Результат интеллектуальной деятельности: РЕЖИМ ДОЗИРОВКИ СЕЛЕКТИВНОГО АГОНИСТА РЕЦЕПТОРА S1P1

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к режиму дозировки селективного агониста рецептора S1P₁, который вводят пациенту следующим способом: в начальной фазе лечения селективный агонист рецептора S1P₁ вводят в дозе, которая индуцирует десенсибилизацию сердца, причем указанный агонист вводят в более низкой дозе по сравнению с конечной дозой, а частота дозирования обеспечивает продолжительную десенсибилизацию сердца, пока не происходит следующее острое снижение частоты сердечных сокращений, а затем дозу титруют до конечной дозы селективного агониста рецептора S1P₁. В настоящем изобретении предлагается также набор, включающий различные стандартные лекарственные формы селективного агониста рецептора S1P₁, предназначенные для введения по изобретению, причем одна или более стандартных лекарственных форм содержит более низкую дозу селективного агониста рецептора S1P₁, предназначенную для начальной фазы лечения, а другие стандартные лекарственные формы содержат более высокую дозу селективного агониста рецептора S1P₁ вплоть до конечной дозы указанного селективного агониста рецептора S1P₁.

Предпосылки создания настоящего изобретения

В настоящем изобретении предлагается режим дозировки селективного агониста рецептора S1P₁, причем в начальной фазе лечения сведено к минимуму побочное действие на организм субъектов/пациентов, или при повторном лечении после прерывания введения лекарственного средства.

Селективные агонисты рецептора S1P₁ являются соединениями, которые активируют предпочтительно подтипы рецептора S1P₁ человека по сравнению с членами семейства сфингозин-1-фосфат-чувствительных рецепторов человека S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ и S1P₅, сопряженных с белком G. Агонисты рецептора S1P уменьшают число лимфоцитов, циркулирующих в периферической крови человека или животных после, например, перорального введения, следовательно, они являются перспективными терапевтическими агентами для лечения различных заболеваний, связанных с разрегулированной иммунной системой. Например, было установлено, что неселективный агонист рецептора FTY720 снижает частоту клинических рецидивов у пациентов с рассеянным склерозом (Kappos L и др., N. Engl. J. Med., Sep 14, 355 (11): 1124-40 (2006)).

Однако в литературе описаны агонисты рецептора S1P₁ для снижения частоты сердечных сокращений на моделях грызунов, причем действие указанных агонистов связано с активацией рецептора S1P₃ в ткани синусно-предсердного узла сердца, что приводит к увеличению входящего калиевого тока выпрямления I_{K, ACh} и замедляет синусно-предсердный кардиостимулятор (Hale J.J. и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14 (13): 3501-3505 (2004), Bunemann M. и др., J. Physiol., 489: 701-707 (1995), Guo J. и др., Pflugers Arch., 438: 642-648 (1999), Ochi R. и др., Cardiovasc. Res., 70: 88-96 (2006)). Тем не менее неселективный агонист рецептора FTY720 снижает частоту сердечных сокращений у человека (Koyrakh L. и др., Am. J. Transplant, 5: 529-536 (2005)), a литературные данные свидетельствуют о том, что селективные соединения S1P₁ оказывают незначительное действие на частоту сердечных сокращений у людей, по сравнению с неселективными агонистами рецептора SIP (Himmel H.M. и др., Mol. Pharmacol., 58: 449-454 (2000), Peters S.L., Alewijnse A.E., Curr. Opin. Pharmacol., 7 (2): 186-192 (2007), Fujishiro J. и др.. Transplantation, 82 (6): 804-812 (2006), Sanna M.G. и др., J. Biol. Chem., 279 (14): 13839-13848 (2004)).

Описание изобретения

Получение и медицинское применение соединения (R)-5-[3-[хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-она (в данном контексте «соединение 1») описаны в заявке РСТ WO 2005/054215, указанное соединение является селективным агонистом рецептора S1P₁, и повторное введение перорально в дозе 5 мг или более человеку приводит к устойчивому, продолжительному и дозозависимому снижению числа лимфоцитов в периферической крови. Однако неожиданно было установлено, что селективный агонист рецептора S1P₁, соединение 1, временно снижает частоту сердечных сокращений у людей, причем максимальное действие наблюдается через 1-3 ч после введения. У некоторых субъектов при этом указанное действие сопровождается аналогичным кратковременным увеличением интервала PR на электрокардиограмме (ЭКГ), и связанным с ним нерегулярным сердечным ритмом (так называемым периодом Веннебаха). Периодическая усталость или головокружение также наблюдаются в период после введения дозы. Указанные острые эффекты Соединения 1 на частоту сердечных сокращений и ритм, и усталость/головокружение снижаются при введении в дозе 10 мг по сравнению с дозой 20 мг. Все эти эффекты снижаются при повторном введении. Таким образом, через 2-4 дня перорального введения один раз в сутки Соединения 1 в дозе от 5 до 20 мг уже не наблюдается острое снижение частоты сердечных сокращений, по сравнению с исходной частотой до введения дозы. Аналогичным образом после повторного перорального введения в дозе от 5 до 20 мг Соединения 1 уже не наблюдается временное увеличение интервала PR на ЭКГ по сравнению с исходным интервалом до введения дозы, а также не наблюдается усталость или головокружение. Острое действие на частоту сердечных сокращений, предсердно-желудочковую проводимость или усталость и головокружение, хотя они и не являются серьезными побочными эффектами, все-таки являются нежелательными и, следовательно, существует необходимость в сведении к минимуму указанных эффектов с целью повышения переносимости и безопасности Соединения 1 и других селективных агонистов рецептора S1P₁, a также в сведении к минимуму проблем, связанных с мониторингом в начальной фазе лечения или после прерывания лечения в период повторного лечения.

Предмет настоящего изобретения включает режим дозировки селективных агонистов рецептора S1P₁, таких как, прежде всего, соединение 1, при котором сводится к минимуму частота или тяжесть указанных отрицательных эффектов. Режим дозировки по настоящему изобретению заключается в том, что селективный агонист рецептора S1P₁ вводят пациенту в начальной фазе лечения в дозе, которая индуцирует десенсибилизацию сердца, причем указанная доза ниже конечной дозы, а частота введения поддерживает десенсибилизацию сердца, до тех пор, пока не произойдет следующее острое снижение частоты сердечных сокращений, а затем дозу титруют до конечной дозы селективного агониста рецептора S1P₁. Преимущество режима дозировки по настоящему изобретению заключается в том, что можно индуцировать десенсибилизацию сердца и поддерживать ее при введении более низкой дозы по сравнению с конечной дозой, причем в этот период наблюдается менее выраженное снижение частоты сердечных сокращений по сравнению с введением конечной дозы в другом режиме дозировки. Следовательно, режим дозировки по настоящему изобретению обеспечивает улучшение переносимости за счет сведения к минимуму отрицательных эффектов у субъектов/пациентов в течение первых дней введения селективного агониста рецептора S1P₁ или в ходе повторного лечения после периода прерывания лечения.

Режим дозировки (т.е. величину и частоту введения дозы) в период начального лечения можно подбирать эмпирически при сравнении величины острого снижения частоты сердечных сокращений в период между начальными дозами. Частота введения не должна вызывать дискомфорт у пациента, то есть период между дозами должен быть более продолжительным по сравнению с периодом острого снижения частоты сердечных сокращений и короче периода, требуемого для восстановления после десенсибилизации. Таким образом, эмпирически подобранная частота введения дозы зависит от относительных констант скорости нескольких независимых процессов: константа скорости для концентрации агониста рецептора S1P₁ в организме должна превышать предел концентрации, связанный с десенсибилизацией, константа скорости десенсибилизации сердца и константа скорости восстановления после десенсибилизации сердца. Последние две константы скорости (для десенсибилизации сердца и для реабилитации после десенсибилизации) являются собственными свойствами биологических процессов, лежащих в основе указанных явлений. Первая константа скорости (для предела превышения концентрации) определяется фармакокинетикой агониста рецептора S1P₁, то есть скоростью абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарственного средства. С учетом вышеуказанных трех констант скорости приемлемая продолжительность интервала дозировки является дозозависимой.

Например, при введении Соединения 1 в дозе 20 мг один раз в день перорально наблюдается острое снижение частоты сердечных сокращений в день 1 и затем через 24 ч при введении второй дозы 20 мг не наблюдается острое снижение частоты сердечных сокращений. Десенсибилизация поддерживается в течение указанного 24-часового интервала. Однако при введении второй дозы 20 мг после первой дозы наблюдается острое снижение частоты сердечных сокращений с той же интенсивностью, что в день 1. В течение этих 7 дней режима дозировки (доза 20 мг) десенсибилизация не поддерживается. Этот пример свидетельствует о том, что необходимо подбирать пригодный интервал дозировки, чтобы поддержать десенсибилизацию сердца.

1) Прежде всего, настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P₁ для применения в качестве лекарственного средства, при этом указанный селективный агонист рецептора S1P₁ вводят пациенту (прежде всего человеку) следующим образом: в ходе начальной фазы лечения селективный агонист рецептора S1P₁ вводят в дозе, индуцирующей десенсибилизацию сердца, причем указанная доза ниже конечной дозы, а частота введения обеспечивает поддерживание десенсибилизации сердца до тех пор, пока не происходит острое снижение частоты сердечных сокращений, и затем дозу титруют (повышают) до конечной дозы селективного агониста рецептора S1P₁.

2) В одном варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P₁ для применения в качестве лекарственного средства по пункту 1), при этом начальная доза ниже конечной дозы и составляет величину в 2-5-раз ниже по сравнению с конечной дозой.

3) В другом варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P₁ для применения в качестве лекарственного средства по пункту 1), при этом начальная доза составляет величину в 5-16-раз ниже по сравнению с конечной дозой.

4) В еще одном варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P₁ для применения в качестве лекарственного средства по одному из пунктов 1)-3), при этом в течение 2-4 дней начальной фазы лечения пациенту вводят более низкую дозу по сравнению с конечной дозой.

5) В другом варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P₁ для применения в качестве лекарственного средства по одному из пунктов 1)-4), при этом частота введения более низкой дозы по сравнению с конечной дозой составляет один или два раза в день.

6) В одном варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P₁ для применения в качестве лекарственного средства по одному из пунктов 1)-5), причем селективным агонистом рецептора S1P₁ является (R)-5-[3-[хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.

7) В еще одном варианте настоящее изобретение относится к селективному агонисту рецептора S1P₁ для получения лекарственного средства, при этом указанное лекарственное средство вводят пациенту, как указано в любом из пп.1)-5).

8) В другом варианте настоящее изобретение относится к применению по п.7), причем селективным агонистом рецептора S1P₁ является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.

9) Настоящее изобретение также относится к набору, содержащему различные лекарственные формы селективного агониста рецептора S1P₁ для введения по п.1), причем одна или более лекарственных форм содержат более низкую дозу по сравнению с конечной дозой указанного селективного агониста рецептора S1P₁ и предназначены для начальной фазы лечения, а другие лекарственные формы содержат более высокую дозу по сравнению с конечной дозой указанного селективного агониста рецептора S1P₁ вплоть до конечной дозы.

10) В одном варианте настоящее изобретение относится к набору по п.9), причем селективным агонистом рецептора S1P₁ является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.

11) В еще одном варианте настоящее изобретение относится к набору по пп.9) или 10), причем другие лекарственные формы содержат дозу, величина которой в 2-5-раз выше по сравнению с начальной дозой.

12) В другом варианте настоящее изобретение относится к набору по п.9) или 10), причем другие лекарственные формы содержат дозу лекарственного средства в 5-16 раз выше по сравнению с начальной дозой.

13) В одном варианте настоящее изобретение относится к набору по любому из пп.9)-12), причем другие лекарственные формы содержат более низкую дозу по сравнению с конечной дозой и предназначены для начального лечения в течение 2-4 дней.

14) В еще одном варианте настоящее изобретение относится к набору по любому из пп.9)-13), причем лекарственную форму (формы), содержащие более низкие дозы по сравнению с конечной дозой, вводят с частотой 1 или 2 раза в день.

15) В другом варианте настоящее изобретение относится к способу введения селективного агониста рецептора S1P₁, который заключается во введении селективного агониста рецептора S1P₁ субъекту, как описано в любом из пп.1)-5).

16) В одном варианте настоящее изобретение относится к способу по п.15), причем селективным агонистом рецептора S1P₁ является (R)-5-[3-хлор-4-(2,3-дигидроксипропокси)бенз[Z]илиден]-2-([Z]-пропилимино)-3-орто-толилтиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемая соль.

Общие термины, использованные в данном описании настоящего изобретения, имеют предпочтительно следующие значения:

Термин "десенсибилизация сердца", использованный в данном контексте, относится к отсутствию острого снижения частоты сердечных сокращений после введения лекарственного средства.

Термин "острое снижение частоты сердечных сокращений", использованный в данном контексте, относится к снижению частоты сердечных сокращений по сравнению с величиной до введения дозы, например, на 10 или более ударов в мин, которое является максимальным в течение нескольких часов, например в течение 1-3 ч, после введения лекарственного средства, а затем частота сердечных сокращений возвращается на исходный уровень.

Термин "конечная доза", использованный в данном контексте, относится к дозе селективного агониста рецептора S1P₁, которая обеспечивает конечное число лимфоцитов в периферической крови, например 400-800 лимфоцитов в 1 мкл. Конечная доза для данного агониста рецептора S1P₁ может в значительной степени зависеть от природы и тяжести заболевания, предназначенного для лечения.

Титрование дозы с увеличением до конечной дозы можно осуществлять в один или несколько этапов. Например, приемлемый режим дозировки для Соединения 1 включает введение в дозе 5 мг перорально (один раз в день в течение 3 дней, начальная фаза лечения), затем титрование до дозы 10 мг перорально (один раз в день в течение 3 дней) и еще один цикл титрования до дозы 20 мг перорально (конечная доза) один раз в день через неограниченный интервал. Другой пример приемлемого режима дозировки для Соединения 1 включает введение в дозе 5 мг перорально (один раз в день в течение 3 дней, начальная фаза лечения), затем титрование до 20 мг перорально (конечная доза) один раз в день через неограниченный интервал.

Селективными агонистами рецептора S1P₁ по настоящему изобретению являются соединения, которые активируют предпочтительно подтип рецептора S1P₁ человека, а не подтипы членов семейства S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ и S1P₅, прежде всего, соединения, которые активируют рецептор S1P₁ по сравнению с другими членами семейства по крайней мере в 5 раз по данным пригодного метода анализа. Такие приемлемые способы анализа для определения активности агониста рецептора S1P₁ известны. Прежде всего, активность соединения в отношении агониста рецептора соединения можно определять методом анализа с использованием ГТФγS, как описано, например, в WO 2007/080542 для рецептора S1P₁ человека. Аналогичный способ анализа можно использовать для определения активности агониста соединения в отношении других членов семейства S1P₁, с использованием клеток СНО, экспрессирующих рекомбинантные рецепторы S1P₂, S1P₃, S1P₄ и S1P₅ человека соответственно.

Предпочтительные агонисты селективного рецептора S1P₁ по настоящему изобретению, их получение и применение в медицине описаны в опубликованных заявках WO 2005/054215, WO 2005/123677, WO 2006/010544, WO 2006/100635, WO 2006/100633, WO 2006/100631, WO 2006/137019, WO 2007/060626, WO 2007/086001, WO 2007/080542, WO 2008/029371, WO 2008/029370, WO 2008/029306, WO 2008/035239, WO 2008/114157 и WO 2009/024905.

Селективные агонисты рецептора S1P₁ и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственного средства, например, в форме фармацевтических композиций для энтерального или парентерального введения и для профилактики и/или лечения заболеваний или нарушений, связанных с активированной иммунной системой.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относятся к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно-аддитивным и/или основно-аддитивным солям, см. статью "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, 201-217 (1986).

Фармацевтические композиции можно получать известными способами (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание (2005), часть 5, "Pharmaceutical Manufacturing" (Lippincott Williams & Wilkins) при переработке селективных агонистов рецептора S1P₁ или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновые препараты в смеси с приемлемыми, нетоксичными, инертными, фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими материалами-носителями, и при необходимости со стандартными фармацевтическими адъювантами.

Указанные заболевания или нарушения, связанные с активированной иммунной системой, профилактику и/или лечение которых можно осуществлять с использованием селективных агонистов рецептора S1P₁, описаны, например, в заявке WO 2005/054215.

Предпочтительные заболевания или нарушения, профилактику и/или лечение которых можно осуществлять с использованием селективных агонистов рецептора S1P₁, выбирают из группы, включающей отторжение трансплантированных органов, таких как почки, печень, сердце, легкие, поджелудочная железа, роговица и кожа, реакцию трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунные синдромы, включая ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и язвенный колит, псориаз, псориатический артрит, тироидит, такой как тиреоидит Хашимото и увеоретинит, атопические заболевания, такие как ринит, конъюктивит и дерматит, астму, диабет типа I, пост-инфекционные аутоиммунные заболевания, включающие ревматическую атаку и пост-инфекционный гломерулонефрит, солидные опухоли и метастазирующие опухоли.

Наиболее предпочтительные заболевания или нарушения, профилактику и/или лечение которых можно осуществлять с использованием селективных агонистов рецептора S1P₁, выбирают из группы, включающей отторжение трансплантированных органов, выбранных из почки, печени, сердца и легких, заболевания трансплантат-против-хозяина после трансплантации стволовых клеток, аутоиммунные синдромы, выбранные из ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, псориатического артрита, болезни Крона, тиреоидита Хашимото и атопического дерматита. Наиболее предпочтительны заболевания или нарушения, профилактику и/или лечение которых можно осуществлять с использованием селективных агонистов рецептора S1P₁, выбирают из рассеянного склероза и псориаза.

Кроме того, селективные агонисты рецептора S1P₁ можно использовать также в комбинации с одним или более иммуномодулирующих агентов для профилактики и/или лечения заболеваний и нарушений, указанных в данном контексте. В предпочтительном варианте настоящего изобретения указанные агенты выбирают из группы, включающей иммунодепрессанты, кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, цитотоксические лекарственные средства, ингибиторы молекул адгезии, цитокины, ингибиторы цитокинов, антагонисты цитокиновых рецепторов и рекомбинантные цитокиновые рецепторы.

В настоящее время проводили клинические испытания с участием пациентов в фазе 1 (3 этапа). Всего 85 субъектам вводили соединение 1 в одноразовых дозах вплоть до 75 мг и в многократных дозах вплоть до 40 мг в течение 15 дней.

В ходе испытаний в режиме однократных возрастающих доз (АС-058-101) соединение 1 вводили перорально 6 группам, включающим 6 здоровых мужчин в возрасте 21-47 лет. Дозы 1, 3, 8, 20, 50 и 75 мг вводили группам, включающим 8 субъектов (6 субъектам вводили активное лекарственное средство, а 2 вводили плацебо) в ходе рандомизированных испытаний двойным слепым методом с контролем плацебо. Дозу 20 мг вводили один раз натощак и один раз на сытый желудок, чтобы исключить любое влияние пищи на фармакокинетические параметры Соединения 1. В ходе испытаний регистрировали ЭКГ, проводили клинический анализ крови, оценивали показатели жизненно-важных функций, легочную функцию, неврологические функции (в группе, в которой вводили дозу 75 мг), уровень Соединения 1 в плазме и число лимфоцитов в периферической крови (общее число и число отдельных популяций). Все 48 рандомизированных субъектов участвовали в течение всего периода испытаний, и ни один из них не был исключен из испытаний и не прерывал лечение. Для всех субъектов, леченных соединением 1 (n=36), определяли фармакокинетические (ФК) и фармакодинамические (ФД) параметры.

В ходе фазы А в режиме многократных возрастающих доз (АС-058-102), соединение 1 вводили перорально в дозе 5, 10 и 20 мг один раз в сут в течение 7 дней здоровым мужчинам и женщинам в возрасте 22-58 лет (соотношение полов 1:1) по схеме рандомизированных испытаний двойным слепым методом с контролем плацебо. Для каждой величины дозы группу из 10 пациентов рандомизировали для введения Соединения 1 (8) или плацебо (2). В фазе А все 30 рандомизированных пациентов принимали участие в течение всего периода испытаний, а для 24 субъектов, которых лечили соединением 1, определяли ФК-параметры.

В ходе фазы В проводили испытания с увеличением (тированием) дозы, чтобы снизить влияние первой дозы Соединения 1 на автоматичность и предсердно-желудочковую проводимость синусно-предсердного узла. Лечение соединением 1 проводили в течение 4 дней в дозе 10 мг один раз в день, затем в течение 4 дней в дозе 20 мг один раз в день, в течение 7 дней в дозе 40 мг один раз в день. В рандомизированных испытаниях принимали участие 17 субъектов (9 женщин и 8 мужчин в возрасте 18-43 лет). 13 субъектам вводили активное соединение и 4 субъектам вводили плацебо. Всего 15 из 17 субъектов принимали участие в течение всего периода испытаний. Дозировку прерывали для двух пациентов из группы активного соединения по причине отрицательных побочных действий, в одном случае по причине инфекции зуба средней тяжести и отека в ротовой полости, а в другом случае, левого сдвига гранулоцитов умеренной степени по результатам клинического анализа периферической крови, который уже наблюдался в начале испытаний. 11 субъектов, которым вводили 40 мг Соединения 1 и для которых определяли ФК-параметры, принимали участие в течение всего периода испытаний.

В таблице 1 представлено снижение средней частоты сердечных сокращений через 2,5 ч после введения дозы по сравнению с величиной до введения дозы в группе пациентов, которым вводили дозу 40 мг (АС-058-102, фаза В) после каждого этапа титрования дозы 10 мг в день 1, 20 мг в день 5 и 40 мг в день 9) по сравнению со снижением без титрования дозы в день 1 (10 и 20 мг, фаза А АС-058-102 и 50 мг АС-058-101).

Среднее снижение частоты сердечных сокращений через 2,5 ч после введения дозы по сравнению с уровнем до лечения в группе пациентов, которым вводили 40 мг (АС-058-102, фаза В), составляло 2 удара в мин, 1 удар в мин и 1 удар в мин в дни 2, 3 и 4 (10 мг) соответственно и 4 удара в мин, 3 удара в мин и 3 удара в мин в дни 6, 7 и 8 (20 мг) соответственно.

В фазе В испытаний только у одного субъекта наблюдалась кратковременная АВ-блокада первой степени после введения первой дозы 10 мг Соединения 1 в день 1, что свидетельствовало о снижении действия Соединения 1 как на автоматичность, так и на предсердно-желудочковую проводимость синусно-предсердного узла в результате титрования с повышением дозы. В ходе фазы В испытаний не наблюдали АВ-блокады второй или третьей степени, в ходе фазы В многократного введения дозы не наблюдали также изменений других параметров ЭКГ.