2014
216.012.df05

БИОДЕГРАДИРУЕМОЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ОСТАНОВКИ КАПИЛЛЯРНЫХ И ПАРЕНХИМАТОЗНЫХ КРОВОТЕЧЕНИЙ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности представляет собой биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки кровотечений. При использовании получаемого гемостатического средства заявленным способом скорость остановки кровотечений составляет 45±2 секунды. 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к фармации, конкретно к способам получения кровоостанавливающих (гемостатических) препаратов на основе частично окисленной целлюлозы.

Упоминаемые выше препараты известны. Так, в заявке ЕПВ №1153620 описана препятствующая бактериальному инфицированию раны кровоостанавливающая повязка из окисленной целлюлозы SURGICEL (фирма «Джонсон и Джонсон»), содержащая от 1 до 10000 миллионных долей ионов железа (3+), а из заявки ЕПВ №0468114 известен растворимый гемостатический материал в форме полотна из целлюлозы, подвергнутой окислению монохлоруксусной кислотой и гипохлоритом натрия для введения карбоксильных групп СООН.

В заявке ЕПВ №0659440 описан способ получения гемостатика на основе окисленной целлюлозы, содержащего 0,5-4,0% кальция, а также тромбин, фибриноген и/или антифибринолитик. К недостаткам известного способа следует отнести использование целлюлозы, мягкая степень окисления которой, с превращением CH2OH-групп в карбоксильные (СООН), не позволяет получать материал, обеспечивающий возможность прочного связывания с ним ингредиентов: только ионы Са2+ связаны с СООН-группами ионными силами, в то время как остальные компоненты оказываются в виде физической (механической) смеси. Кроме того, такие материалы лишь с трудом поддаются дальнейшему измельчению, например, в порошок.

Известен способ получения вещества, обладающего кровоостанавливающим действием, который включает смешивание в водной среде носителя - частично окисленной целлюлозы до диальдегидцеллюлозы (ДАЦ) - с факторами свертывания крови, например, тромбином и фибриногеном, к названным веществам дополнительно прибавляют желатин, ε-аминокапроновую кислоту и лизоцим, а в качестве частично окисленной целлюлозы используют диальдегидцеллюлозу в форме полотна, имеющую степень окисления, т.е. содержание альдегидных групп, от 4 до 6%, при следующих соотношениях между компонентами:

диальдегидцеллюлоза 1 г
фибриноген 18/22 мг
желатин 27/33 мг
ε-аминокапроновая кислота 45/55 мг
лизоцим 9,5/10,5 мг
тромбин 350 ед.
вода 6,5 мл

Компоненты выдерживают до полного ковалентного связывания лекарственных средств с диальдегидцеллюлозой с последующим высушиванием и размалыванием в порошок. С целью предупреждения взаимодействия тромбина и фибриногена процесс получения препарата ведут в две стадии. Отдельно готовят раствор фибриногена, ε-аминокапроновой кислоты и половинного от общего количества желатины в половинном от общего количества воды и раствор тромбина, лизоцима и оставшегося количества желатины в оставшемся количестве воды, в полученных растворах выдерживают в течение 3-4-часов по половинному количеству диальдегидцеллюлозы, полупродукты отжимают, высушивают на воздухе и подвергают совместному размолу. См., например, патент РФ №2235539, 2003 (аналог).

Указанное техническое решение не лишено недостатков. Во-первых, препараты крови - тромбин и фибриноген - очень дороги и дефицитны. Кроме того, все больше пациентов в мире отказываются от применения препаратов, полученных из органов и тканей животных или донорской крови. Во-вторых, чтобы избежать взаимодействия в водном растворе тромбина и фибриногена их иммобилизацию ведут раздельно, потом сушат полотна и ведут совместный размол до порошка. Это усложняет и удорожает процесс. Время остановки кровотечений этим препаратом в эксперименте составило 110 сек.

Известен текстильный материал для остановки кровотечений и способ его получения следующего состава:

ДАЦ со степенью окисления 6,5±0,33 - 1 г

желатиноль - 60±3 мг (0,75 мл 8% раствора)

ε-аминокапроновая кислота - 5±0,25 мг

лизоцим - 5±0,25 мг

вода - 5,75 мл

Время остановки кровотечения при испытании на группе добровольцев из 25 человек с колотыми, резаными ранами, пулевыми и минно-осколочными ранениями и др. травмах, сопровождавшихся местными кровотечениями, составило 60±3 сек (см., например, патент РФ №2380117, 2007 (прототип).

Израильский аналог отличается от предыдущего тем, что в качестве гемостатического ингредиента в нем используют или ε-аминокапроновую кислоту или транексамовую кислоту, являющиеся структурными аналогами, в одинаковых количествах. Время остановки кровотечений материалами одинаково и не отличается от Российского прототипа (см., например, State of Israel Patent Office, Sertificate of Patent №178867, 2006 (аналог).

Известное решение не лишено недостатков. Увеличение степени окисления ДАЦ до 6,5% не привело к изменению скорости остановки кровотечений. На этом основании авторами был сделан вывод о том, что 6,5% окисления достаточно, чтобы связать альдегидные группы компонентов (а все компоненты двух последних рецептур имеют свободные аминогруппы) с ДАЦ ковалентными химическими азометиновыми связями. Поэтому окислять целлюлозу до ДАЦ со степенью выше 6,5% нерационально. Однако дальнейшие углубленные исследования показали несостоятельность такого вывода. Были изготовлены образцы гемостатических материалов на ДАЦ со степенями окисления 12, 15 и 21%, содержащие гемостатические компоненты в следующих соотношениях:

ДАЦ со степенями окисления 12, 15 и 21% - 1 г

желатиноль - 60±3 мг

лизоцим - 5±0,25 мг

эпсилон аминокапроновая кислота - 50±0,25 мг

транексамовая кислота - 5±0,25 мг

Время остановки кровотечений во всех случаях составило 45±2 сек. Сравнительная характеристика гемостатических материалов и их связь со степенью окисления ДАЦ и составом приведены в таблице 1.

Таблица 1
Гемостатические свойства материалов
Степень окисления, % Факторы свертывания крови, мг на 1 г ДАЦ Константа скорости гидролитической диструкции Время остановки кровотечения, сек Время полной резорбции, суток
По патенту РФ №2235539 4-6% фибриноген 18-22 18×10-5 мин-1 110 20
желатин 27-23
аминокапроновая кислота 45-55
лизоцим 9,5-10,5
тромбин 350 ед.
По патенту РФ №23 80117 6,5 желатиноль 60 21×10-5 мин-1 60±3 15
аминокапроновая кислота 50
лизоцим 5
По патенту Израиля тот же или с заменой 21×10-5 мин-1 60±3 15

№178867 6,5 аминокапроновой кислоты на трансксамовую в том же количестве
По предлагаемом у решению 12 аминокапроновая кислота вводится в количестве 50 мг/г, лизоцим - 5 мг/г 33×10-5 мин-1 45±2 10
18 тот же 39×10-5 мин-1 45±2 8

На этом основании был сделан окончательный вывод о том, что степени окисления ДАЦ 12% достаточно, чтобы связать все аминосодержащие компоненты с ДАЦ ковалентными связями. Избыточная степень окисления нерациональна. Может показаться, что дальнейшее увеличение степени окисления и количества гемостатических компонентов приведет к дальнейшему сокращению времени остановки кровотечений. Однако имеется серьезное ограничение степени окисления ДАЦ.

С увеличением степени окисления диальдегидцеллюлозы (ДАЦ) и ее белковых производных возрастает скорость их гидролитической деструкции. При этом белки диффундируют в водную среду не в виде нативных веществ, а в виде конъюгатов с олигомерами ДАЦ, что делает их более устойчивыми к инактивирующим факторам (тепло, рН среды, ингибиторы) по сравнению с нативными биологически активными веществами (БАВ), т.е. проявляют пролонгированное специфическое действие. Кинетика гидролитической деструкции описывается полулогарифмической анаморфозой и в логарифмических координатах представляет собой прямую линию, тангенс угла наклона которой количественно выражает константу скорости гидролитической деструкции, как константу скорости реакции первого порядка.

Зная эти константы, легко вычислить время полураспада препарата по формуле

К=0,69/Т/2, где

К - константа скорости деструкции,

Т/2 - время полураспада препарата.

При прочих равных условиях степень и скорость гидролитической деструкции резко возрастает с увеличением рН среды.

На основании изложенного выше можно выделить и обозначить следующие признаки новизны изделия:

1. При увеличении степени окисления ДАЦ резко уменьшается ее механическая прочность. Данные об этом приведены в таблице 2.

Таблица 2
Влияние степени окисления медицинской марли до ДАЦ на прочностные характеристики материала
Степень окисления, % Разрывная нагрузка (по основе), даН Сохранение разрывной нагрузки, %
- 33,4 100,0
3,0 22,0 65,2
5,0 21,6 64,6
8,0 20,5 61,4
12,0 18,3 56,6
15,0 16,2 49,0
26,0 45,0 45,0

Увеличение степени окисления свыше 12% вызывает падение механической прочности ДАЦ более чем на 50%.

2. Для полного ковалентного связывания аминосодержащих гемостатического и бактерицидного компонентов необходима степень окисления ДАЦ, подбираемая экспериментально. Увеличение степени окисления, сверх необходимой, не ведет к усилению гемостатического эффекта, но приводит к увеличению константы скорости гидролитической деструкции, что может отрицательно сказаться на механической прочности материала и скорости его резорбции, а значит и повышенной нагрузке на защитные системы, ответственные за выведение продуктов деструкции из организма.

3. Иммобилизация на 1 г ДАЦ со степенью окисления 12% выбранных гемостатического и бактерицидного средств в следующих количествах:

ε - аминокапроновая кислота - 50 мг/г

лизоцим - 5 мг/г

обеспечивает высокую скорость остановки кровотечений и длительное сохранение стерильности материала.

4. После изготовления тканого полотна, т.е. после его окисления и иммобилизации на нем кровоостанавливающих компонентов на специальном оборудовании (мельнице супертонкого помола) микроволокна ДАЦ (порошок) с размерами частиц от 20 до 50 мкм.

5. Время гидролитической деструкции полученного таким образом порошкообразного гемостатического средства составляет не более 10 суток.

Впервые в мире система ДАЦ со степенью окисления 12% с соиммобилизованными на ней лекарственными средствами сама получает эти свойства.

Время остановки кровотечения составляет не более 45 секунд.

Следовательно, предлагаемое техническое решение соответствует всем требованиям, предъявляемым к изобретению: новизна, полезность и уровень техники. Новизна состоит, во-первых, в том, что для иммобилизации гемостатических средств в качестве носителя используют ДАЦ со степенью окисления 12%. Во-вторых, в качестве специфического гемостатического средства используют ε-аминокапроновую кислоту (без желатиноля).

Очевидна полезность: скорость остановки кровотечения сокращается на 25% по сравнению с российским патентом, превышающим по своим показателям лучшие зарубежные образцы.

И, наконец, уровень техники. Статус лекарственного средства, на нее оформляется фармакопейная статья и другие документы, необходимые для включения ее в фармакопею РФ.

Изобретение иллюстрируется примерами его осуществления.

Пример 1.

В реактор заливают 3,3 л дистиллированной воды, включают мешалку и добавляют 280 г йодной кислоты. Во второй реактор заливают то же количество дистиллированной воды и добавляют при перемешивании 46,7 г едкого натра. Оба раствора перемешивают до полного растворения кислоты и щелочи в течение 5-15 мин. Затем раствор щелочи приливают при перемешивании к раствору кислоты в течение 3-6 мин. В полученный раствор перйодата натрия помещают 1 кг медицинской хлопчатобумажной марли в виде полотна и выдерживают при комнатной температуре в темноте в течение 14 часов. После активации полотно отжимают, промывают 4 раза по 10 л дистиллированной водой, снова отжимают и высушивают на воздухе в темноте до остаточной влажности не более 10% при комнатной температуре. Степень окисления марли составляет 12%.

Пример 2.

В 6,6 л дистиллированной воды растворяют 150 г ε-аминокапроновой кислоты, 15 г лизоцима и помещают в раствор 1 кг ДАЦ со степенью окисления 12%, выдерживают в течение 3 часов при комнатной температуре в темноте, отжимают, высушивают на воздухе в темноте до остаточной влажности не более 10% и измельчают.

В экспериментальных условиях у взрослых кроликов вызывали кровотечение при внутривенном введении 500 ЕД гепарина и 250 ЕД фибринолизина. Механическим путем кровотечение останавливалось через 20-30 мин.

Под тиопенталовым наркозом поверхностным иссечением фрагмента печени размером 1,4 см2 вызывали кровотечение, на рану накладывали гемостатическую салфетку, отмечая остановку кровотечения через 45 сек.

Источник поступления информации: Роспатент

Showing 1-4 of 4 items.
20.07.2014
№216.012.df6a

Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство

Изобретение относится к медицине. Описано биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки кровотечений, согласно которому на 1 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 12% соиммобилизуют: ε-аминокапроновой кислоты 50 мг, лизоцима 5 мг в 6,5 л дистиллированной воды в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002522980
Дата охранного документа: 20.07.2014
10.03.2015
№216.013.319e

Способ прогностической диагностики дезадаптационных расстройств

Изобретение относится к персонализированной (персонифицированной) профилактической медицине и к адаптационной физиологии и может быть использовано для прогностической диагностики дезадаптационных расстройств. Сущность способа: определяют содержание иммуноглобулина А в слюне (IgAS, г/л), долю...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002544170
Дата охранного документа: 10.03.2015
25.08.2017
№217.015.b7d8

Способ диагностики профессионального здоровья летчика

Изобретение относится к медицине, а именно к авиационной медицине, и может быть использовано для формирования персонифицированных рекомендаций по сохранению профессионального здоровья летного состава. Летчику проводят обследование, в ходе которого, на основании заключения врачебно-летной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002614939
Дата охранного документа: 30.03.2017
29.04.2019
№219.017.3fcd

Способ получения порошкообразного материала для остановки кровотечений

Изобретение относится к фармации, а именно к способам получения гемостатических препаратов. Способ получения порошкообразного материала, обладающего кровоостанавливающим действием, предусматривает смешивание в водной среде основы — частично окисленной целлюлозы - с тромбином и фибриногеном, при...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 02235539
Дата охранного документа: 10.09.2004
Showing 1-7 of 7 items.
20.07.2014
№216.012.df6a

Биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство

Изобретение относится к медицине. Описано биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки кровотечений, согласно которому на 1 г диальдегидцеллюлозы со степенью окисления 12% соиммобилизуют: ε-аминокапроновой кислоты 50 мг, лизоцима 5 мг в 6,5 л дистиллированной воды в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002522980
Дата охранного документа: 20.07.2014
10.03.2015
№216.013.319e

Способ прогностической диагностики дезадаптационных расстройств

Изобретение относится к персонализированной (персонифицированной) профилактической медицине и к адаптационной физиологии и может быть использовано для прогностической диагностики дезадаптационных расстройств. Сущность способа: определяют содержание иммуноглобулина А в слюне (IgAS, г/л), долю...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002544170
Дата охранного документа: 10.03.2015
25.08.2017
№217.015.b7d8

Способ диагностики профессионального здоровья летчика

Изобретение относится к медицине, а именно к авиационной медицине, и может быть использовано для формирования персонифицированных рекомендаций по сохранению профессионального здоровья летного состава. Летчику проводят обследование, в ходе которого, на основании заключения врачебно-летной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002614939
Дата охранного документа: 30.03.2017
09.05.2019
№219.017.4956

Фармацевтическая субстанция для лечения инфицированных ран различного генеза

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения инфицированных ран различного генеза. Фармацевтическая композиция содержит химопсин, хитозан, уксусную кислоту и воду при следующем массовом соотношении, мас.%: химопсин - 0,2, хитозан - 1,0, уксусная кислота - 0,6, вода очищенная...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002687102
Дата охранного документа: 07.05.2019
13.06.2019
№219.017.8112

Комбинированная композиция для лечения инфицированных ран различного генеза

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой комбинированную фармацевтическую композицию антисептического действия для лечения инфицированных ран различного генеза. Отличается тем, что представляет собой фармацевтическую композицию в виде комбинации, где в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002691144
Дата охранного документа: 11.06.2019
23.08.2019
№219.017.c2c2

Фармацевтическая субстанция для лечения инфицированных ран различного генеза

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к фармацевтической субстанции для получения лекарственного средства для лечения инфицированных ран. При этом субстанция характеризуется включением эффективного количества активных компонентов мирамистина и хитозана, а также уксусной кислоты в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002697869
Дата охранного документа: 21.08.2019
03.06.2023
№223.018.761d

Система оперативного управления оборудованием подвижного объекта

Система оперативного управления оборудованием подвижного объекта содержит два четырехпозиционных переключателя с осевым нажатием (4ПП), один из которых установлен на рукоятке управления положением подвижного объекта, а другой – на рукоятке управления двигателем под правую и левую руку...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002773989
Дата охранного документа: 14.06.2022
+ добавить свой РИД