×
27.04.2014
216.012.bc7e

ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(2-АРИЛОКСИЭТИЛ)- И 1-БЕНЗИЛЗАМЕЩЕННЫХ 3-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Настоящее изобретение относится к средству, обладающему антибактериальной и протистоцидной активностью, на основе гидрохлорида формулы (1а-л) , где R=CHOCH (a); 4-CHCHOCH (б); 4-OCHCHOCH (в); 2-OCHCHOCH (г); 4-FCHOCH (д); 2-ClCHOCH (e); CHOCH (ж); 2,4-ClCHOCH (з); 4-BrCHOCH (и); 2-FCH (к); 2-ClCH (л). Технический результат: получено новое средство, обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью, в частности, в отношении бактерий Staphylococcus aureus, Escherichia coli и умеренную простоцидную активность в отношении простейших Colpoda steinii. 1 табл.
Основные результаты: Антибактериальное и протистоцидное средство на основе гидрохлорида формулы (1а-л) обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью в эффективном количестве.
Реферат Свернуть Развернуть

Изобретение относится к медицинской химии и сельскому хозяйству, а именно к препаратам, используемым для борьбы с инфекционными заболеваниями людей, животных и растений.

Известны фторпроизводные 3-карбоксихинолонов-4 (фторхинолоновые антибиотики), обладающие антибактериальным действием и применяющиеся в медицинской и ветеринарной практике, однако, эти соединения имеют серьезные побочные эффекты [1].

Известны также хлорарилоксиалкилпроизводные бензимидазола [2-9], обладающие антибактериальным действием. Наиболее активные из них 1-[4-(4-хлорфенокси)бутил-1Н-1,3-бензимидазол и 1-[5-(2,4-дихлорфенокси)амил]-1Н-1,3-бензимидазол имеют показатели МИК 25-35 мкг/мл для Staphylococcus aureus A 15091 и МИК>128 мкг/мл - для Salmonella typhi O-901.

Известны 1,3-дизамещенные 2-иминобензимидазолина, обладающие антибактериальным действием [10], выбранные нами в качестве прототипа.

Однако эти соединения высокоактивны только против граммположительных бактерий и сравнительно токсичны.

Цель данного изобретения - синтез производных 2-иминобензимидазолина с высокой антибактериальной и протистоцидной активностью, а также расширение арсенала средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается синтезом соединений формулы 1а-л, обладающих антимикробным и протистоцидным действием.

Гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина (1а-л) получены в две стадии:

1 стадия - алкилирование 2-аминобензимидазола (2) [11] 2-арилоксиэтилбромидами (синтезированны аналогично методике [12]) или 2-замещенными бензилбромидами (3);

2 стадия - образующиеся на первой стадии 2-амино-1-(2-арилоксиэтил)-или 1-(2-галогенбензил)бензимидазолы (4) вводят в реакцию с этиленхлоргидрином:

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ

Общая методика синтеза гидрохлоридов 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенных 3-(2-гидроксиэтил)- 2-иминобензимидазолинов (1а-л)

СТАДИЯ 1.

1-Замещенные 2-аминобензимидазола (4).

Исходные амины бензимидазольного ряда 4 могут быть получены 2 способами.

Способ 1.

К раствору 1,3 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола 2 и 1,3 г (20 ммоль) KОН (в расчете на 85% содержание KОН) в 1,5 мл воды добавляют 10 мл ацетона и в полученную двухфазную систему при интенсивном перемешивании порциями вносят 10 ммоль замещенного 2-арилоксиэтилбромида так, чтобы температура реакционной массы не превышала 25°С. По окончании прибавления смесь перемешивают 2,5 часа при 45°С, охлаждают, отделяют ацетоновый слой, водно-щелочной слой еще дважды встряхивают с ацетоном (10 мл × 2), а ацетоновые фракции объединяют и упаривают ацетон на роторном испарителе до объема -10 мл. Ацетоновый экстракт выливают в 20 мл воды, а выпавшие при этом светло-розовые кристаллы амина отфильтровывают и промывают 5 мл воды, а затем высушивают их при комнатной температуре.

По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:

1-(2-Феноксиэтил)-2-аминобензимидазол (4а)

Синтезирован нами ранее [13].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-феноксиэтилбромид.

1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4б)

Синтезирован нами ранее [10].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метилфенокси)этилбромид.

1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4в)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-метоксифенокси)этилбромид.

Выход 67%. Светло розовые кристаллы с т.пл. 150-151°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C16H17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 3,72 (с, 3Н, ОМе); 4,24 (т, 2Н, NCH2); 4,34 (т, 2Н, ArOCH2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,74-6,80 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,18 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4г)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-метоксифенокси)этилбромид.

Выход 71%. Слегка розоватые кристаллы с т.пл. 209-210°С (из изопропанола). Найдено (%): С 67,49; Н 5,88; N 14,49. C16H17N3O2. Вычислено (%): С 67,83; Н 6,05; N 14,83. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 3,65 (с, 3Н, ОМе); 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,32 (т, 2Н, ArOCH2), 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,70-6,82 (м, 4Н, ArO); 7,05-7,15 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,42 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4д)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-фторфенокси)этилбромид.

Выход 69%. Розоватые кристаллы с т.пл. 195-196,5°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,94; Н 5,06; N 15,10. C15H14FN3O. Вычислено (%): С 66,41; Н 5,20; N 15,49. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,26 (т, 2Н, NCH2); 4,39 (т, 2Н, ArOCH2), 5,15 (уш.с, 2Н, NH2); 6,75 (д, 2Н, орто-H ArO,); 6.85-6.96 (м, 2Н, мета-H ArO); 7,10-7,20 (м, 3Н, 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,41 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4е)

Синтезирован по методике [10].

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2-хлорфенокси)этилбромид.

Выход 86%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 218-219°С (из изопропанола). Найдено (%): С 62,94; Н 5,06; С1 11.90; N 14,40. C15H14ClN3O. Вычислено (%): С 62,61; Н 4,90; С112,32; N 14,60. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,38 (т, 2Н, ArCH2), 4,90 (с, 2Н, NH2); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 6,90 (д, 1H, пара-H ArO); 7,05-7,18 (м, 5Н, мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

Способ 2.

Смесь 0,67 г КОН, 1,31 г (10 ммоль) 2-аминобензимидазола, 15 мл ДМСО тщательно перемешивают при 35°С 15 минут. К полученной натриевой соли бензимидазола прикалывают 10 ммоль алкилирующего агента с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 50°С/ Реакционную массу выдерживают при этой температуре 30 минут, охлаждают и постепенно вливают в 40 мл воды. При этом выпавший в процессе реакции обильный кристаллический осадок сначала растворяется, а затем выпадает ватообразный объемный осадок 1-замещенного 2-аминобензимидазола, который фильтруют, промывают 5% раствором KОН, водой и высушивают.

По этой методике получены следующие 1-замещенные 2-аминобензимидазола:

1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазол (4ж)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(нафтокси-1)этилбромид. Выход 74%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 239°С (из бутанола). Найдено (%): С 79,25; Н 5,30; N 15,22. C18H15N3. Вычислено (%): С 79,10; Н 5,53; N 15,37. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 4,50 (с, 4Н, 2СН2); 4,92 (с, 2Н, NH2); 6,80 (д, 1Н, 1-Н нафталинового фрагмента); 7,08-7,20 (м, 3Н, 5,6-Н бензимидазольного фрагмента + 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,78 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 8,05 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4з)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(2,4-дихлорфенокси)этилбромид. Выход 72%. Белоснежные пластины с т.пл. 198,5-200°С (из смеси изопропанол: диметилформамид 10:1). Найдено (%): С 55,58; Н 3,96; N 12,62. C15H13Cl2N3O. Вычислено (%): С 55,92; Н 4,07; N 13,04. Спектр ЯМР 1H (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,28 (т, 2Н, NCH2); 4,40 (т, 2Н, ArOCH2), 4,95 (с, 2Н, NHa); 6,75 (д, 1Н, орто-H ArO,); 7,05-7,18 (м, 5Н, 2 мета-Н ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазол (4и)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-(4-бромфеноксиэтил)бромид.

Выход 79%. Белоснежные пластинки с т.пл. 167-168°С (из изопропанола). Найдено (%): С 53,88; Н 4,06; Br 23,72; N 12,35. C15H14BrN3O. Вычислено (%): С 54,23; Н 4,25; Br 24,05; N 12,65. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,25 (т, 2Н, NCH2); 4,38 (т, 2Н, ОСН2), 5,20 (уш. с, 2Н, NH2); 6,74 (д, 2Н, орто-Н ArO,); 7,05-7,20 (м, 5Н, 2 мета-H ArO + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-(2-Фторбензил)-2-аминобензимидазол (4к)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-фторбензилбромид.

Выход 1,73 г (72%). Белоснежные пластины с т.пл. 184-185°С (из ацетонитрила). Найдено (%): С 69,31; Н 4,66; N 17,20. C14H12FN3. Вычислено (%): С 69,70; Н 5,01; N 17,42. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,55 (уш. с, 2Н, NH2); 5,19 (с, 2Н, СН2); 7,05-7,16 (м, 6Н, 1 орто- Н и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,26 (д, 1Н, орто-H Bn); 7,44 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента).

1-(2-Хлорбензил)-2-аминобензимидазол (4 л)

Исходные вещества: 2-аминобензимидазол и 2-хлорбензилбромид. Выход 77%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 159-160°С (из изопропанола). Найдено (%): С 65,00; Н 4,70; N 16,10. C14H12ClN3. Вычислено (%): С 65,25; Н 4,69; N 16,30. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (CDCl3): 4,70 (уш. с, 2Н, NH2); 5,20 (с, 2Н, СН2); 7,10-7,25 (м, 6Н, 1 орто- и 2 мета-Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,22-7,34 (м, 2Н, napa-R Bn); 7,42 (д, 1Н, 4-H бензимидазольного фрагмента).

СТАДИЯ 2.

1-(2-Арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина.

К нагретому до 60°С раствору 10 ммоль 1-замещенного 2-аминобензимидазола в 20 мл растворителя (указан при описании каждого соединения) прибавляют 1,6 г (20 ммоль, 1,3 мл) этиленхлоргидрина и кипятят 2-3 часа. Затем отфильтровывают гидрохлориды 1-замещенного 2-имино-3-(2-гидрокси) этилбензимидазолина 1а-л, тщательно промывают осадок этанолом (5 мл × 2) и высушивают.

По вышеописанной методике получены следующие гидрохлориды 1-(2-арилоксиэтил)- и 1-бензилзамещенные 3-(2-гидроксиэтил)-2-иминобензимидазолина 1а-л.

1-(2-Феноксиэтил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1а)

Получен из 1-(2-феноксиэтил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипячении в этаноле с выходом 76%. Бесцветные мелкие кристаллы с т.пл. 263-264°С (из этанола). Найдено (%): С 61,82; Н 5,62; С 110,24; N 12,31. C17H20ClN3O2. Вычислено (%): С 61,17; Н 6,04; Cl 10,62; N 12,59. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,22 (т, 2Н, СН2ОН); 4.25-4,38 (м, 4Н+NCH2CH2OH+NCH2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 2Н, орто-H Ar); 6,86 (т, 1Н, пара-Н ArO); 7,20-7.30 (м, 2Н, Ph, м-Н) (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,58 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,62 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,10 (с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(4-Метилфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1б)

Получен из 1-[2-(4-метилфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлогидрина в этаноле с выходом 66%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.п. 208-210°С (из метанола). Найдено (%): С 61,79; Н 5,94; Cl 10,01; N 12,00. C18H22ClN3O2. Вычислено (%): С 62,15; Н 6,38; С 110,19; N 12,08. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,00 (с, 3Н, СН3); 3,85 (т, 2Н, CH2OH); 4,32 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,38 (т, 2Н, HCH2CH2OH); 4,60 (т, 2Н, CH2OAr); 4,97 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68 (д, 2Н, орто-Н Ar); 6,85-7,02 (м, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (д, 2Н, мета-H Ar); 7,42-7.58 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9, 50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(4-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1в)

Получен при кипячении 1-[2-(4-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 71%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 211,5-213°С (из метанола). Найдено (%): С 59,78; Н 5,80; Cl 9,48; N 11,12. C18H22ClN3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,65 (с, 3Н, ОСН3); 3,78 (т, 2Н, CH2OH); 4,25 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,36 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,65 (т, 2Н, CH2OAr); 5,03 (уш.с, 1Н, ОН); 6,68-6.80 (м, 4Н, 2 орто-H Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,26 (т, 2Н, 2 мета-H Ar); 7,45-7.57 (м, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 4.50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2-Метоксифеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1г)

Синтезирован из 1-[2-(2-метоксифеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в толуоле с выходом 78%. Бесцветный мелкий порошок с т.пл 210-211°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 9,50; N 11,23. C18H22ClN3O3. Вычислено (%): С 59,42; Н 6,09; Cl 9,74; N 11,55. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (с, 3Н, ОСН3); 3,88 (т, 2Н, СН2ОН); 4,26 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,66 (т, 2Н, CH2OAr); 4,95 (уш.с, 1Н, ОН); 6,45-6,60 (м, 4Н, орто- и пара-Н Ar + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,20-7,35 (т, 2Н, мета-Н Ar); 7,45-7,55 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[β-(4-Фторфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1д).

Получен из 1-[2-(4-фторфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в метаноле с выходом 69%. Т.пл. 244-245,5°С (из этанола). Найдено (%): С 57,79; Н 5,00; N 11,58. C17H19FN3ClO2. Вычислено (%): С 58,04; Н 5,44; N 11,94. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (дд, 4Н+NCH2CH2OH+NCH2CH2OAr); 4,70 (д, 2Н, CH2OAr); 5,10 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 т, (2Н, орто-H Ar); 6.90 (т, 2Н, 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,25 (т, 2Н, мета-H Ar); 7,50 (дд, 2Н, 4,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,55 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2-Хлорфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1е)

Получают из 1-[(2-хлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; Cl 19,00; N 11,11. C17H19Cl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; Cl 19,25; N 11,41. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,72 (т, 2Н, CH2OH); 4,30-4,50 (м, 4Н, NCH2CH2OH+NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,00 (с, 1Н, ОН); 6,95 (д, 1Н, орто-H, Ar); 7,00 (т, 1Н, пара-H Ar); 7,15-7,30 (м, 4Н, мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,40-7.55 (м, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,68 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,45 (с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(Нафтокси-1)этил]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1ж)

Получают из 1-[2-(нафтокси-1)этил]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 82%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 290-291,5°С (из смеси метанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C16H17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,82 (т, 2Н, CH2OH); 4,30 (т, 2Н, NCH2Ar); 4,40 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,70 (т, 2Н, CH2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 6,80 (д, 3Н, 1-Н нафталинового фрагмента + 5,6-Н бензимидазольного фрагмента); 7,08 (м, 1Н, 1Н нафталинового фрагмента; 7,41-7,50 (м, 5Н, нафталинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазольного фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(2,4-Дихлорфеноксиэтил)]-2-имино 3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1з)

Синтезируют из 1-[2-(2,4-дихлорфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде. Бесцветные кристалл с т.пл. 231,5-232,5°С (из смеси этанол: диметилфорамид 5: 1). Найдено (%): С 50,28; Н 4,12; Cl 26,11; N 10,14. C17H18Cl3N3O2. Вычислено (%): С 50,70; Н 4,51; Cl 26,41; N 10,43. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,78 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4.40 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,52 (т, 2Н, CH2OH); 4,71 (т, 2Н, CH2OAr); 5,00 (уш.с, 1Н, ОН); 6,82 (д, 2Н, орто-Н OAr); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,61 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,75 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,65 (уш.с, 2Н, =N+H2).

1-[2-(4-Бромфеноксиэтил)]-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1и)

Синтезирован из 1-[2-(4-бромфеноксиэтил)]-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина в диметилформамиде с выходом 88%. Белоснежные мелкие кристаллы с т.пл. 237-238°С (из смеси этанол: ДМФА 5:1). Найдено (%): С 59,66; Н 5,72; N 11,11. C17H19BrCl2N3O2. Вычислено (%): С 55,45; Н 5,20; N 11,41. Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, СН2ОН); 4,30 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 4,45 (т, 2Н, NCH2CH2OAr); 4,75 (т, 2Н, CH2OAr); 5,0 (уш.с, 1Н, ОН); 6,75 (д, 2Н, орто-H, Ar); 7,18-7,30 (м, 4Н, 2 мета-H ArO + 5,6-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,45 (д, 1Н, 7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,55 (д, 1Н, 4-Н бензимидазольного фрагмента); 9.70 (уш.с, 2Н, =N+H2).

1-(2-Фторбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1к)

Получают из 1-(2-фторбензил)-2-аминобензимидазола и этиленхлоргидрина с выходом 78%. Т.пл. 261-262°С (этанол: ДМФА 1:1). Найдено (%): С 59,45; Н 5,00; N 12,80. C16H17FN3O. Вычислено (%): С 29,72; Н 5.33; N 13.06. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), δ, м.д. (DMSO-d6): 3,75 (т, 2Н, СН2ОН); 4,40 (т, 2Н, NCH2Ar); 4,90 (уш.с, 1Н, ОН); 5,60 (т, 2Н, NCH2CH2OH): 7,05-7,35 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,58 (д, 1Н, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,62 (уш. с, 2Н, =N+H2).

1-(2-Хлорбензил)-2-имино-3-(2-гидроксиэтил)бензимидазолина гидрохлорид (1л)

Получают из 2-амино-1-(2-хлорбензил)бензимидазола и этиленхлоргидрина при кипении в диметилформамиде с выходом 84%. Бесцветные кристаллы с т.пл. 240-241,5°С (из этанола). Найдено (%): С 56,45; Н 5,12; N 12,00. C16H17Cl2N3O. Вычислено (%): С 56,82; Н 5,07; N 12,42. Спектр ЯМР 1H, (300 МГц), 6, м.д. (DMSO-d6): 3,80 (т, 2Н, CH2OH); 4,46 (т, 2Н, NCH2Ar); 5,02 (уш.с, 1Н, ОН); 5,54 (т, 2Н, NCH2CH2OH); 7,10-7,30 (м, 7Н, 4Н Bn + 5,6,7-Н бензимидазолинового фрагмента); 7,50 (д, 1H, 4-Н бензимидазолинового фрагмента); 9,50 (уш. с, 2Н, =N+H2).

ИСПЫТАНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТИ 1,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ 2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНОВ 1а-л.

Антимикробная активность изучена в секторе синтеза ГНУ СКЗНИВИ (г.Новочеркасск).

В качестве тест-культур для проверки антимикробной активности препаратов использовали два стандартных штамма бактерий - Staphylococciis aiireus ATCC25923, Eschenchia coli ATCC 25922.

Изучение антимикробных свойств соединений 1а-л проводились по методике Миловановой С.Н. [14] способом двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде. Приготовленную взвесь бактерий объемом 2 мл с концентрацией 500 тысяч микробных тел в 1 мл вносили в пробирки с раствором исследуемых веществ различной концентрации объемом 2 мл. Таким образом, учитываемая микробная нагрузка составила 250 тысяч микробных тел в 1 мл. Пробирки инкубировали в термостате в течение 18 часов при 37°С. Контролем служили пробирки, содержащие питательную среду и бактерии в концентрации 250 тысяч микробных тел в 1 мл (положительный контроль). Отрицательным контролем служили пробирки с питательной средой (без бактерий). В качестве тест-организмов использовали штаммы бактерий E.coli 078 (полевой штамм) и St.aurens P-209. В качестве препарата сравнения применяли ципрофлоксацин.

Протистоцидную активность изучали на простейших Colpoda stemii.

Активность веществ определяли в убывающих разведениях от 1000,0 до 0,5 мкг/мл при постоянной нагрузке 3-суточной культурой простейших. Контролем жизнеспособности культуры служила среда, используемая для приготовления разведении веществ. Препаратом сравнения служил кокцидиостатик байкокс.

Таблица
Антибактериальная и протистоцидная активность веществ (МИК, мкг/мл)
№ соединений St.citireiis E.coli Colpoda stemii.
5 >100 1
16 10 >100 15
2 >100 5
2 >100 10
1 50 20
1 50 20
2 >100 15
10 >100 5
15 >100 10
15 >100 10
5 >100 30
Байкокс - - 60
Ципрофлоксацин 1 10 -

Токсичность соединений 1a-л.

Исследования токсичности соединения 1г показали, что вещества указанного строения относятся к среднетоксичным (ЛД50 составляет 0,3 г/кг массы тела для лабораторных крыс).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Издание 15, М., 2006, с.842.

2. A.Khalafi-Nezhad, M.N.Soltani Rad, H.Mohabatkar, Z.Asrari, B.Hemmateenejad, Bioorg. Med. Chem., 2005, v.13, p.1931.

3. H.C.Neu, Science, 1992, v.257, p.1073.

4. D.Niccolai, L.Tarsi. R.J.Thomas, Chem. Commim., 1997, p.2333.

5. C.Hansch, T.Fujita. J.Am.Chem.Soc., 1964, 86, p.5176.

6. G.Antolini, A.Boaaoli, C.Ghiron, G.Kennedy, T.Rossi, A.Ursini, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, v.9, p.1023.

7. A.Karakurt, S.Dalkara, M.Ozalp, S.Ozbey, E.Kendi, J.P.Stables, Enr. J.Med. Cto., 2001, v.36, p.421.

8. S.Khabnadideh, Z.Rezaei, A.Khalafi-Nezhad, R.Bahrmajafi, R.Mohamadi, A.A.Farrokhroz. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, v.13, p.2863.

9. P.Vanelle, J.Meuche, J.Maldonado, M.P.Crozet, F.Delmas, P.Timon-David, Eur. J.Med.Chem., 2000, v.35, p.157.

10. Морковник А.С., Диваева Л.Н., Зубенко А.А., Подладчикова О.Н., Фетисов Л.Н., Акопова А.Р. Пат. РФ №2423355, 2011.

11. А.М.Симонов, А.Н.Ломакин. Журн. ВХО им. Менделеева, 1963, т.8, с.234.

12. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. Изд-во «Медицина», Москва, 1971, с.86,

13. A.S.Morkovmk, L.N.Divaeva, K.A.Lyssenko, I.S.Vasilchenko, Mendeleev Comm., 2005, v.15, p.133.

14. Л.С.Страчунский, С.Н.Козлов, Современная антимикробная химиотерапия: руководство для врачей, М., 2002.

15. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии (практическое руководство), М., 1971.

16. Методы экспериментальной химиотерапии, М., «Медицина», 1971, с.100-106.

Антибактериальное и протистоцидное средство на основе гидрохлорида формулы (1а-л) обладающие антибактериальной и протистоцидной активностью в эффективном количестве.
ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(2-АРИЛОКСИЭТИЛ)- И 1-БЕНЗИЛЗАМЕЩЕННЫХ 3-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
ПРОИЗВОДНЫЕ 1-(2-АРИЛОКСИЭТИЛ)- И 1-БЕНЗИЛЗАМЕЩЕННЫХ 3-(2-ГИДРОКСИЭТИЛ)-2-ИМИНОБЕНЗИМИДАЗОЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ И ПРОТИСТОЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 21-30 of 52 items.
10.12.2014
№216.013.0d4a

Штамм vibrio aquamarinus, способ определения токсичности проб с его помощью и тест-культура для определения токсичности проб

Группа изобретений относится к биотехнологии и может быть использована для биотестирования токсичности объектов окружающей среды. Заявлены штамм бактерий Vibrio aquamarinus, способ определения токсичности проб с его помощью и применение штамма в качестве тест- культуры для определения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002534819
Дата охранного документа: 10.12.2014
10.12.2014
№216.013.0e89

Способ лечения кокцидиоза птицы

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения птицы при кокцидиозе. В качестве активно действующего вещества применяют амиды 1 пальмитиновой кислоты (n=14), амиды 1 стеариновой кислоты (n=16) и амиды олеиновой кислоты в виде солей с минеральными или органическими...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535138
Дата охранного документа: 10.12.2014
10.01.2015
№216.013.1c60

Способ лечения эндометритов у животных

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения эндометритов у животных. Способ включает использование химиотерапевтических средств. В качестве химиотерапевтического средства применяются N,N-диметиламино-пропиламиды жирных кислот формулы 1(n=14; 16): которые применяют в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538692
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.01.2015
№216.013.1c66

Способ лечения эндометритов у животных

(57) Заявленное изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения животных при эндометритах. В качестве химиотерапевтического средства применяются N,N-диметиламино-пропиламиды жирных кислот формулы 1 (n=10; 12) которые применяют в виде солей с фармакологически приемлемыми...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002538698
Дата охранного документа: 10.01.2015
10.02.2015
№216.013.26d0

Способ стимуляции роста птицы

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Предложен способ стимуляции роста птицы с использованием 0,01% водных растворов производных амидов жирных кислот (лауриновой и миристиновой) в виде солей с фармакологически приемлемыми минеральными и органическими кислотами. Растворы дают свободно...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002541389
Дата охранного документа: 10.02.2015
20.02.2015
№216.013.29f9

Способ извлечения элементов-примесей из минерального сырья

Изобретение относится к извлечению цветных, редких и благородных металлов из минерального сырья, например, из углей, отходов их обогащения и сжигания. Исходное минеральное сырье измельчают до фракции 0,25-0,5 мм, смешивают с водой в равном соотношении, загружают в рабочий объем автоклавной...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002542202
Дата охранного документа: 20.02.2015
10.04.2015
№216.013.3ecc

Способ определения жизнеспособности некультивируемых форм vibrio cholerae о1/о139 по экспрессии рибулозодифосфаткарбоксилазы

Изобретение относится к медицинской микробиологии и может быть использовано для определения жизнеспособности некультивируемых форм (НФ) Vibrio cholerae O1/O139 в водных объектах при мониторинговых исследованиях, в научно-исследовательской работе с НФ в экспериментах по индукции НС, при изучении...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002547564
Дата охранного документа: 10.04.2015
20.04.2015
№216.013.418c

Пьезоэлектрический керамический материал

Изобретение относится к пьезоэлектрическим керамическим материалам и может быть использовано при создании высокочастотных акустоэлектрических преобразователей. Пьезоэлектрический керамический материал содержит оксиды натрия, ниобия, стронция, лития, алюминия, висмута и железа при следующем...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002548278
Дата охранного документа: 20.04.2015
10.06.2015
№216.013.51fc

Пьезокерамический материал для изготовления слоистых гетероструктур

Изобретение относится к области пьезокерамических материалов, предназначенных для изготовления многослойных ультразвуковых устройств в виде слоистых гетероструктур, являющихся основой различных пьезодатчиков (давления, медицинской диагностики, эмиссионного контроля гидроакустической аппаратуры...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002552509
Дата охранного документа: 10.06.2015
20.08.2015
№216.013.7164

Питательная среда для выращивания микроорганизмов deinococcus radiodurans

Изобретение относится к биотехнологии, а именно к получению питательных сред для выращивания Deinococcus radiodurans. Питательная среда содержит соевое молоко, глюкозу, MgSO×7HO, MnCl, FeSO×7HO и дистиллированную воду в заданном соотношении компонентов. Изобретение позволяет упростить способ...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560598
Дата охранного документа: 20.08.2015
Showing 21-30 of 72 items.
27.07.2014
№216.012.e3e9

Способ идентификации стерильности/фертильности подсолнечника

Изобретение относится к области биохимии, в частности к способу молекулярно-генетической идентификации стерильности/фертильности пыльцы подсолнечника. Способ включает анализ тотальной ДНК исследуемых образцов на наличие/отсутствие митохондриального гена orfH522 и маркерной последовательности...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524135
Дата охранного документа: 27.07.2014
27.07.2014
№216.012.e5dc

Способ стимуляции роста птицы

Изобретение относится к области птицеводства и предназначено для стимуляции роста птицы. В качестве стимуляторов роста в качестве стимуляторов роста используют амиды формулы 1 пальмитиновой (n=14), стеариновой (n=16) кислот и амид олеиновой кислоты формулы 2 которые применяют в виде солей с...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002524634
Дата охранного документа: 27.07.2014
20.08.2014
№216.012.ebc6

Способ лечения кокцидиоза птицы

(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения птицы при кокцидиозе. В качестве активно действующего вещества применяют амиды 1 лауриновой кислоты (n=10) и амиды 1 миристиновой кислоты (n=12) лауриновой (n=10) и миристиновой (n=12) кислот которые применяют в виде...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526166
Дата охранного документа: 20.08.2014
27.08.2014
№216.012.ee9b

Средство, обладающее кардиопротекторным действием, и галогениды 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается применения трициклических производных имидазо[1,2-а]бензимидазола общей формулы I или галогенидов 1,3-дизамещенных 2-аминобензимидазолия общей формулы II в качестве средства, обладающего кардиопротекторным действием с высокой...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002526902
Дата охранного документа: 27.08.2014
10.11.2014
№216.013.0412

Способ приготовления шихты для получения пьезокерамического материала

Изобретение относится к технологии изготовления пьезокерамических материалов системы цирконата-титаната свинца (ЦТС) и может быть использовано в составе гидроакустических излучателей и гидрофонов. Технический результат - способ позволяет управлять значениями скорости звука в пьезокерамическом...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532440
Дата охранного документа: 10.11.2014
10.11.2014
№216.013.04d3

Способ получения 1,2-ди(1н-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов

Изобретение относится к способу получения 1,2-ди(1H-бензимидазолил-2)-1,3-диалкилгуанидинов общей формулы I, где R = алкил C-C, заключающемуся во взаимодействии 3-алкил-1,2,4-триазоло[1,5-a]бензимидазола с бутилмагнийбромидом в апротонном растворителе в инертной атмосфере. Технический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002532633
Дата охранного документа: 10.11.2014
20.11.2014
№216.013.0759

Способ лечения эндометритов у животных

(57) Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения животных при эндометритах. В качестве лечебного средства применяют N,N-диметиламино-пропиламид олеиновой кислоты формулы 1 который применяют в виде водных растворов его солей с фармакологически приемлемыми кислотами....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002533282
Дата охранного документа: 20.11.2014
10.12.2014
№216.013.0d4a

Штамм vibrio aquamarinus, способ определения токсичности проб с его помощью и тест-культура для определения токсичности проб

Группа изобретений относится к биотехнологии и может быть использована для биотестирования токсичности объектов окружающей среды. Заявлены штамм бактерий Vibrio aquamarinus, способ определения токсичности проб с его помощью и применение штамма в качестве тест- культуры для определения...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002534819
Дата охранного документа: 10.12.2014
10.12.2014
№216.013.0d4c

Способ диагностики окислительного стресса измерением экспрессии кислородчувствительных генов (варианты)

Группа изобретений относится к области медицины и молекулярной биологии. Способ предусматривает измерение экспрессии следующих кислородчувствительных генов: Pdk4, Nid2, Golph2, Actr1a, Api5, Mrp13, Scn7a, Асох3, Lamr1, Sv2b, Stmn2, Тrрс3, Crebzf, Herс1, Ssc1, Snrpb, Zfhx1b, sc125b, Rn. 48050,...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002534821
Дата охранного документа: 10.12.2014
10.12.2014
№216.013.0e89

Способ лечения кокцидиоза птицы

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения птицы при кокцидиозе. В качестве активно действующего вещества применяют амиды 1 пальмитиновой кислоты (n=14), амиды 1 стеариновой кислоты (n=16) и амиды олеиновой кислоты в виде солей с минеральными или органическими...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002535138
Дата охранного документа: 10.12.2014
+ добавить свой РИД