20.04.2014
216.012.bb7b

ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Данное изобретение относится к новым соединениям, имеющим следующую структурную формулу: где радикалы Ar, Ar, Het, J, K, L, R1-R4 имеют значения, указанные в описании, обладающим пестицидным действием. Изобретение также относится к способам нанесения этих соединений на семена, на локус для борьбы с вредителями, такими как Lepidoptera, на растения и путем парорального введения или нанесения их на животных. 8 н. и 13 з.п. ф-лы, 7 табл., 91 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Перекрестная ссылка на родственную заявку

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США, серийный номер 61/065475, поданной 12 февраля 2008, полное содержание которой включено здесь в виде ссылки.

Область изобретения

Описанное в настоящем документе изобретение относится к области пестицидов и их применению для борьбы с вредителями.

Уровень техники

Каждый год вредители вызывают миллионы смертельных случаев у людей во всем мире. Кроме того, существует более десяти тысяч разновидностей вредителей, являющихся причиной потерь в сельском хозяйстве. Каждый год эти сельскохозяйственные потери составляют миллиарды долларов США. Термиты наносят урон различным сооружениям, таким как, например, дома. Эти потери в результате вредоносной деятельности термитов составляют миллиарды долларов США каждый год. И, наконец, большое количество вредителей поедают и портят хранящиеся в магазинах и на складах пищевые продукты. Эти потери продуктов питания составляют миллиарды долларов США каждый год, но что еще более важно, они лишают людей необходимой пищи.

Существует острая необходимость в новых пестицидах. К используемым в настоящее время пестицидам у насекомых развивается устойчивость. Сотни разновидностей насекомых являются устойчивыми к одному или нескольким пестицидам. Развитие устойчивости к некоторым из давно используемых пестицидов, таких как ДДТ, карбаматы и органофосфаты, хорошо известно. Однако устойчивость развивалась даже к некоторым более новым пестицидам. Соответственно существует потребность в новых пестицидах и в частности пестицидах, которые обладают новым принципом действия.

Заместители (неполный перечень)

Приведенные для заместителей примеры являются (за исключением галогена) неполными и не могут быть истолкованы как ограничивающие описанное в настоящем документе изобретение.

Термин “алкенил” обозначает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере одна углерод-углеродная двойная связь) разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий углерод и водород, например винил, аллил, бутенил, пентенил, гексенил, гептенил, октенил, ноненил и деценил.

Термин “алкенилокси” обозначает алкенил, дополнительно имеющий углерод-кислородную одинарную связь, например аллилокси, бутенилокси, пентенилокси, гексенилокси, гептенилокси, октенилокси, ноненилокси и деценилокси.

Термин “алкокси” обозначает алкил, дополнительно имеющий углерод-кислородную одинарную связь, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, 1-бутокси, 2-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, гексоокси, гептокси, октокси, нонокси и децокси.

Термин “алкил” обозначает ациклический насыщенный разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий углерод и водород, например, метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, гексил, гептил, октил, нонил и децил.

Термин “алкинил” обозначает ациклический ненасыщенный (по меньшей мере одна углерод-углеродная тройная связь и любые двойные связи) разветвленный или неразветвленный заместитель, содержащий углерод и водород, например этинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил и децинил.

Термин “галоген” обозначает фтор, хлор, бром и иод.

Термин “галогеналкокси” обозначает галогеналкил, дополнительно содержащий углерод-кислородную одинарную связь, например фторметокси, дифторметокси и трифторметокси, 2-фторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, 1,1,2,2-тетрафтор-2-бромэтокси и 1,1,2,2-тетрафторэтокси.

Термин “галогеналкил” обозначает алкил, дополнительно содержащий, в количестве от одного до максимально возможного, одинаковых или различных, галогенов, например фторметил, дифторметил, трифторметил, 2-фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.

Термин “галогенфенилокси” обозначает фенилокси, содержащий один или несколько, одинаковых или различных, галогенов.

Термин “гидроксиалкил” обозначает алкил, содержащий одну или несколько гидроксигрупп.

Подробное описание изобретения

Соединения по настоящему изобретению, имеют следующую формулу:

где:

(a) Ar1 представляет собой

(1) фуранил, фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, тиенил или

(2) замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил или замещенный тиенил, где указанные замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил и замещенный тиенил содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси (где такой замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил)фенила и фенокси);

(b) Het представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, которые независимо выбраны из атомов азота, серы или кислорода, и где Ar1 и Ar2 не находятся в орто-положении относительно друг друга (но могут находиться в мета- или пара-положении, например, для пятичленного кольца - это 1,3-положения, и для 6-членного кольца - это либо 1,3-, либо 1,4-положения), и где указанное гетероциклическое кольцо также может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси (где такие замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), фенила и фенокси);

(c) Ar2 представляет собой

(1) фуранил, фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, тиенил или

(2) замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил или замещенный тиенил, где указанные замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил и замещенный тиенил содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси (где такие замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), фенила и фенокси);

(d) J представляет собой O, N, NR5, CR5, C=O, или J и Ar2 образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное кольцо, такое как индан или индол, как представлено, например, в следующих структурах:

(e) L представляет собой одинарную или двойную связь;

(f) K представляет собой CR5, C=O, N, NR5 или C=S;

(g) Q представляет собой O или S;

(h) R1 представляет собой H, OH, F, Cl, Br, I, оксо, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6алкокси, C3-C6циклоалкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенилокси, (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкокси), OC(=O)(C1-C6алкил), OC(=O)(C3-C6циклоалкил), OC(=O)(C1-C6галогеналкил), OC(=O)(C2-C6алкенил) или NRxRy;

(i) R2 представляет собой H, OH, F, Cl, Br, I, оксо, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6алкокси, C3-C6циклоалкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенилокси, (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкокси), OC(=O)(C1-C6алкил), OC(=O)(C3-C6циклоалкил), OC(=O)(C1-C6галогеналкил), OC(=O)(C2-C6алкенил) или NRxRy;

(j) R3 представляет собой H, OH, F, Cl, Br, I, оксо, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6алкокси, C3-C6циклоалкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенилокси, (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкокси), OC(=O)(C1-C6алкил), OC(=O)(C3-C6циклоалкил), OC(=O)(C1-C6галогеналкил), OC(=O)(C2-C6алкенил) или NRxRy;

(k) R4 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенилокси, (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил); и

(l) R5 представляет собой H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6гидроксиалкил, C3-C6циклоалкил, C3-C6галогенциклоалкил, C3-C6гидроксициклоалкил, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенил, C2-C6алкинил, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), фенил, фенокси,

где каждый алкил, галогеналкил, гидроксиалкил, циклоалкил, галогенциклоалкил, гидроксициклоалкил, циклоалкокси, галогенциклоалкокси, гидроксициклоалкокси, алкокси, галогеналкокси, алкенил, алкинил, фенил и фенокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), фенила и фенокси;

(m) n = 0, 1 или 2;

(n) Rx и Ry независимо выбраны из H, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил), фенила и фенокси.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(a) Ar1 представляет собой фенил, пиридазинил, пиридил, тиенил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил или замещенный тиенил, где указанные замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил и замещенный тиенил содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил) и фенокси (где такой замещенный фенокси имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br или I).

В другом варианте осуществления изобретения:

(a) Ar1 представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридил, где указанные замещенный фенил и замещенный пиридил содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил) и фенокси (где такой замещенный фенокси имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br или I).

В другом варианте осуществления изобретения:

(a) Ar1 представляет собой замещенный фенил, где указанный замещенный фенил имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила и C1-C6галогеналкокси.

В другом варианте осуществления изобретения:

(b) Het представляет собой имидазолил, изотиазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, 1,2,3,4-тетразолил, тиадиазолил, тиазолинил, тиазолил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, замещенный имидазолил, замещенный изотиазолил, замещенный изоксазолил, замещенный 1,2,4-оксадиазолил, замещенный 1,3,4-оксадиазолил, замещенный оксазолинил, замещенный оксазолил, замещенный пиперазинил, замещенный пиперидинил, замещенный пиразинил, замещенный пиразолинил, замещенный пиразолил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил, замещенный пирролил, замещенный тетразолил, замещенный тиадиазолил, замещенный тиазолинил, замещенный тиазолил, замещенный 1,2,3-триазинил, замещенный 1,2,4-триазинил, замещенный 1,3,5-триазинил, замещенный 1,2,3-триазолил и замещенный 1,2,4-триазолил, где указанные замещенные группы содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C2-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил) фенила, фенокси, замещенного фенила и замещенного фенокси (где такие замещенный фенил и замещенный фенокси содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C3-C6циклоалкила, C3-C6галогенциклоалкила, C3-C6гидроксициклоалкила, C3-C6циклоалкокси, C3-C6галогенциклоалкокси, C3-C6гидроксициклоалкокси, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6алкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)H, C(=O)OH, C(=O)NRxRy, (C1-C6алкил)NRxRy, C(=O)(C1-C6алкил), C(=O)O(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C3-C6циклоалкил), C(=O)O(C3-C6циклоалкил), C(=O)(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C2-C6алкенил), C(=O)O(C2-C6алкенил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил), C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил) фенила и фенокси).

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(b) Het представляет собой имидазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолил, пиперазинил, пиразинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, 1,2,3,4-тетразолил, тиадиазолил, тиазолил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, замещенный имидазолил, замещенный 1,3,4-оксадиазолил, замещенный пиперазинил, замещенный пиразолил, замещенный пиримидинил и замещенный 1,2,4-триазолил, где указанные замещенные группы содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)O(C1-C6алкил) и (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил),

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(b) Het представляет собой имидазолил, изоксазолил, 1,2,4-оксадиазолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазолил, замещенный имидазолил, замещенный пиразолил и замещенный 1,2,4-триазолил, где указанные замещенные группы содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из оксо, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C2-C6алкенила и C(=O)O(C1-C6алкил).

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(c) Ar2 представляет собой фенил, пиридазинил, пиридил, тиенил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил или замещенный тиенил, где указанные замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил и замещенный тиенил содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил) и фенокси (где такой замещенный фенокси имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br или I).

В другом варианте осуществления изобретения:

(c) Ar2 представляет собой замещенный фенил или замещенный пиридил, где указанные замещенный фенил и замещенный пиридил, содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, NO2, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенила, S(=O)n(C1-C6алкил), S(=O)n(C1-C6галогеналкил), OSO2(C1-C6галогеналкил), C(=O)(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)S(C1-C6алкил) и фенокси (где такой замещенный фенокси имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br или I).

В другом варианте осуществления изобретения:

(c) Ar2 представляет собой замещенный фенил, где указанный замещенный фенил имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br, I, C1-C6алкила, C1-C6галогеналкила и C1-C6алкокси.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(d) J представляет собой NR5, CR5 или C=O.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(f) K представляет собой C=O, N, NR5 или C=S.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(h) R1 представляет собой H или C1-C6алкокси.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(i) R2 представляет собой H, C1-C6алкокси или C2-C6алкенилокси.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(j) R3 представляет собой C1-C6алкокси.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(k) R4 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси или (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил).

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(l) R5 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, C1-C6гидроксиалкил, C2-C6алкенил, C(=O)(C1-C6алкил), (C1-C6алкил)O(C1-C6алкил) и C(=O)(C1-C6алкил)C(=O)O(C1-C6алкил).

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(l) R5 представляет собой H, C1-C6алкил, C1-C6алкокси или C1-C6галогеналкил.

В другом варианте осуществления изобретения:

(a) Ar1 представляет собой фенил, пиридил, тиенил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил или замещенный пиридил,

где указанный замещенный фенил имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, Br, I, CN, CH3, C3H7, C4H9, OCH3, OC4H9, CF3, C2F5, C3F7, OCF3, OC2F5, OCH2CF3, OCF2CHF2, SCF3, SCH3, S(=O)CF3, S(=O)2CF3, OPhCl и C(OH)C2H5;

где указанный замещенный пиридазинил имеет один или несколько Cl,

где указанный замещенный пиридил имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, I, CF3, OCF3, OCF2CHFCF3 и OCH2CF3.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(b) Het представляет собой имидазолил, изоксазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, 1,2,3,4-тетразолил, тиазолил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, замещенный пиразолинил, замещенный пиримидинил или замещенный 1,2,4-триазолил,

где указанный замещенный пиразолил имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, CH3, C3H7, C(=O)OCH3, C(=O)OC2H5 и C(=O)OC4H9,

где указанный замещенный пиримидинил имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из CF3 и C3F7,

где указанный замещенный 1,2,4-триазолил имеет один или несколько заместителей, которые выбраны из CH3 и оксо.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(c) Ar2 представляет собой фенил, тиенил или замещенный фенил,

где указанный замещенный фенил имеет один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из F, Cl, OCH3 и CF3.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(d) J представляет собой NH, CH, CCH3 или C=O.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(h) R1 представляет собой OCH3 или OC2H5.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(i) R2 представляет собой OCH2CH=CH2, OCH3, OC2H5, OC3H7 или OC4H9.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(j) R3 представляет собой OH, OCH3, OC2H5 или OC3H7.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(k) R4 представляет собой CH3 или CH2OCH3.

В другом варианте осуществления данного изобретения:

(a) Ar1 представляет собой фуранил, фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, тиенил, замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил или замещенный тиенил, где указанные замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил и замещенный тиенил содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкила, C1-C6галогеналкокси, S(=O)nC1-C6алкила, S(=O)nC1-C6галогеналкила, OSO2C1-C6галогеналкила, C(=O)OC1-C6алкила, C(=O)C1-C6алкила, C(=O)C1-C6галогеналкила, фенила, фенокси, галогенфенокси и C1-C6гидроксиалкила;

(b) Het представляет собой 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один или несколько гетероатомов, которые независимо выбраны из азота, серы или кислорода, и где Ar1 и Ar2 не находятся в орто-положении относительно друг друга (но могут находиться в мета- или пара-положении, например, для пятичленного кольца - это 1,3-положения, и для 6-членного кольца - это либо 1,3-, либо 1,4-положения, соответственно), и где указанное гетероциклическое кольцо также может быть замещено одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкила, C1-C6галогеналкокси, S(=O)nC1-C6алкила, S(=O)nC1-C6галогеналкила, OSO2C1-C6галогеналкила, C(=O)OC1-C6алкила, C(=O)C1-C6алкила, C(=O)C1-C6галогеналкила, фенила, фенокси, галогенфенокси и C1-C6гидроксиалкила;

(c) Ar2 представляет собой фуранил, фенил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, тиенил, замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил или замещенный тиенил, где указанные замещенный фуранил, замещенный фенил, замещенный пиридазинил, замещенный пиридил, замещенный пиримидинил и замещенный тиенил содержат один или несколько заместителей, которые независимо выбраны из H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, оксо, C1-C6алкила, C2-C6алкенила, C2-C6алкинила, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкила, C1-C6галогеналкокси, S(=O)nC1-C6алкила, S(=O)nC1-C6галогеналкила, OSO2C1-C6галогеналкила, C(=O)OC1-C6алкила, C(=O)C1-C6алкила, C(=O)C1-C6галогеналкила, фенила, фенокси, галогенфенокси и C1-C6гидроксиалкила;

(d) J представляет собой O, N, NR5, CR5 или C=O;

(e) L представляет собой одинарную или двойную связь;

(f) K представляет собой CR5, C=O, N, NR5 или C=S;

(g) Q представляет собой O или S;

(h) R1 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкил-O-C1-C6алкокси, H, OH, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси;

(i) R2 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкил-O-C1-C6алкокси, H, OH, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси;

(j) R3 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, галоген, оксо, C1-C6галогеналкокси, C1-C6алкил-O-C1-C6алкокси, H, OH, C1-C6алкокси, C2-C6алкенилокси;

(k) R4 представляет собой C1-C6алкил, C1-C6алкил-O-C1-C6алкил, C1-C6галогеналкил, H, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкенилокси;

(l) R5 представляет собой H или C1-C6алкил; и

(m) n = 0, 1 или 2.

Несмотря на то, что представлены эти варианты осуществления изобретения, возможны и другие варианты осуществления и сочетания данных представленных вариантов осуществления и других вариантов осуществления.

ПОЛУЧЕНИЕ ПИРАНОЗА-ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Для получения соединений по настоящему изобретению может быть использовано широкое разнообразие пираноз (в виде различных структурных форм, например, D и L). Например, могут быть использованы следующий не-исчерпывающий перечень пираноз: рибоза, арабиноза, ксилоза, ликсоза, рубилоза, ксилулоза, аллоза, альтроза, глюкоза, манноза, гулоза, идоза, галактоза, талоза, псикоза, фруктоза, сорбоза, тагатоза, фукоза, микароза, хиновоза, олеандроза, рамноза и паратоза. В большинстве примеров, представленных ниже, для получения пираноза-промежуточных соединений использовали L-рамнозу.

Обычно, пираноза-промежуточные соединения могут быть получены следующим образом (используя L-рамнозу в качестве примера). O-алкилированные производные рамнозы могут быть получены исходя из коммерчески доступных L-рамнозы или гидрата L-рамнозы используя алкилиодид и порошкообразный гидроксид калия в сухом диметилсульфоксиде (ДМСО) при температуре от 5°C до 15°C. Полностью алкилированный продукт затем выделяли с помощью экстракции диметилсульфоксидного раствора гексаном, затем концентрированием гексанового слоя в вакууме. Этот промежуточный продукт - алкилпиранозид затем обрабатывали напрямую водной HCl или другой водной кислотой, которая образует свободный гидрокси сахар, обычно в виде смеси α- и β-аномеров.

Альтернативно, пер-алкилированная L-рамноза может быть выделена гидролизом спиносада (spinosad) или другого три-(O-алкил)рамнозилированного природного продукта, используя условия, подобные тем, которые описаны для выделения метилолеандрозида из авермектина B2 (Loewe et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 7870). Таким образом, обработка технического спиносада избытком концентрированной серной кислоты в сухом метаноле (MeOH) приводит к гидролизу сахара рамнозы и преобразованию в метилпиранозид. Чистый метилпиранозид затем может быть удален из реакционной среды исчерпывающей экстракцией гексаном или другим углеводородным растворителем. Чистый рамнопиранозид затем может быть выделен с общим выходом прибл. 65-75% с помощью перегонки сырой вязкой жидкости в вакууме.

3-O-Этил-2,4-ди-O-метил рамноза может быть получена тем же способом, исходя из спинеторама. Другие алкилированные производные могут быть получены подобным образом исходя из производных спинозоидов с соответствующими функциональными группами, которые получены из какого-либо представителя спиносина (спиносин), которое имеет одну или несколько свободных гидроксильных групп, присоединенных к рамнозе (например, спиносин J), используя условия, описанные в документе DeAmicis et al. U.S. Patent 6001981, 1999.

Предшественник рамноза, который селективно алкилирован более объемным заместителем у C3, был описан (смотри, например, Pozsgay et al. Can. J. Chem. 1987, 65, 2764). Альтернативный путь, который позволяет использовать реагенты на основе олова, описан ниже. Взаимодействие метилпиранозида L-рамнозы с одним эквивалентом фенилбороновой кислоты или трифенилбороксола в условиях, которые позволяют удалять воду, приводят к образованию боронацеталя. Обработка данного ацеталя алкилгалогенидом и оксидом серебра в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от 0°C до 110°C приводит к селективному алкилированию на C3-OH, давая 3-O-алкилметилпиранозид. Данный продукт затем может быть далее метилирован в положениях 2-OH и 4-OH с помощью метилиодида, используя условия, описанные ранее. Полностью алкилированная рамноза затем может быть гидролизована как описано выше с получением 2,4-ди-O-метил-3-O-алкил-L-рамнозы.

Иллюстрация способов получения таких пираноза-промежуточных соединений дана в примерах.

Также могут быть получены гидроксиламино пираноза-промежуточные соединения. Например, они могут быть получены исходя из соответствующего производного рамнозы и N-гидроксисукцинимида (NHS) в условиях, при которых образующаяся вода удаляется азеотропно, давая аддукт N-сукцинимидоил гидроксиламин. В одном варианте осуществления, эти условия включают объединение рамнозы и NHS в толуоле или бензоле, добавление каталитического количества кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота (TsOH), и нагревание при кипячении с обратным холодильником в аппарате, снабженном устройством Дина-Старка. Преобразование в свободный гидроксиламиновый промежуточный продукт осуществляют путем обработки сукцинимидоильного аддукта избытком гидразингидрата или безводным гидразином в спиртовом растворителе, таком как метанол (MeOH) или этанол (EtOH). Взаимодействие O-рамнозил гидроксиламина с альдегидом или кетоном, используя EtOH или другой растворитель на основе низшего спирта при температуре от комнатной до кипячения с обратным холодильником, приводит к получению O-рамнозил оксима.

ПОЛУЧЕНИЕ ТРИАРИЛПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Соединения по данному изобретению получают связыванием вышеописанных пираноз с триарилпромежуточным продуктом, Ar1-Het-Ar2, посредством ковалентного линкера J[L]KQ (описанного выше). Для получения соединений по данному изобретению может быть использовано широкое многообразие триариловых предшественников, при условии, что они содержат подходящую функциональную группу на Ar2, к которой может быть присоединен промежуточный продукт пиранозы для образования ковалентного линкера. Подходящие функциональные группы включают амино, оксоалкил, формил или карбоксильную группу. Эти триарилпромежуточные соединения могут быть получены способами, ранее описанными в химической литературе. Некоторые из этих способов описаны ниже.

Промежуточные соединения, где 'Het' представляет собой дизамещенный пиридин, пиримидин, пиразин или пиридизин, могут быть получены путем конденсации галоген- или алкилтиозамещенных пиридина, пиримидина или пиразина с арилбороновой кислотой или боратным эфиром, в условиях арилирования по Сузуки. Смотри, например, следующие документы.

Для пиридинов: Couve-Bonnaire et al. Tetrahedron 2003, 59, 2793 and Puglisi et al. Eur, J. Org. Chem. 2003, 1552.

Для пиразинов: Schultheiss and Bosch Heterocycles 2003, 60, 1891.

Для пиримидинов: Qing et al. J. Fluorine Chem. 2003, 120, 21 and Ceide and Montalban Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4415.

Для 2,4-диарилпиримидинов: Schomake rand Delia, J. Org.Chem. 2001, 66, 7125.

Таким образом, последующие арилирования, катализируемые палладием, используя 4-формилфенилбороновую кислоту и 4-трифторметоксифенилбороновую кислоту, может привести к получению практически к любому конкретной модели замещения, как показано на схеме ниже:

Условия:

a) 4-трифторметоксифенилбороновая кислота, (Ph3P)4Pd;

b) 4-формилфенилбороновая кислота, (Ph3P)4Pd.

Подобным же образом, диарилпиридины и пиразины и другие дигалогенированные гетероциклические ароматические соединения могут быть получены исходя из дигалогенированных пиридинов и пиразинов и других дигалогенированных гетероциклических ароматических соединений, используя тот же метод:

Условия:

a) 4-трифторметоксифенилбороновая кислота, (Ph3P)4Pd;

b) 4-формилфенилбороновая кислота, (Ph3P)4Pd;

С) 4-нитрофенилбороновая кислота, (Ph3P)4Pd.

Галоген- или алкилтиопиримидиновые и пиридиновые предшественники являются либо коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы путями, описанными в литературе (Rorig and Wagner U.S. Patent 3149109, 1964; Kreutzberger and Tesch Arzneim.-Forsch. 1978, 28, 235).

Соединения, где 'Het' представляет собой 1,3-диарил-6-перфторалкил пиримидин, могут быть получены в соответствии со следующей схемой. 2-Метилтиозамещенный пиримидин арилировали в модифицированных условиях реакции по Сузуки (Liebeskind and Srogl Org. Lett. 2002, 4, 979) с получением 2-фенилпиримидинов, которые затем восстанавливали до соответствующих анилинов, используя, например, катализатор Pd/C в EtOH в атмосфере водорода.

Промежуточные соединения, где 'Het' представляет собой 1,3-дизамещенный 1,2,4-триазол, могут быть получены в соответствии с одной из следующих схем.

Путь A: 1,3-диарил 1,2,4-триазолы получали из соответствующих -NH 3-арил 1,2,4-триазолов согласно следующему опубликованному методу N-арилировния имидазолов (Lin et al. J. Org. Chem. 1979, 44, 4160). Конденсацию 1,2,4-триазолов с арилгалогенидами осуществляли при повышенной температуре или, предпочтительно, в условиях микроволнового облучения (Antilla et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 5578). (DIBAL представляет собой диизобутилалюминий гидрид.)

Путь B: Бромирование гидразонов с последующей обработкой бромгидразона тетразолом приводит к образованию 1,3-диарил 1,2,4-триазола (Butler и Fitzgerald J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 1587).

Путь C: 1,2,4-Триазольные соединения, в которых 5-е положение замещено далее алкилом или замещенной алкильной группой, могут быть получены в соответствии со следующей схемой (Paulvannan and Hale Tetrahedron 2000, 56, 8071):

Соединения, где 'Het' представляет собой имидазол, могут быть получены в соответствии с одной из следующих схем:

Путь A (Стадия 1: Lynch et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030. Стадия 2: Liu et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 10135):

Путь B. Для галогенарильных групп, которые содержат также активирующую группу, такую как нитро или циано, замена арилгалогенида на имидазол, используя основание, такое как карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ) или диметилсульфоксид (ДМСО), может быть осуществлена следующим образом (Bouchet et al., Tetrahedron 1979, 35, 1331):

Путь C: Следуя способу, впервые описанному Porretta et al. (Farmaco, Edizione Scientifica 1985, 40, 404), N-фенациланилин обрабатывали тиоцианатом калия в кислой среде (HCl) и полученный 2-меркаптоимидазол затем преобразовывали в десульфированный диарилимидазол путем обработки азотной кислотой в уксусной кислоте.

Путь D. N-Арилирование 4-бромимидазола в условиях микроволнового облучения (путь A, стадия 2) давали промежуточное соединение 1-арил-4-бромимидазол, которое преобразовывали в триарил-промежуточные соединения путем обработки арилборными кислотами в катализируемых палладием условиях.

Соединения, где 'Het' представляет собой 1,4-дизамещенный 1,2,3-триазол, могут быть получены в соответствии со следующей схемой (Feldman et al. Org Lett. 2004, 6, 3897):

Соединения, где 'Het' представляет собой 3,5-дизамещенный 1,2,4-триазол, могут быть получены в соответствии со следующей схемой (Yeung et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3429):

Соединения, где 'Het' представляет собой 1,3-дизамещенный 1,2,4-триазолин-5-он, могут быть получены в соответствии со следующей схемой (Pirrung and Tepper J. Org. Chem. 1995, 60, 2461 and Lyga Synth. Commun. 1986, 16, 163). (DPPA представляет собой дифенилфосфорилазид):

Соединения, где 'Het' представляет собой 1,3-диарилпиразолин, могут быть получены в соответствии со следующей схемой. Моногидразон альдегида терефталевой кислоты обрабатывали NCS в изо-PrOH и полученный промежуточный хлоргидразон напрямую обрабатывали основанием и замещенным олефином с получением пиразолина:

Соединения, где 'Het' представляет собой 3,5-дизамещенный изоксазол, могут быть получены в соответствии со следующей схемой:

Соединения, где 'Het' представляет собой 1,3-дизамещенный пиразол, могут быть получены в соответствии со следующей схемой. Конденсацию пиразола с галогенированными ароматическими производными осуществляли используя условия микроволнового облучения, описанные Liu et al., путь A, стадия 2, выше. (DMA представляет собой диметилацеталь.)

Соединения, где 'Het' представляет собой 2,4-дизамещенный триазол, получали конденсированием тиоамида с α-галогенацетофеноном в протонном растворителе, таком как этанол (например, Potts and Marshall J. Org. Chem. 1976, 41, 129).

Соединения, где 'Het' представляет собой 1,4-дизамещенный 1,2,4-триазолин-5-он, получали в соответствии со следующей схемой (Henbach DE 2724819 A1, 1978, с незначительным модифицированием в две стадии):

Соединения, где 'Het' представляет собой 2,4-дизамещенный оксозолин, получали исходя из α-бромацетофенона в соответствии со следующей схемой (Periasamy et al. Синтез 2003, 1965 and Liu et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5834).

Соединения, где 'Het' представляет собой 2,5-дизамещенный оксозолин, получали в соответствии со следующей схемой (Favretto et al. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2581 and Liu et al. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 5834):

Соединения, где 'Het' представляет собой 1,4-дизамещенный пиперазин, получали в соответствии со следующей схемой (Evans et al. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2937):

Соединения, где 'Het' представляет собой 1,3-дизамещенный пиразолин, получали добавлением арилгидразина к β-диметиламино пропиофенону, как показано на следующей схеме, которая описана в работах Linton et al. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1993, и Wheatley et al. J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4490. При добавлении к пиразолину минимальное по количеству бис-добавление приводит к соответствующему диметиламинометил пиразолину. Эти продукты могут быть разделены хроматографически.

Соединения, где 'Het' представляет собой 3,5-дизамещенный 1,2,4-триазин, получали в соответствии со следующей схемой (Reid et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2455 and Saraswathi and Srinivasan Tetrahedron Lett. 1971, 2315):

Соединения, где 'Het' представляет собой 2-кетопиперазин или 2,5-дикетопиперазин, получали как описано на следующей схеме. Нитрофениловый сложный эфир глицина может быть ацилирован используя хлорацетил хлорид и промежуточный N-хлорацетилированый сложный эфир глицина, при обработке анилином, подвергается замене и замыканию кольца при температуре от 120 до 180°C с образованием дикетопиперазина. Альтернативно, монокето насыщенные или ненасыщенные пиперазины могут быть получены из промежуточного ацеталя, ниже, гидролизом и замыканием кольца.

ПОЛУЧЕНИЕ ОКСИМ-ЛИНКЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Оксим-линкерные соединения могут быть получены исходя из соответствующих арил альдегидов или кетонов путем взаимодействия с соответствующим 2-гидроксиламиносахаром, в органическом растворителе, таком как MeOH или EtOH, при температуре между 0 и 100°C.

ПОЛУЧЕНИЕ (ТИО)КАРБАМАТ-ЛИНКЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Карбамат- или тио-карбамат линкерные соединения могут быть получены исходя из соответствующих ариламинов путем преобразования либо в изоцианат, изотиоцианат, либо в п-нитрофенилкарбамат, с последующей обработкой соответствующим спиртом (ROH) и органическим или неорганическим основанием в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре между 0 и 100°C.

Альтернативно, промежуточный изоцианат может быть получен исходя из карбоновой кислоты путем обработки источником азида, таким как дифенилфосфорил азид (DPPA). Ацил азид затем может быть подвергнут перегруппировке Куртиуса путем нагревания до 110°C в толуоле, и полученный изоцианат обрабатывали соответствующим сахаром, и основание, как описано выше, давало карбамат.

В этих реакциях, α-конфигурация у C1 группы рамнозы обычно присуща основному продукту, хотя небольшое количество β-аномера также образуется. Эти два изомера могут быть разделены с помощью хроматографии или они могут использоваться в виде смеси.

Карбаматы могут быть также получены через нитрофенил карбонаты, как показано позже. Предпочтительно обрабатывать пиримидиниланилин сначала сильным основанием, таким как гексаметилдисилазид лития или калия (HMDS), а затем нитрофенилкарбонатом. п-Нитрофенилкарбонат может быть получен путем взаимодействия полуацеталя три-O-метилрамнозы с п-нитрофенилхлорформиатом в смеси пиридин/диоксан.

Тио-карбамат производные могут быть получены исходя из S-алкил рамнозы, которая получается из рамнозилпиранозида путем обработки реагентом Лавессона (Lawesson) (Bernardes et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4007). Обработка гликозилтиола изоцианатом или п-нитрофенилкарбаматом и органическим основанием, таким как триэтиламин, дает тиокарбамат.

ПОЛУЧЕНИЕ ГИДРОКСАМАТ-ЛИНКЕРНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Эфиры гидроксамовой кислоты-линкерные соединения могут быть получены путем обработки хлорангидрида кислоты гидроксиламином и органическим основанием, таким как триэтиламин:

Получение соединений в объеме притязаний данного изобретения может быть осуществлено синтезом соответствующего промежуточного триарила, содержащего кислотную, альдегидную, кетонную или аминофункциональную группу для присоединения к промежуточной пиранозе.

ПРИМЕРЫ

Данные примеры приведены в иллюстративных целях и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение, описанное в данном документе, только представленными вариантами осуществления.

Пример 1

Получение (3R,4R,5S,6S)-2,3,4,5-тетраметокси-6-метилтетрагидропирана (соединение E-1)

Раствор гидрата L-рамнозы (40 г, 0,22 моль) в 450 мл сухого диметилсульфоксида помещали в 2 л 3-горлую круглодонную колбу и перемешивали с помощью механической мешалки, в это время одной порцией добавляли порошкообразный KOH (75 г, 1,34 моль). К этому раствору добавляли иодметан (187 г, 1,32 моль) с такой скоростью, чтобы температура раствора поддерживалась ниже 30°C. Для поддержания данной температуры периодически подставляли и убирали баню сухой лед-ацетон. После завершения добавления (приблизительно 2 час) раствор перемешивали еще 3 час, затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Этот прозрачный раствор затем экстрагировали с помощью 4×500 мл гексана и объединенный гексановый раствор промывали насыщенным солевым раствором, затем высушивали и упаривали растворитель. Таким образом получали 44 г (92%) раствора светло-оранжевого цвета. Перегонка давала 40 г бесцветного масла, т.кип. 150°C (0,5 мм рт.ст.).

Пример 2

Получение (3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ола (соединение E-2)

Раствор 35,7 г (0,162 моль) E-1 в 300 мл 2 н. соляной кислоты нагревали при температуре 98°C в течение 5 час, затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали с помощью четырех 170-мл-овых порций дихлорметана (DCM). Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния и обесцвечивали с помощью активированного угля. Концентрирование давало 24,7 г (74%) указанного в заголовке соединения в виде смолистого масла. Часть сырого продукта (960 мг) подвергали вакуумной перегонке, используя аппарат Кугельрора, собирая 890 мг при температуре 145-155°C (1-2 мм).

Пример 3

Получение (3R,4R,5S,6S)-4-этокси-2,3,5-триметокси-6-метилтетрагидропирана (соединение E-3)

Серную кислоту (300 мл, 98%, 5,6 моль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору 2,5 л метанола в 4 л сосуде Эрленмейера. После того как раствор охладился до температуры окружающей среды, добавляли 3'-OEt спиносин J/L (350 г, 0,47 мол, полученный, как описано в документе DeAmicis et al., U.S. Patent 6001981, 1999), и полученный раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 час. Охлажденный раствор переносили в 4 л делительную воронку и экстрагировали с помощью 3×1 л гексана. Объединенный органический раствор сушили и концентрировали в вакууме, затем перегоняли используя аппарат Кугельрора. Таким образом получали 65 г (60%) бесцветного масла, т.кип. 165°C (при 10 мТорр).

Пример 4

Получение (2R,3R,4R,5S,6S)-2,3,5-триметокси-6-метил-4-пропокситетрагидропирана (соединение E-5)

Стадия 1. (2R,3R,4R,5R,6S)-2-Метокси-6-метил-4-пропокситетрагидропиран-3,5-диол. Следуя способу, описанному в работе Aoyama et al. (Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5001) для получения 3,4-боронатного сложного эфира метил α-L-фукопиранозида, метил α-L-рамнопиранозид преобразовывали в 2,3-боронатный сложный эфир. Сырой сложный эфир (10,0 г, 37,7 ммоль) растворяли в 150 мл толуола и обрабатывали иодпропаном (8,0 г, 47 ммоль), оксидом серебра (21,8 г, 94,3 ммоль) и триэтиламином (4,47 г, 47,1 ммоль). Раствор нагревали до температуры 100°C и оставляли перемешиваться в течение ночи (16 час). После охлаждения и фильтрования раствор концентрировали до смолистого масла и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом смеси EtOAc-гексан с получением 5,9 г чистого продукта.

Стадия 2. Продукт со стадии 1 подвергали метилированию, используя MeI и KOH, в условиях, описанных в примере 1, с получением соединение E-4.

Промежуточные пиранозы, представленные в таблице 1 (соединения E-1 через E-E-22), получали способами, описанными ранее и проиллюстрированными в примерах 1-4.

Пример получения промежуточной 2-O-сукцинимидоил пиранозы описан ниже.

Пример 5

Получение 1-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-2,5-диона (соединение E-23)

К перемешиваемому раствору 2,3,4-три-O-метил-L-рамнозы (6,5 г, 31,5 ммоль) и N-гидроксисукцинимида (5,4 г, 47 ммоль) в 50 мл бензола добавляли 50 мг (кат.) п-толуолсульфоновой кислоты. Раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником и отбирали воду, используя насадку Дина-Старка. Через 4 часа раствор охлаждали и поверхностный толуольный слой отделяли от небольшого количества нерастворимой смолы. Органический слой промывали 20 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем сушили над MgSO4 и концентрировали с получением твердого продукта. Перекристаллизация из смеси эфир-гексан давала 4,95 г (52%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта не совсем белого цвета.

Пример 6

Получение 1-((2S,3R,4R,5S,6S)-5-гидрокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илокси)пирролидин-2,5-диона (соединение E-24)

Раствор (2R,3R,4R,5S,6S)-5-бензилокси-3,4-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ола (10,5 г, 26,6 ммоль, полученный, как описано в работе Wu et al. Carbohydr. Res. 1998, 306, 493), N-гидроксисукцинимида (5,0 г, 50 ммоль) и TsOH (250 мг, кат.) в 100 мл бензола нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 час с удалением воды, используя насадку Дина-Старка. Коричневый раствор охлаждали, фильтровали, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и концентрировали. Смолистое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 70:30 гексан:ацетон. Чистый O-сукцинимид (7,5 г, 14,5 ммоль) затем переносили в 500 мл аппарат Парра для гидрирования и дебензилировали, используя 0,95 г Pd(OH)2/C в 75 мл EtOH. Раствор, который обрабатывали при довлении 19 фунт на кв. дюйм водородом в течение 24 час, затем фильтровали и концентрировали, получая твердый остаток, который перекристаллизовывали из EtOH с получением 3,25 г твердого продукта белого цвета.

Промежуточные O-сукцинимидил пиранозы, представленные в таблице 2 (соединения E-23 через E-29), получали способами, описанными ранее и проиллюстрированными в примерах 5 и 6.

Пример получения промежуточной 2-гидроксиламино пиранозы исходя из соответствующего промежуточной O-сукцинимидоил пиранозы описан далее.

Пример 7

Получение O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)гидроксиламина (соединение E-30)

Производное 2,3,4-три-O-метил-N-сукцинимидил рамнозы E-23 (0,50 г, 1,6 ммоль), полученное, как описано в примере 5, растворяли в 5 мл абсолютного EtOH и обрабатывали избытком гидразингидрата (0,4 г, 8 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 60 мин, при этом образовывался объемный осадок белого цвета. Добавляли еще 5 мл EtOH и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтровали и концентрировали, затем очищали с помощью хроматографии (100% EtOAc) с получением E-30 в виде кристаллического твердого продукта.

Промежуточные пиранозы, представленные в таблице 3 (соединения E-30 через E-38), получали способами, описанными ранее и проиллюстрироваными в примере 7.

Примеры 8-63 иллюстрируют получение дополнительных веществ, которые могут быть использованы при различных вариантах осуществления данного изобретения.

Пример 8

Получение 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-пиррол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 1-(4-Трифторметоксифенил)-1H-пиррол. Соединение получали, как описано в работе Colotta et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 6015. Раствор 4-трифторметоксифениламина (500 мг, 2,82 ммоль, 1,00 экв.) и 2,5-диэтокситетрагидрофурана (452 мг, 2,82 ммоль, 1,00 экв.) в ледяной уксусной кислоте (20 мл) нагревали при температуре 90°C в течение 1 час, затем сушили на силикагеле. Остаток затем переводили во взвесь путем кипячения с обратным холодильником в гексане, фильтровали горячим и концентрировали досуха, получая желаемое промежуточное соединение (519 мг, 81%).

Стадия 2. 3-Бром-1-(4-трифторметоксифенил)-1H-пиррол. Соединение получали, как описано в работе Bray et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 6317. К раствору 1-(4-трифторметоксифенил)-1H-пиррола (519 мг, 2,29 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ (250 мл) при температуре -78°C добавляли 0,05M раствор N-бромсукцинимида (408 мг, 2,29 ммоль, 1,00 экв.) в ТГФ в течение 45 мин. Сосуд медленно нагревали до комнатной температуры, затем концентрировали с получением сырого бромпиррола, который показывал с помощью GC/MS содержание желаемого промежуточного соединения как 55%. Продукт использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

Стадия 3. 4-[1-(4-Трифторметоксифенил)-1H-пиррол-3-ил]бензальдегид. Суспензию сырого 3-бром-1-(4-трифторметоксифенил)-1H-пиррола (356 мг, 1,26 ммоль, 1,00 экв.), 4-формилфенилбороновой кислоты (283 мг, 1,89 ммоль, 1,50 экв.), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (27 мг, 0,04 ммоль, 0,03 экв.), 2M Na2CO3 (водн.) (1,26 мл, 2,52 ммоль, 2,0 экв.) и 1,4-диоксана (5 мл) нагревали при температуре 150°C в сосуде для микроволнового облучения в течение 45 мин. Охлажденный раствор затем разбавляли EtOAc (20 мл), фильтровали через Celite®, концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии (2:2:1, гексан:EtOAc:ацетон) с получением желаемого промежуточного соединения (79 мг, 21%).

Пример 9

Получение 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 1-(4-Трифторметоксифенил)пиразолидин-3-он. Соединение получали, как описано в работе Rees and Tsoi Chem. Commun. 2000, 415. Суспензию гидрохлорида (4-трифторметоксифенил)гидразина (300 мг, 1,32 ммоль, 1,00 экв.), 3-хлорпропионилхлорида (167 мг, 1,32 ммоль, 1,00 экв.) и PS-DIEA (1,30 г, 5,28 ммоль, 4,00 экв.) в ТГФ (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час. Раствор затем фильтровали, концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии (2:2:1, гексан:EtOAc:ацетон) с получением желаемого промежуточного соединения (120 мг, 37%).

Стадия 2. 3-Хлор-1-(4-трифторметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол. Воспользовались общим способом, описанным в работе Wang et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2631. К раствору 1-(4-трифторметоксифенил)пиразолидин-3-она (120 мг, 0,49 ммоль, 1,00 экв.) в толуоле (20 мл) медленно добавляли фосфорилхлорид (22,5 мг, 1,47 ммоль, 3,00 экв.). Смесь затем нагревали при температуре 80°C в течение 1 час, далее охлаждали до комнатной температуры и гасили с помощью H2O (10 мл). Сосуд перемешивали в атмосфере N2 в течение 8 час, затем продукт экстрагировали EtOAc (200 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Анализ GC/MS показывал 88%-ное образование желаемого промежуточного соединения, которое использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки.

Стадия 3. 4-[1-(4-Трифторметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-ил]бензальдегид. Суспензию 3-хлор-1-(4-трифторметоксифенил)-4,5-дигидро-1H-пиразола (114 мг, 0,43 ммоль, 1,00 экв.), 4-формилфенилбороновой кислоты (97 мг, 0,65 ммоль, 1,50 экв.), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (10 мг, 0,01 ммоль, 0,03 экв.), 2M Na2CO3 (водн.) (0,43 мл, 0,86 ммоль, 2,0 экв.) и 1,4-диоксана (5 мл) нагревали при температуре 150°C в сосуде для микроволнового облучения в течение 45 мин. Охлажденный раствор затем разбавляли EtOAc (20 мл), фильтровали через Celite®, концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии (2:2:1, гексан:EtOAc:ацетон) с получением желаемого промежуточного соединения (50 мг, 0,15 ммоль, 31%).

Пример 10

Получение 4-[1-(5-бром-2-хлорфенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-[1-(5-Бром-2-хлорфенил)-1H-имидазол-4-ил]бензонитрил. Соединение получали, как описано в работе Liu et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 10135. 4-(1H-Имидазол-4-ил)бензонитрил (75 мг, 0,44 ммоль, полученный исходя из 4-(2-бромацетил)бензонитрила, используя способ, описанный Lynch et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 11030), 4-бром-1-хлор-2-иодбензол (169 мг, 0,532 ммоль), Cs2CO3 (577 мг, 1,77 ммоль), CuI (3 мг, 0,013 ммоль), 8-гидроксихинолин (2 мг, 0,013 ммоль) и ДМФ/H2O (2 мл раствора 10:1) объединяли в 10 мл сосуде для микроволнового облучения (CEM Microwave), снабженном магнитной мешалкой, и подвергали микроволновому облучению при температуре 150°C в течение 30 мин. Содержимое затем фильтровали и концентрировали досуха, получая промежуточное соединение 5-бром-2-хлорфенил)-1H-имидазол-4-ил]бензонитрил (68 мг, 43%).

Стадия 2. 4-[1-(5-Бром-2-хлорфенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегид. К суспензии нитрила (68 мг, 0,19 ммоль) в DCM (3 мл) при температуре -78°C медленно добавляли гидрид диизобутилалюминия (DIBAL) в толуоле (0,48 мл, 0,475 ммоль). Ледяную баню затем убирали и температуре давали подняться до 0-10°C и ее поддерживали в течение 2 час. Содержимое опять охлаждали до -78°C и медленно подкисляли (pH 6) с помощью 1 н. HCl (водн.). Колбу нагревали до температуры окружающей среды в течение ночи, затем удаляли оставшиеся соли алюминия путем фильтрования. Фильтрат затем промывали H2O (5 мл), насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили (Mg2 SO4) и концентрировали досуха, получая промежуточное соединение 1-(5-бром-2-хлорфенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегид (33 мг, 48%).

Пример 11

Получение 4-[5-(4-пропилфенил)изоксазол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-(гидроксииминометил)бензонитрил. Соединение получали, как описано в работе Biasotti et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2247. Суспензию 4-формилбензонитрила (500 мг, 3,81 ммоль, 1,00 экв.), гидрохлорида гидроксиламина (290 мг, 4,19 ммоль, 1,10 экв.) и ацетата натрия (1,56 г, 19,05 ммоль, 5,00 экв.) в MeOH (50 мл) нагревали при температуре 70°C в течение 4 час, затем концентрировали досуха. Остаток затем переводили во взвесь в Et2O, фильтровали и концентрировали с получением желаемого промежуточного соединения (496 мг, 3,39 ммоль, 89%).

Стадия 2. 4-(Гидроксииминобромметил)бензонитрил. Соединение получали, как описано в работе Tanaka et al. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984, 57, 2184. 0,05M раствор N-бромсукцинимида (724 мг, 4,07 ммоль, 1,20 экв.) в DCM добавляли по каплям к охлажденному до 0°C раствору 4-(гидроксииминометил)бензонитрила (496 мг, 3,39 ммоль, 1,00 экв.) в DCM (50 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры, затем в равных объемах распределяли в два различных реакционных сосуда. Каждый сосуд затем концентрировали и сырые остатки использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. 4-[5-(4-Пропилфенил)изоксазол-3-ил]бензонитрил. Раствор 4-(гидроксииминобромметил)бензонитрила (381 мг, 1,70 ммоль), триэтиламина (0,71 мл, 5,10 ммоль, 3,0 экв.) и 1-этинил-4-пропилбензола (1,23 г, 8,50 ммоль, 5,0 экв.) в толуоле (20 мл) нагревали при температуре 100°C в течение 1 час, затем концентрировали досуха и очищали посредством обычной фазовой хроматографии с получением желаемого промежуточного соединения (108 мг, 22%). Восстановление нитрила до соответствующего альдегида осуществляли в соответствии со способом, использующим DIBAL, описанным ранее.

Пример 12

Получение 4-{1-[4-(1-гидроксипропил)фенил]-1H-пиразол-3-ил}бензальдегида

Стадия 1. 3-(4-Цианофенил)пиразол. В круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, добавляли п-цианоацетофенон (5 г, 34,44 ммоль) и диметилацеталь диметилформамида (40 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 час, затем концентрировали при пониженном давлении, что давало сырой промежуточный диметиламиноакрилоилбензонитрил. Остаток затем суспендировали в минимальном объеме EtOH (~20 мл), добавляли моногидрат гидразина (1,67 мл, 34,4 ммоль) и нагревали при температуре 80°C в течение 30 мин, затем концентрировали с получением сырого 3-(4-цианофенил)пиразола (5,59 г, 33 ммоль, 96%), степень чистоты которого была достаточна для использования в последующей реакции.

Стадия 2. 4-[1-(4-Пропионилфенил)-1H-пиразол-3-ил]бензонитрил. 4-(1H-Пиразол-3-ил)бензонитрил (100 мг, 0,591 ммоль), 1-(4-бромфенил)-пропан-1-он (126 мг, 0,591 ммоль), Cs2CO3 (770 мг, 2,364 ммоль), CuI (4 мг, 0,018 ммоль), 8-гидроксихинолин (3 мг, 0,018 ммоль) и ДМФ/H2O (2 мл 10:1 раствор) объединяли в 10 мл сосуде для микроволнового облучения (CEM Microwave), снабженном магнитной мешалкой, и подвергали микроволновому облучению при температуре 150°C в течение 30 мин. Содержимое затем фильтровали и концентрировали досуха, получая нитрил (158 мг, 0,508 ммоль, 86%). Восстановление нитрила до соответствующего альдегида осуществляли в соответствии со способом, использующим DIBAL, описанным ранее.

Пример 13

Получение диэтилового эфира 5-(4-формилфенил)-2-(4-трифторметоксифенил)-3,4-дигидро-2H-пиразол-3,4-дикарбоновой кислоты

Стадия 1. Получение 4-[(4-трифторметоксифенил)гидразонометил]бензальдегида. Соединение получали, как описано в работе Paulvannan et al. Tetrahedron. 2000, 56, 8071. К перемешиваемому раствору бензол-1,4-дикарбальдегида (1,50 г, 11,2 ммоль, 1,0 экв.) в изо-PrOH (250 мл) добавляли гидрохлорид 4-трифторметокси)фенилгидразина (2,55 г, 11,2 ммоль, 1,0 экв.) по частям в течение 5 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час, затем концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии (2:2:1, гексан:EtOAc:ацетон) с получением промежуточного соединения (2,48 г, 72%).

Стадия 2. Синтез хлоргидразона. Промежуточное соединение получали, как описано в работе Lokanatha Rai and Hassner Synth. Commun. 1989, 19, 2799. Раствор 4-[(4-трифторметоксифенил)гидразонометил]бензальдегида (2,48 г, 8,05 ммоль, 1,00 экв.) и N-хлорсукцинимида (1,61 г, 12,08 ммоль, 1,5 экв.) в изо-PrOH (100 мл) нагревали при температуре 80°C в течение 1 час. Раствор затем охлаждали и в равных объемах распределяли в шесть различных реакционных сосудов так, чтобы каждый содержал 1,34 ммоль промежуточного соединения.

Стадия 3. Синтез пиразолина. Соединения получали в соответствии со способом, описанным Paulvannan et al. Tetrahedron 2000, 56, 8071. В каждый реакционный сосуд добавляли триэтиламин (0,56 мл, 4,02 ммоль, 3,00 экв.) и соответствующий акрилат (6,70 ммоль, 5,00 экв.). Сосуды затем нагревали при температуре 70°C в течение 90 мин, затем концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии (2:2:1, гексан:EtOAc:ацетон). Восстановление нитрилов до соответствующих альдегидов осуществляли в соответствии со способом, использующим DIBAL, описанным ранее.

Пример 14

Получение 4-{1-[4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-1H-имидазол-4-ил}бензальдегида

4-(2-Бромацетил)бензонитрил (58 мг, 0,21 ммоль) и 4-(2,2,2-трифторэтокси)фениламин (50 мг, 0,21 ммоль) объединяли в 100 мл сосуде Эрленмейера, снабженном магнитной мешалкой. Содержимое растворяли в 1 мл EtOH и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Сырой промежуточный продукт затем переносили в 100 мл-овую круглодонную колбу, содержащую KSCN (21 мг, 0,21 ммоль) и концентрированную HCl (18 мкл, 0,21 ммоль). Сосуд нагревали при температуре 80°C в течение 1 час, затем его содержимое выливали в 5 мл раствора 1:1 H2O/NH4OH. Раствор оставляли стоять в течение 24 час и затем твердый продукт фильтровали и промывали эфиром с получением промежуточного имидазолтиола (32 мг, 0,086 ммоль, 33%). Затем к суспензии имидазолтиола в 2 мл уксусной кислоты добавляли по каплям в течение 10 мин водный раствор HNO3 (1,35 мл, 0,387 ммоль) и KNO3 (1 мг, 0,003 ммоль). После перемешивания в течение 2 час при комнатной температуре раствор выливали на измельченный лед и нейтрализовали (pH 7) с помощью 0,1 н. NaOH (водн.). Промежуточный нитрил выделяли путем вакуумной фильтрации и сушили в вакуумной печи при 45°C в течение 12 час (23 мг, 78%), т.пл. 179°C. Восстановление до соответствующего альдегида осуществляли, используя DIBAL, в условиях, описанных выше.

Пример 15

Получение 4-[1-(4-пропилфенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегида

4-Пропиланилин (2,70 г, 20 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-цианофенацилбромида (2,20 г, 10 ммоль) в 5 мл ДМФ. Этот раствор затем добавляли к 20 мл горячего (180°C) формамидного раствора в течение 5 мин и этот раствор оставляли перемешиваться при температуре 180°C в течение 2 час. Охлажденный раствор затем выливали на 100 мл льда и экстрагировали с помощью 2×75 мл эфира. После высушивания и концентрирования полученное темное масло очищали с помощью хроматографии (3:1:2 гексан:EtOAc:DCM). Первый продукт (510 мг) был идентифицирован как 4-(5-пропил-1H-индол-3-ил)бензонитрил, т.пл. 140°C. Вторая фракция (275 мг) была идентифицирована как желаемый имидазол. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (д, J=6 Гц, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,70 (д, J=6 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,38 (д, J=4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=4 Гц, 2H), 2,69 (т, J=8,9 Гц, 2H), 1,68 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H); т.пл. 133°C; ESIMS 288,1 (M+H).

Восстановление до соответствующего альдегида осуществляли, используя DIBAL, в условиях, описанных выше. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,02 (с, 1H), 8,03 (д, J=6 Гц, 2H), 7,92 (д, J=6 Гц, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,38 (д, J=4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=4 Гц, 2H), 2,69 (т, J=8,9 Гц, 2H), 1,68 (м, 2H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H); ESIMS 291,1 (M+H); т.пл. 97°C.

Пример 16

Получение 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегида

4-Трифторметоксианилин (2,20 г, 12,4 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-цианофенацилбромида (1,50 г, 6,7 ммоль) в 5 мл ДМФ. Этот раствор затем добавляли к 20 мл горячего (180 oC) формамидного раствора в течение 5 мин и этот раствор оставляли перемешиваться при температуре 180°C в течение 2 час. Охлажденный раствор затем выливали на 100 мл льда и экстрагировали с помощью 2×75 мл эфира. После высушивания и концентрирования полученный полутвердый продукт кристаллизовали из MeOH/H2O. Вторая перекристаллизация из смеси MeOH/H2O позволяла удалить следы примеси форманилида и давала 200 мг чистого продукта, т.пл. 155°C. Анал. Вычисл. для C17H10F3N3O: C, 62,01; H, 3,06; N, 12,76. Найдено: C. 61,53; H, 3,13; N, 12,55. Восстановление до соответствующего альдегида осуществляли, используя DIBAL, в условиях, описанных выше. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,0 (с, 1H), 8,05-7,90 (м, 5H), 7,70 (с, 1H), 7,50 (д, J=6 Гц, 2H), 7,42 (д, J=6 Гц, 2H); МС 333,0 (M+H); т.пл. 112°C.

Пример 17

Получение 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]бензойной кислоты

Раствор нитрила (1,1 г, 3,3 ммоль) в EtOH (5 мл) и воде (2 мл) обрабатывали 1 г NaOH (20 ммоль), и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час. Его затем охлаждали и подкисляли с помощью 1 н. HCl и полученный твердый продукт белого цвета фильтровали и сушили на воздухе с получением 1,1 г кислоты в виде твердого продукта светло-серого цвета.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,4 (с, 1H), 7,90 (д, J=6,4 Гц, 2H), 7,89 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,63 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,9 Гц, 2H); т.пл. 230°C.

Пример 18

Получение 4-[4-(4-трифторметилфенил)-1H-имидазол-1-ил]бензальдегида

4-Трифторметилфенил имидазол (4,0 г, 19 ммоль), 4-фторбензонитрил (1,2 г, 8,5 ммоль) и карбонат калия (1,5 г, 10,9 ммоль) объединяли в 15 мл ДМСО и нагревали при температуре 100°C в течение 6 час. Охлажденный раствор затем выливали в 100 мл воды и полученный твердый продукт фильтровали и сушили на воздухе с получением 4,65 г имидазолнитрила в виде твердого продукта белого цвета: т.пл. 252°C; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,05 (с, 1H), 7,95 (д, J=8 Гц, 2H), 7,85 (д, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8 Гц, 2H); MC 314,1 (M+H). Анал. Вычисл. для C16H10F3N3O2: C, 65,18; H, 3,22; N, 13,41. Найдено: C, 64,49; H, 3,23; N, 13,08. Часть нитрила (3,8 г) подвергали восстановлению в присутствии DIBAL в условиях, описанных выше, с получением 2,41 г соответствующего альдегида. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,1 (с, 1H), 8,10 (д, J=8 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 7,95 (д, J=8 Гц, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,7 (м, 4H); МС 317,1 (M+H); т.пл. 141°C.

Пример 19

Получение 4-бром-1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазола

В круглодонную колбу помещали 4-бромимидазол (1,15 г, 7,81 ммоль), CuI (0,07 г, 0,36 ммоль), 8-гидроксихинолин (0,05 г, 0,36 ммоль), карбонат цезия (3,39 г, 10,4 ммоль) и 4-трифторметоксииодбензол (1,50 г, 5,21 ммоль). В реакционную смесь добавляли смесь 10:1 ДМФ (15 мл) и H2O (1,5 мл) и раствор нагревали до температуры 130°C в течение 4 час. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и промывали последовательно водой, хлоридом аммония (насыщенный), водой и бикарбонатом натрия. Органические продукты сушили над MgSO4, фильтровали и очищали на колонке с обращенной фазой с получением 820 мг имидазола в виде твердого продукта белого цвета. МС 308,0 (M+H); т.пл. 139-141°C.

Пример 20

Получение 4-метокси-2-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегида

4-Бром-1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол (100 мг, 0,326 ммоль), 2-формил-5-метоксифенилборную кислоту (73 мг, 0,41 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (2 мг, 0,003 ммоль), бикарбонат натрия (49 мг, 0,59 ммоль) и смесь 1:1 DME/H2O (8:8 мл) объединяли и добавляли в сосуд для микроволнового облучения. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при перемешивании при температуре 100°C в течение 12 мин. При микроволновом облучении требовалось 5 мин, чтобы достичь 100°C, затем выдерживали при температуре 100°C в течение 12 мин и затем охлаждали. Данные ТСХ (1:1 EtOAc:циклогексан) показывали наличие исходных продуктов, поэтому образец нагревали до температуры 100°C в течение еще 8 мин. При охлаждении образовывался осадок; его фильтровали и промывали водой с получением 86 мг твердого продукта серого цвета. ESIMS 363,0 (M+H).

Представленный далее промежуточный продукт также был получен, используя данный способ:

Пример 21

Получение 2-фтор-4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегида

ESIMS 351,0 (M+H).

Пример 22

Получение 1-{4-фтор-3-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}этанона

4-Бром-1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол (200 мг, 0,651 ммоль), 5-ацетил-2-фторфенилборную кислоту (178 мг, 0,977 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (7 мг, 0,007 ммоль), 2 н. водный раствор карбоната калия (0,651 мл) и диоксан (8 мл) объединяли и добавляли в сосуд для микроволнового облучения. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при перемешивании при температуре 150° C в течение 20 мин. Данные LC-MS указывали на 88% ожидаемого продукта; данные ТСХ (1:1 гексаны:EtOAc) указывали на присутствие исходного продукта и 3 других продуктов. В реакционную смесь добавляли EtOAc и воду. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc и органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии с градиентным элюированием (от 100% гексана до 100% EtOAc) с получением 90 мг твердого продукта не совсем белого цвета. ESIMS 265,0 (M+H); т.пл. 129°C.

Пример 23

Получение 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-(1H-[1,2,4]триазол-3-ил)бензонитрил. Для получения 3-(4-нитрофенил)-1H-[1,2,4]триазола использовали общий способ, описанный в работе Lin et. al. (J. Org. Chem. 1979, 44, 4163). 4-Цианобензамид (21,63 г, 0,148 моль) растворяли в ДМФ-DMA (100 мл) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 8 час. Смесь концентрировали досуха и суспендировали в 50 мл AcOH. В сосуд затем загружали моногидрат гидразина (7,18 мл, 0,148 ммоль) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрировали. Желаемый 4-(1H-[1,2,4]триазол-3-ил)бензонитрил получали с 98%-ной чистотой путем растирания в Et2O и далее путем фильтрования (12,17 г, 0,072 мол, 48%).

Стадия 2. 4-[1-(4-Трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензонитрил. Триазол (70 мг, 0,41 ммоль), 1-иод-4-трифторметоксибензол (142 мг, 0,493 ммоль), Cs2CO3 (535 мг, 1,644 ммоль), CuI (3 мг, 0,012 ммоль), 8-гидроксихинолин (2 мг, 0,012 ммоль) и ДМФ/H2O (2 мл 10:1 раствор) объединяли в 10 мл сосуде для микроволнового облучения (CEM Microwave), снабженном магнитной мешалкой, и подвергали микроволновому облучению при температуре 150°C в течение 30 мин. Содержимое затем фильтровали и концентрировали досуха, получая промежуточный продукт, 1,3-дифенил триазол (18 мг, 13%).

Стадия 3. 4-[1-(4-Трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегид. Нитрил подвергали восстановлению в присутствии DIBAL в условиях, описанных выше. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,1 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,37 (д, J=9 Гц, 2H), 8,0 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,8 (д, J=9 Гц, 2H), 7,4 (д, J=8,4 Гц, 2H); ESIMS 334,2 (M+H); т.пл. 137-140°C.

Пример 24

Получение 4-[1-(4-пентафторэтилсульфанилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 1-Бром-4-пентафторэтилсульфанилбензол. Указанное в заголовке соединение получали, используя условия перфторалкилирования согласно описанным в работе Popov et. al. J. Fluorine Chem. 1982, 21, 365. В раствор 4-бромбензолтиола (500 мг, 2,64 ммоль, 1,00 экв.) и хлорида триэтилбензиламмония (60 мг, 0,26 ммоль, 0,10 экв.) в 10 мл 1:1 Et2O/NaOH (25% водн.) при температуре 0°C барботировали газообразный 1,1,1,2,2-пентафтор-2-иодэтан в течение 30 мин (>5 экв.). В течение указанного времени УФ-лампа была направлена на реакционный сосуд, при этом температура поддерживалась ниже 10°C путем подставления и удаления ледяной бани. Содержимое затем нагревали до комнатной температуры, экстрагировали Et2O (300 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Часть данного сырого продукт использовали в последующих реакциях без дополнительной очистки (200 мг остаток: 120 мг продукт, 0,39 ммоль, 1,2 экв.).

Стадия 2. 4-[1-(4-Пентафторэтилсульфанилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензонитрил. Конденсация с 4-(1H-[1,2,4]триазол-3-ил)бензонитрилом, как описано выше, давала 4-[1-(4-пентафторэтилсульфанилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензонитрил: 70 мг, 46%. Восстановление с DIBAL, как описано выше, давало соответствующий альдегид.

Пример 25

Получение 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. Раствор 3-п-толил-1H-[1,2,4]триазола (4,85 г, 30,5 ммоль), 4-бромфенилового пентафторэтилового эфира (10,0 г, 34,4 ммоль), Cs2CO3 (25 г, 77 ммоль), CuI (1,25 г, 6,5 ммоль) и 8-гидроксихинолина (0,35 г, 2,4 ммоль) в 50 мл смеси 9:1 ДМФ/H2O энергично перемешивали и нагревали до температуры 130°C (внутренняя температура) в течение 20 час. Раствор затем охлаждали, выливали в воду и подкисляли с помощью 2 н. HCl до pH 2. Затем добавляли эфир (250 мл) и раствор встряхивали и фильтровали, затем слои разделяли. Органический слой сушили и концентрировали и полученный смолистый твердый продукт нагревали со 100 мл гексана. Горячий гексановый слой декантировали от нерастворенного остатка, полученный раствор охлаждали до 0°C и выпавший в осадок твердый продукт фильтровали и сушили на воздухе с получением 7,0 г (61% в расчете на исходный триазол) 1-(4-пентафторэтилоксифенил)-3-п-толил-1H-[1,2,4]триазола в виде твердого продукта не совсем белого цвета, т.пл. 130-132°C; ESIMS 370,8 (M+H).

Стадия 2. Продукт со стадии 1 (7,0 г, 18,7 ммоль) растворяли в 200 мл ацетонитрила и перемешивали при комнатной температуре при этом частями в течение 10 мин добавляли нитрат церия(IV) аммония (32 г, 58 ммоль) в 60 мл воды. Раствор затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 час, охлаждали и разбавляли 200 мл воды. Раствор экстрагировали с помощью 2×200 мл эфира и объединенный органический слой сушили и концентрировали с получением масла оранжевого цвета. Продукт растворяли в 40 мл диоксана и обрабатывали раствором KOH (5 г, 90 ммоль) в 20 мл воды. Раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час, затем охлаждали и разбавляли 100 мл воды. Альдегид выпадал в осадок и его собирали путем фильтрования. Перекристаллизация из смеси MeOH/H2O давала чистый альдегид в виде твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,1 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,0 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H); ESIMS 384,2 (M+H); т.пл. 137-144°C.

Пример 26

Получение 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензойной кислоты

Раствор 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида (1,7 г, 4,4 ммоль), бромата натрия (2,1 г, 13,9 ммоль) и бисульфата натрия (0,53 г, 4,5 ммоль) в 50 мл ацетонитрила нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 час, в процессе чего образовывался объемный осадок. Раствор затем охлаждали и выливали в 100 мл воды, фильтровали и сушили с получением 1,67 г кислоты в виде твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,1 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,0 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H); ESIMS 399,2 (M+H+); т.пл. 225°C.

Пример 27

Получение 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензоил азида

Раствор 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензойной кислоты (1,67 г, 4,2 ммоль), дифенилфосфорил азида (1,26 г, 4,58 ммоль) и триэтиламина (0,5 г, 5 ммоль) в 10 мл сухого трет-BuOH нагревали до температуры 75°C в течение 90 мин, что приводило к растворению исходной кислоты и последующему выпадению в осадок азида. Охлажденный раствор затем выливали на 10 г льда и полученную смесь фильтровали и сушили с получением 0,80 г азида в виде твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,1 (с, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,0 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,85 (д, J=9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H); ESIMS 399,2 (M+H); т.пл. 175°C разл.

Пример 28

Получение 4-[1-(4-бутилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-[1-(4-Бутилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензонитрил. Раствор 4-н-бутилфенилгидразина (1,0 г, 5 ммоль) и 4-цианобензальдегида (0,8 г, 6,0 ммоль) в 15 мл изо-PrOH нагревали на паровой бане в течение 2 час и затем охлаждали и разбавляли 5 мл воды. Полученный твердый продукт оранжевого цвета фильтровали и сушили на воздухе с получением 1,30 г гидразона в виде твердого продукта желтого цвета, т.пл. 107°C. Раствор полученного гидразона (1,1 г, 4,0 ммоль) и NCS (0,67 г, 5 ммоль) в 20 мл изо-PrOH перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 час, во время этого процесса первоначальный твердый продукт растворялся и образовывался новый твердый продукт. Полученный раствор оранжевого цвета затем обрабатывали тетразолом (0,45 г, 6,4 ммоль) и триэтиламином (960 мл, 7,0 ммоль). Раствор оранжево-коричневого цвета нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор затем охлаждали, разбавляли 25 мл воды, экстрагировали с помощью EtOAc, сушили, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (Biotage, 4:1 Hex:EtOAc) с получением 0,42 г (35%) триазола в виде твердого продукта не совсем белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,33 (д, J=8 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H); ESIMS 303,1; т.пл. 124°C.

Стадия 2. 4-[1-(4-Бутилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегид. Восстановление с помощью DIBAL, как описано ранее, давало соответствующий альдегид. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10,08 (с, 1H), 8,58 (с, 1 H), 8,37 (д, J=8 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H); ESIMS 306,1; т.пл. 124°C.

Пример 29

Получение 4-[1-(4-пентафторэтилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 1-(4-Пентафторэтилфенил)-3-п-толил-1H-[1,2,4]триазол. Пентафторэтилиодид (521 мг, 2,12 ммоль) подвергали конденсации в сосуде, содержащем 1-бром-4-иодбензол (300 мг, 1,06 ммоль), порошок меди(0) (135 мг, 2,12 ммоль) и ДМСО (5 мл). Сосуд затем герметично закрывали и подвергали микроволновому облучению при температуре 150°C в течение 60 мин. Данные GC/MS подтверждали израсходование исходного продукта с получением двух промежуточных соединений, 1-бром-4-пентафторэтилбензола и 1-иод-4-пентафторэтилбензола. Смесь (1,06 ммоль) переносили в 250 мл круглодонную колбу и добавляли 3-п-толил-1H-[1,2,4]триазол (169 мг, 1,06 ммоль), Cs2CO3 (1,38 г, 4,24 ммоль), CuI (202 мг, 1,06 ммоль), 8-гидроксихинолин (2 мг, 0,011 ммоль) и ДМФ/H2O (12 мл 10:1 раствор), и раствор кипятили с обратным холодильником при температуре 160°C в течение 6 час. После окончания кипячения раствор охлаждали, содержимое выливали в H2O и оставляли высаживаться в течение 1 час. Осадок собирали вакуумной фильтрацией и сушили в течение ночи при 45°C в вакуумной печи. Сырой промежуточный продукт, 1-(4-пентафторэтилфенил)-3-п-толил-1H-[1,2,4]триазол, использовали на стадии 2 без дополнительной очистки.

Стадия 2. Окисление до альдегида. Нитрат аммония церия(IV) (3,32 г, 4,24 ммоль) и промежуточное соединение со стадии 1 объединяли в круглодонной колбе с ацетонитрилом и водой (20 мл, 1:1). Раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником при температуре 110°C в течение 4 час, получая смесь промежуточных соединений, 3-(4-нитрооксиметилфенил)-1-(4-пентафторэтилфенил)-1H-[1,2,4]триазола и 4-[1-(4-пентафторэтилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида. Ацетонитрил удаляли в вакууме, а осадки сырых промежуточных продуктов собирали путем фильтрования. Продукт затем объединяли с порошкообразным KOH (178 мг, 3,18 ммоль) в диоксане и воде (10 мл, 1:1) и перемешивали при кипячении с обратным холодильником при температуре 105°C в течение 90 мин, затем в вакууме удаляли диоксан, давая выпасть в осадок из воды промежуточному соединению. Промежуточный 4-[1-(4-пентафторэтилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегид собирали путем фильтрования (35 мг, 0,095 ммоль, 9% всего из 4-толилтриазола).

Пример 30

Получение 4-[3-(4-формилфенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты

Стадия 1. 1-(4-Метоксифенил)-3-п-толил-1H-[1,2,4]триазол получали путем конденсации 3-п-толил-1H-[1,2,4]триазола с 4-иоданизолом в условиях, описанных для стадии 1 предыдущего примера. Этот продукт затем деметилировали, используя условия, описанные в работе Hitchcock et al. Synlett 2006, 2625. Трибромид бора (1M раствор в гексане; 1,67 мл, 1,67 ммоль) добавляли по каплям к раствору 1-(4-метоксифенил)-3-п-толил-1H-[1,2,4]триазола (300 мг, 1,28 ммоль) в DCM (10 мл) при температуре 0°C в атмосфере N2. После завершения добавления сосуд нагревали до температуры окружающей среды, затем кипятили с обратным холодильником при температуре 40°C в течение 6 час. Охлажденное содержимое затем гасили H2O, далее удаляли DCM и распределяли между EtOAc и водой. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), концентрировали и очищали с помощью хроматографии (3:1:1, гексаны:EtOAc:ацетон) с получением промежуточного 4-(3-п-толил-[1,2,4]триазол-1-ил)фенола (219 мг, 0,872 ммоль, 68%). Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,16 мл, 0,96 ммоль) добавляли по каплям к раствору фенола и 4-трет-бутил-2,6-диметилпиридина (142 мг, 0,872 ммоль) в DCM (10 мл) при температуре 0°C в атмосфере N2. Сосуд нагревали до температуры окружающей среды, затем растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии (2:2:1, гексан:EtOAc:ацетон), получая промежуточный 4-(3-п-толил-[1,2,4]триазол-1-ил)фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (304 мг, 0,794 ммоль, 91%).

Стадия 2. Окисление 4-метилового промежуточного продукта, указанного выше, до соответствующего альдегида осуществляли, используя нитрат аммония церия(IV) в условиях, описанных для стадия 2 предшествующего примера.

Пример 31

Получение 4-[5-(4-трифторметилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида

Терефталонитрил (115 мг, 0,90 ммоль), гидразид 4-трифторметилбензойной кислоты (92 мг, 0,450 ммоль), K2CO3 (31 мг, 0,225 ммоль) и н-бутиловый спирт (~2 мл) объединяли в 10 мл реакционном сосуде для микроволнового облучения (CEM Microwave), снабженном магнитной мешалкой, и подвергали микроволновому облучению при температуре 150°C в течение 30 мин. Содержимое затем фильтровали и концентрировали досуха. Хроматография (3:1 гексан/EtOAc) давала 1,2,4-триазолнитрил (72 мг, 0,230 ммоль, 51%). Затем восстановление с помощью DIBAL приводило к получению соответствующего альдегида.

Пример 32

Получение 4-[1-(3,4-дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-Цианофенилоксоуксусная кислота. В круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой и обратным холодильником, помещали п-цианоацетофенон (5 г, 34,44 моль), SeO2 (9,55 г, 86,1 ммоль) и пиридин (~100 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час, затем осадок удаляли путем фильтрования и фильтрат обрабатывали 10% HCl (водн.) (20 мл). Фильтрат экстрагировали EtOAc (3×50 мл) и объединенные органические слои опять экстрагировали почти насыщенным NaHCO3. Водный слой затем осторожно подкисляли (pH 1) с помощью концентрированной HCl, получая небольшое количество желаемого продукта. Остальную оксоуксусную кислоту выделяли путем экстракции EtOAc, высушивания (MgSO4) и концентрирования (1,69 г, 28%).

Стадия 2. 4-[1-(3,4-Дихлорфенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензонитрил. Суспензию 4-цианофенилоксоуксусной кислоты (100 мг, 0,571 ммоль), (3,4-дихлорфенил)гидразин гидрохлорида (122 мг, 0,571 ммоль), 12,1 н. HCl (5 мкл, 0,057 ммоль) и H2O (~10 мл) в 25 мл реакционном сосуде энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. Гидразон получали с помощью вакуумной фильтрации и помещали в 100 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. В колбу затем добавляли триэтиламин (0,08 мл, 0,571 ммоль), дифенилфосфорил азид (157 мг, 0,571 ммоль) и толуол (20 мл), затем нагревали при температуре 110°C в течение 1 часа. После охлаждения содержимое гасили с помощью 10% NaOH (водн.) и подкисляли (pH 1) с помощью концентрированной HCl. В течение 15 мин давали возможность образовываться осадку, затем промежуточное соединение выделяли с помощью вакуумной фильтрации и сушили в течение ночи в вакуумной печи при 45°C (16 мг, 8%). Нитрил подвергали восстановлению до альдегида, используя DIBAL в ранее описанных условиях.

Пример 33

Получение 4-[1-(4-хлорфенил)-1H-[1,2,3]триазол-4-ил]бензальдегида

Следуя способу, опубликованному в работе Feldman et al. (Org Lett. 2004, 6, 3897), суспензию 4-этинилбензонитрила (50 мг, 0,393 ммоль), 1-хлор-4-иодбензола (94 мг, 0,393 ммоль), L-пролина (9 мг, 0,079 ммоль), аскорбиновой кислоты (7 мг, 0,039 ммоль), NaN3 (31 мг, 0,472 ммоль), CuSO4 (3 мг, 0,020 ммоль) и Na2SO4 (11 мг, 0,079 ммоль) в ДМСО (1,5 мл) нагревали при температуре 65°C в течение 24 час. После охлаждения смесь разбавляли H2O и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Промежуточное соединение, 4-[1-(4-хлорфенил)-1H[1,2,3]триазол-4-ил]бензонитрил (54 мг, 48%), затем, после промывки большими объемами H2O и 20% NH4OH (~20 мл), выделяли с помощью вакуумной фильтрации. Далее осуществляли восстановление до альдегида в условиях, описанных ранее.

Пример 34

Получение 4-[5-(4-трифторметилфенил)тетразол-2-ил]бензальдегида

Указанный альдегид получали исходя из 4-трифторметилбензальдегида, следуя методу, описанному в работе Roppe et al. J. Med Chem. 2004, 47, 4645.

Пример 35

Получение 4-[5-(4-трифторметоксифенил)пиридин-3-ил]бензальдегида

Стадия 1. 3,5-Дибромпиридин (4,4 ммоль), 4-трифторметоксифенил бороновую кислоту (5,1 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,04 ммоль), 2M карбонат калия (8,44 ммоль) и диоксан (21 мл) объединяли в сосуде и нагревали с помощью микроволнового облучения в течение 10 мин при температуре 150°C. Реакционную смесь обрабатывали эфиром и промывали насыщенным солевым раствором. Эфирный слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 130 мг 3-бром-5-(4-трифторметоксифенил)пиридина в виде твердого продукта желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (м, 2H), 8,00 (т, J=2,1 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2H); EIMS 317 m/z (M+).

Стадия 2. Соединение получали путем катализируемого палладием арилирования продукта со стадии 1 с помощью 4-формилфенил бороновой кислоты.

Пример 36

Получение 4-[4-(4-трифторметоксифенил)пиридин-2-ил]бензальдегида

Стадия 1. Соединение получали путем катализируемого палладием арилирования 2-хлор-4-иодпиридина с помощью 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты.

Стадия 2. 2-Хлор-4-(4-трифторметоксифенил)пиридин (0,55 ммоль), полученный исходя из 2-хлор-4-иодпиридина, 4-формилфенил бороновую кислоту (0,82 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,005 ммоль), 2M карбонат калия (0,55 мл) и диоксан (3 мл) объединяли в сосуде и подвергали микроволновому облучению в течение 15 мин при температуре 150°C. Реакционную смесь обрабатывали EtOAc и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексаны), получая 120 мг твердого продукта не совсем белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,11 (с, 1H), 8,81 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,96 (м, 1H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,49 (дд, J=5,3, 1,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,1 Гц, 2H); EIMS 343 m/z (M+).

Пример 37

Получение 4-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридин-2-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-(6-Бромпиридин-2-ил)бензальдегид (0,31 ммоль) получали как описано в работе Puglisi et al. Eur. J. Org. Chem 2003, 8, 1552-1558.

Стадия 2. 4-[6-(4-Трифторметоксифенил)пиридин-2-ил]бензальдегид.

4-(6-Бром-пиридин-2-ил)бензальдегид (0,31 ммоль), 4-трифторметокси бороновую кислоту (0,46 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,003 ммоль), 2M карбонат калия (0,31 мл) и диоксан (2 мл) объединяли в реакционном сосуде и подвергали микроволновому облучению в течение 10 мин при температуре 150°C. Реакционную смесь обрабатывали эфиром и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан), получая 80 мг продукта в виде твердого продукта не совсем белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,11 (с, 1H), 8,32 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,19 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,89 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H); EIMS 343 m/z (M+); т.пл. 109-112°C.

Пример 38

Получение 4-[6-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-4-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-Хлор-6-(4-трифторметоксифенил)пиримидин получали путем катализируемого палладием арилирования 4,6-дихлорпиримидина 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,05 (с, 1H), 8,14 (д, J=9,8 Гц, 2H), 7,74 (м, 1H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H); EIMS 274 m/z (M+).

Стадия 2. Соединение получали путем катализируемого палладием арилирования продукта со стадии 1 4-формилфенилбороновой кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,15 (с, 1H), 9,38 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,16 (д, J=0,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,1 Гц, 2H); EIMS 344 m/z (M+).

Пример 39

Получение 4-[2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-4-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-Хлор-2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин. Указанное в заголовке соединение получали путем катализируемого палладием арилирования 2,4-дихлорпиримидина 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,65 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,36 (дд, J=9,2, 0,9 Гц, 2H); EIMS 274 m/z (M+); т.пл. 70-73°C.

Стадия 2. Соединение получали путем катализируемого палладием арилирования продукта со стадии 1 4-формилфенилбороновой кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,13 (с, 1H), 8,91 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,74 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,65 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H); EIMS 344 m/z (M+).

Пример 40

Получение 4-[4-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-2-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-(4-Хлорпиримидин-2-ил)бензальдегид. Соединение получали путем катализируемого палладием арилирования продукта 2,4-дихлорпиримидина 4-формилфенилбороновой кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,13 (с, 1H), 8,74 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=7,8 Гц, 2H), 8,04 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,74 (м, 1H); EIMS 218 m/z (M+).

Стадия 2. Соединение получали путем катализируемого палладием арилированием продукта со стадии 1 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,14 (с, 1H), 8,91 (д, J=4,2 Гц, 1H), 8,63 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,67 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H); EIMS 344 m/z (M+).

Пример 41

Получение 4-[6-(4-трифторметоксифенил)пиразин-2-ил]бензальдегида

Стадия 1. 2-Хлор-6-(4-трифторметоксифенил)пиразин. Соединение получали путем катализируемого палладием арилирования 2,6-дихлорпиразина 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H); EIMS 274 m/z (M+); т.пл. 58-60°C.

Стадия 2. Соединение получали путем катализируемого палладием арилирования продукта со стадии 1 4-формилфенилбороновой кислотой. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,13 (с, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,21 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,07 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 2H); EIMS 344 m/z (M+).

Пример 42

Получение 4-[2-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-5-ил]бензальдегида

Стадия 1. 4-(2-Хлорпиримидин-5-ил)бензальдегид. Соединение получали путем катализируемого палладием арилированием продукта 2,5-дихлорпиримидина 4-формилфенил бороновой кислотой.

Стадия 2. 4-(2-Хлорпиримидин-5-ил)бензальдегид (0,92 ммоль), 4-трифторметоксифенилбороновую кислоту (1,10 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,01 ммоль), 2M карбонат калия (0,92 мл) и диоксан (5 мл) объединяли в реакционном сосуде и подвергали микроволновому облучению в течение 10 мин при температуре 150°C. Органический слой из реакционной смеси напрямую помещали на силикагель и сушили в вакууме. Очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением 140 мг твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,11 (с, 1H), 9,07 (с, 2H), 8,57 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,07 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 2H); EIMS 344 m/z (M+).

Пример 43

Получение 4-[5-(4-трифторметоксифенил)пиримидин-2-ил]бензальдегида

Стадия 1. 2-Хлор-5-(4-трифторметоксифенил)пиримидин. Соединение получали путем катализируемого палладием арилирования 2,5-дихлорпиримидина 4-трифторметоксифенилбороновой кислотой.

Стадия 2. 2-Хлор-5-(4-трифторметоксифенил)пиримидин (4,22 ммоль), 4-формилфенилбороновую кислоту (5,1 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (0,05 ммоль), 2M карбонат калия (4,2 мл) и диоксан (21 мл) объединяли в реакционном сосуде и подвергали микроволновому облучению в течение 20 мин при температуре 150°C. Органический слой из реакционной смеси напрямую помещали на силикагель и сушили в вакууме. Очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексаны) с получением 75 мг твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,13 (с, 1H), 9,06 (с, 2H), 8,68 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,03 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,7 Гц, 2H); EIMS 344 m/z (M+).

Пример 44

Получение 4-гептафторпропил-6-(4-нитрофенил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидина

Стадия 1. 4-Гептафторпропил-6-(4-нитрофенил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин. Раствор 4-гептафторпропил-2-метилсульфанил-6-(4-нитрофенил)пиримидина (1,20 г, 2,90 ммоль, полученный исходя из 1-(4-нитрофенил-4,4,5,5,6,6,6-гептафторгексан-1,3-диона в соответствии со способом, описанным в работе Green et al. WO 200138311 A2), 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,608 г, 3,2 ммоль), трифурилфосфин (114 мг, 0,49 ммоль) и 2-тиофенкарбоксилат меди (II) (750 мг, 3,9 ммоль) объединяли в 15 мл сухого ТГФ и нагревали до температуры 50°C. Затем тремя порциями в течение 3 час добавляли катализатор - аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (60 мг, кат.), и раствор затем оставляли перемешиваться при температуре 50°C в течение ночи. Концентрирование и хроматография (Biotage, 5:1 гексан/DCM) давали 0,60 г (40%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта светло-желтого цвета. EIMS 514,0 (M+H); т.пл. 191°C.

Стадия 2. 4-Гептафторпропил-6-(4-аминофенил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин. Раствор 4-гептафторпропил-2-(4-трифторметилфенил)-6-(4-нитрофенил)пиримидина (0,18 г, 0,35 ммоль), порошок железа (0,20 г, 3,5 ммоль), сульфат железа аммония (0,15 г, 0,3 ммоль) в смеси 3:1 EtOH/вода нагревали на водяной бане в течение 3 час. Затем ее охлаждали, разбавляли 50 мл Et2O, фильтровали через Celite® и концентрировали с получением анилина в виде твердого продукта желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=8 Гц, 2H), 8,18 (д, J=8 Гц, 2H), 7,90 (с, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8 Гц, 2 H), 4,20 (с, 2H).

Пример 45

Получение 4-трифторметил-6-(4-аминофенил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидина

Стадия 1. 4-Трифторметил-6-(4-нитрофенил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин. Раствор 4-трифторметил-2-метилсульфанил-6-(4-нитрофенил)пиримидина (1,25 г, 4,0 ммоль, полученный исходя из 1-(4-нитрофенил-4,4,4-трифторбутан-1,3-дион, полученный в соответствии со способом, описанным в работе Green et al. WO 200138311 A2), 4-трифторметилфенилбороновую кислоту (0,95 г, 5,0 ммоль), трифурилфосфин (140 мг, 0,60 ммоль) и 2-тиофенкарбоксилат меди(II) (1,05 г, 5,0 ммоль) объединяли в 25 мл сухого ТГФ и нагревали до температуры 52°C. Затем тремя порциями в течение 3 час добавляли катализатор - аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)-хлороформ (100 мг) и раствор затем оставляли перемешиваться при температуре 50°C в течение 12 час. Концентрирование и хроматография (Biotage, 4:1 гексан/DCM) давали 0,67 г (41%) указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта светло-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=8 Гц, 2H), 8,41 (с, 4H), 8,03 (с, 1H), 7,80 (д, J=8 Гц, 2H); EIMS 414,1 (M+H); т.пл. 162°C.

Стадия 2. 4-Трифторметил-6-(4-аминофенил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин. Раствор 4-трифторметил-2-(4-трифторметилфенил)-6-(4-нитрофенил)пиримидина (0,50 г, 1,2 ммоль), порошок железа (0,50 г, 9 ммоль), сульфат железа аммония (0,5 г, 1,0 ммоль) в 30 мл смеси 3:1 EtOH-вода нагревали на паровой бане в течение 3 час. Затем охлаждали, разбавляли 50 мл диэтилового эфира, фильтровали через Celite® и концентрировали. Сырой амин очищали с помощью колонки Biotage (4:1:1 гексаны/EtOAc/DCM) с получением 0,22 г чистого анилина. Данный продукт использовали напрямую при получении соответствующего карбамата. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=8 Гц, 2H), 8,16 (д, J=8 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,77 (д, J=8 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8 Гц, 2H), 4,15 (с, 2H).

Пример 46

Получение 4-[2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]фениламина

Стадия 1. 4-(4-Нитрофенил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидин. К 82,7 мг (3,60 ммоль) металлического натрия, растворенного в 3 мл абсолютного EtOH, добавляли 938 мг (3,60 ммоль) 4-трифторметилбензамидин гидрохлорид дигидрата, затем 4 мл EtOH. Через 30 мин добавляли 498 мг (2,26 ммоль) 3-диметиламино-1-(4-нитрофенил)пропенона и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником приблизительно 66 час и оставляли охлаждаться. Смесь концентрировали до твердого продукта рыжевато-коричневого цвета, который растирали в насыщенном растворе бикарбоната натрия. Твердый продукт собирали и сушили на воздухе с получением 937 мг. Затем его растворяли в смеси хлороформ/EtOAc и пропускали через силикагель, элюируя смесью 7:3 хлороформ/EtOAc с получением 710 мг (91%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР δ 9,01 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,43 (с, 4H), 7,82 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,76 (д, J=5,2 Гц, 1H); EIMS 345 (M+, 100), 299 (57); т.пл. 175-176,5°C. Анал. Вычисл. для C17H10F3N3O2: C, 59,13; H, 2,92; N, 12,17. Найдено: C, 58,82; H, 2,63; N, 11,98.

Стадия 2. 4-[2-(4-Трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]фениламин. Смесь 670 мг (1,94 ммоль) нитробензол 4-(4-нитрофенил)-2-(4-трифторметилфенил)пиримидина и 75 мг 10% Pd/C в 30 мл EtOH помещали на аппарат Парра при давлении газообразного водорода в 40 фунт на кв.дюйм при комнатной температуре. После 7 час смесь фильтровали через Celite® и EtOH удаляли в вакууме. Остаток распределяли между EtOAc и насыщенным бикарбонатом натрия и органическую фазу сушили (MgSO4). Концентрирование давало твердый продукт, который растворяли в EtOAc и фильтровали через слой силикагеля. Концентрирование давало 500 мг (82%) указанного в заголовке соединения. 1H ЯМР δ 8,75 (д, J=5,30 Гц, 1H), 8,67 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,75 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,54 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,03 (ушир.с, 2H); МС (API-ES+) 316 ([M+H]+, 100); т.пл. 166-167°C. Анал. Вычисл. для C17H12F3N3: C, 64,46; H, 3,84; N, 13,33. Найдено: C, 64,37; H, 3,71; N, 13,08.

Пример 47

Получение 2-хлор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фениламина

Стадия 1. 1-(3-Хлор-4-нитрофенил)-3-(4-трифторметилфенил)-1H-[1,2,4]триазол. Раствор NBS (180 мг, 1 ммоль) в 4 мл CH2Cl2 перемешивали в атмосфере азота при температуре 0°C, при этом с помощью шприца добавляли диметилсульфид (110 мг, 1,8 ммоль). Раствор, в котором образовывался твердый продукт белого цвета, затем охлаждали до -20°C и добавляли (N-(3-хлор-4-нитрофенил)-N'-(4-трифторметил-бензилиден)гидразин (200 мг, 0,58 ммоль) в 4 мл DCM. Раствор оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 2 час. Полученный раствор оранжевого цвета затем разбавляли 25 мл DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем высушивали и концентрировали. Полученный твердый продукт оранжевого цвета - гидразонил бромид (150 мг) далее обрабатывали напрямую тетразолом (25 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламином (50 мл, 0,35 ммоль) в 5 мл абсолютного EtOH. Полученный раствор оранжево-коричневого цвета нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час. Данные ТСХ показывали, что исходный бромид сначала преобразовывался в два промежуточных соединения желтого цвета, которые затем исчезали и заменялись одним бесцветным пятном. Раствор оранжевого цвета затем разбавляли 10 мл воды, с получением твердого продукта, который фильтровали, сушили на воздухе и перекристаллизовывали из толуола с получением 60 мг твердого продукта желто-рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1 H), 8,41 (д, J=8,7 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,90 (д, J=2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,65 (дд, J=8,7, 2Гц, 1H); EIMS 368,9; т.пл. 185°C. Анал. Вычисл. для C15H8ClF3N4O2: C, 48,86; H, 2,19; N, 15,20. Найдено: C, 48,39; H, 2,61; N, 14,91.

Стадия 2. 2-Хлор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фениламин. Раствор нитрофенильного производного (0,75 г, 2,0 ммоль) в 7 мл MeOH и 3 мл воды обрабатывали порошком железа (0,7 г, 12,5 ммоль) и сульфатом железа аммония (гексагидрат; 0,7 г, 1,8 ммоль). Раствор нагревали на паровой бане в течение 3 час, при этом данные ТСХ показывали, что происходило полное преобразование в более полярный флуоресцирующий продукт. Раствор охлаждали и фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии через короткий слой силикагеля (7:2:1 гексан/EtOAc/DCM) с получением 0,55 г амина в виде твердого продукта светлого рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,40 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=2 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,5, 2 Гц, 1H), 6,9 (д, J=8,4 Гц, 1H); EIMS 340,4, 342,3 (M+H); т.пл. 148°C. Анал. Вычисл. для C15H10ClF3N4: C, 53,19; H, 2,98; N, 16,83. Найдено: C, 52,90; H, 3,10; N, 16,83.

Пример 48

Получение 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фениламина

Стадия 1. 1-(4-Трифторметоксифенил)-3-(4-нитрофенил)-1H-[1,2,4]триазол. Раствор NBS (0,70 г, 3,9 ммоль) в 25 мл CH2Cl2 перемешивали в атмосфере азота при температуре 0°C, в процессе чего с помощью шприца добавляли диметилсульфид (0,40 г, 6,5 ммоль). Раствор, в котором образовывался твердый продукт белого цвета, затем охлаждали до -20°C и добавляли N-(4-нитробензидиден)-N'-(4-трифторметоксифенил)гидразин (0,70 г, 2,15 ммоль) в 10 мл DCM. Раствор оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали еще 2 час. Полученный раствор оранжевого цвета затем разбавляли 25 мл DCM и промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем высушивали и концентрировали. Полученный твердый гидразонил бромид (0,9 г) оранжевого цвета затем напрямую обрабатывали тетразолом (154 мг, 2,2 ммоль) и триэтиламином (280 мл, 0,23 ммоль) в 5 мл абсолютного EtOH. Полученный раствор оранжево-коричневого цвета нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час. Данные ТСХ показывали, что исходный бромид сначала преобразовывался в два промежуточных соединения желтого цвета, которые затем заменялись одним бесцветным пятном. Раствор оранжевого цвета затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии (2:1:2 гексан/EtOAc/DCM), получая 0,30 г указанного в заголовке соединения в виде твердого продукта светло-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,68 (с, 1H), 8,40 (д, J=5 Гц, 2H), 8,35 (д, J=5 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8 Гц, 2H); EIMS 350 (M+, 100), 299 (57); т.пл. 147°C.

Стадия 2. 4-[1-(4-Трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фениламин. Каталитическое восстановление, используя катализатор Pd/C в EtOH в атмосфере водорода, давало соответствующий анилин в виде твердого продукта светло-серого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,50 (с, 1H), 8,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,9 (ушир.с, 2H); EIMS 321; т.пл. 160°C.

Пример 49

Получение 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фениламина

Стадия 1. 1-(4-Пентафторэтилоксифенил)-3-(4-нитрофенил)-1H-[1,2,4]триазол. Взвесь 3-(4-нитрофенил)триазола (11,4 г, 60 ммоль), 1-иод-4-пентафторэтоксибензола (20 г, 60 ммоль), карбоната цезия (39,0 г, 120 ммоль), CuI (3,5 г, 18 ммоль), 8-гидроксихинолина (2,0 г, 13,8 ммоль) и 155 мл 9:1 ДМФ-H2O нагревали при температуре 150°C в течение 5 час, затем охлаждали и содержимое выливали в 150 мл воды и экстрагировали с помощью 2×100 мл Et2O. Органический слой сушили и концентрировали и твердый остаток перекристаллизовывали из MeOH и воды с получением 11,8 г (49%) нитротриазола в виде твердого продукта рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,68 (с, 1H), 8,40 (д, J=5 Гц, 2H), 8,35 (д, J=5 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=5,2 Гц, 8 Гц, 2H); EIMS 400 (M+); т.пл. 170-175°C.

Стадия 2. 4-[1-(4-Пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фениламин. Каталитическое восстановление, используя катализатор Pd/C в EtOH в атмосфере водорода, давало соответствующий анилин в виде твердого продукта светло-рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,00 (д, J=7 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 6,78 (д, J=8 Гц, 2H), 3,9 (ушир.с, 2H); EIMS 371; т.пл. 160°C.

Пример 50

Получение 4-[1-(4-гептафторпропилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фениламина

Стадия 1. 1-(4-Гептафторпропилоксифенил)-3-(4-нитрофенил)-1H-[1,2,4]триазол. Взвесь 3-(4-нитрофенил) триазола (1,0 г, 5,2 ммоль), 1-иод-4-гептафторпропилоксибензола (6,1 г, 15,8 ммоль), карбоната цезия (10,0 г, 30,7 ммоль), CuI (900 мг, 4,4 ммоль) и 8-гидроксихинолина (500 мг, 3,4 ммоль) в 40 мл 9:1 ДМФ-H2O нагревали при температуре 150°C в течение 12 час, затем охлаждали и содержимое выливали в 50 мл воды и 50 мл концентрированного NH4OH. Раствор голубого цвета экстрагировали с помощью 100 мл эфира, и органический слой отделяли и фильтровали для удаления некоторого количества нерастворимого продукта, затем сушили и концентрировали. Твердый остаток перекристаллизовывали из смеси MeOH/вода с получением 4,69 г нитрофенилтриазола в виде твердого продукта светло-рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,66 (с, 1H), 8,40 (м, 4H), 7,85 (д, J=8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8 Гц, 2H); EIMS 450,1 (M+); т.пл. 114-116°C.

Стадия 2. 4-[1-(4-Гептафторпропилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фениламин. Каталитическое восстановление в условиях, описанных выше, давало соответствующий анилин в виде твердого продукта светло-рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,00 (д, J=8 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8 Гц, 2H), 6,78 (д, J=8 Гц, 2H), 3,9 (ушир.с, 2H); EIMS 421,3 (M+1); т.пл. 181-183°C.

Пример 51

Получение 4-[4-(4-трифторметилфенил)имидазол-1-ил]фениламина

Стадия 1. 4-[4-(4-Трифторметилфенил)-1H-имидазол-1-ил]нитробензол. 4-Трифторметилфенил имидазол (1,43 г, 6,7 ммоль), 4-фторнитробензол (1,2 г, 8,5 ммоль) и карбонат калия (1,5 г, 10,9 ммоль) объединяли в 15 мл ДМФ и нагревали при температуре 100°C в течение 6 час. Охлажденный раствор затем выливали в 100 мл воды и полученный твердый продукт фильтровали и сушили на воздухе с получением 1,0 г указанного в заголовке имидазола в виде твердого продукта светло-желтого цвета, т.пл. 197°C. Анал. Вычисл. для C16H10F3N3O2: C, 57,66; H, 3,02; N, 12,61. Найдено: C, 57,69; H, 3,01; N, 12,48.

Стадия 2. 4-[4-(4-Трифторметилфенил)имидазол-1-ил]фениламин. Каталитическое восстановление, используя катализатор Pd/C в EtOH в атмосфере водорода, давало соответствующий анилин в виде твердого продукта светло-серого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (д, J=7 Гц, 2H), 7,75 (с, 1H), 7,65 (д, J=7 Гц, 2H), 7,52 (с, 1H), 7,19 (д, J=8 Гц, 2H), 6,75 (д, J=8 Гц, 2H), 3,8 (ушир.с, 2H); EIMS 302,0; т.пл. 142-143°C.

Пример 52

Получение 4-[1-(4-трифторметилфенил)-1H-имидазол-4-ил]фениламина

Стадия 1. 4-[4-(4-Трифторметилфенил)-1H-имидазол-1-ил]нитробензол. Получен как описано для стадии 1 предшествующего примера.

Стадия 2. 4-[1-(4-Трифторметилфенил)-1H-имидазол-4-ил]фениламин. Каталитическое восстановление, используя катализатор Pd/C в EtOH в атмосфере водорода, давало соответствующий анилин в виде твердого продукта светло-серого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,92 (с, 1H), 7,76 (д, J=8 Гц, 2H), 7,66 (д, J=4,5 Гц, 2H), 7,55 (с, 1H), 6,75 (д, J=4,5 Гц, 2H), 3,8 (ушир.с, 2H); EIMS 304,0; т.пл. 191°C. Анал. Вычисл. для C16H12F3N3: C, 63,36; H, 3,99; N, 13,85. Найдено: C, 63,14; H, 4,07; N, 13,52.

Пример 53

Получение 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]фениламина

Стадия 1. 4-(4-Нитрофенил)-1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол. Для преобразования 4-трифторметоксианилина (5,3 г, 30 ммоль) и α-бром-4-нитроацетофенона (3,7 г, 15 ммоль) в 2,1 г (41% общий выход) имидазола использовали условия, описанные в работе Porretta et al. Farmaco, Edizione Scientifica 1985, 40, 404.

Стадия 2. 4-[1-(4-Трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]фениламин. Каталитическое восстановление, используя катализатор Pd/C в EtOH в атмосфере водорода, давало соответствующий анилин в виде твердого продукта светло-серого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83 (с, 1H), 7,64 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,47 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,75 (д, J=4,4 Гц, 2H), 3,5 (ушир.с, 2H); EIMS 320; т.пл. 167 oC. Анал. Вычисл. для C16H12F3N3O: C, 60,19; H, 3,79; N, 13,16. Найдено: C, 59,91; H, 3,67; N, 13,03.

Пример 54

Получение 4-(4-аминофенил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-она

Стадия 1. 4-(4-Нитрофенил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он. Указанное в заголовке соединение получали, как описано в документе Henbach, DE 2724891 A1, 1978, с модификацией до трех стадий: При добавлении анилина вместо 3,5-дихлоранилина использовали 4-нитроанилин, а вместо толуола в качестве растворителя использовали сухой ТГФ. При образовании триазолинонового кольца вместо фосгена использовали трифосген (0,65 экв.). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,40 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,05 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,99 (с, 1H), 7,89 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,32 (д, J=9,3 Гц, 2H); ESIMS 367 (M+H); т.пл. 136-140°C.

Стадия 2. 4-(4-Аминофенил)-2-(4-трифторметоксифенил)-2,4-дигидро-[1,2,4]триазол-3-он. Нитрофенилтриазолинон (0,037 г, 0,10 ммоль) растворяли в абсолютном EtOH (1 мл) в атмосфере N2. К этой смеси добавляли дигидрат хлорида олова(II) (0,114 г, 0,51 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 час. Смесь охлаждали до температуры 25°C, выливали на лед-H2O (25 мл) и pH водной смеси доводили до 9-10 с помощью 1 н. NaOH. Смесь экстрагировали с помощью Et2O (3×25 мл) и объединенные органические экстракты сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением твердого продукта темно-коричневого цвета (0,0297 г, 87%), который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (д, J=9,7 Гц, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,32-7,23 (м, 4H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 3,85 (шир., 2H); ESIMS 336 (M+); т.пл. 115-120°C.

Пример 55

Получение 4-[5-(4-трифторметилфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фениламина

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир {4-[5-(4-трифторметилфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты. К перемешиваемому раствору N-хлорсукцинимида (57 мг, 0,424 ммоль) и пиридина (3 мкл) в 1,7 мл хлороформа добавляли оксим 4-N-трет-BOC-аминобензальдегида (100 мг, 0,424 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляли 4-трифторметилстирол (78 мкл, 0,53 ммоль) и температуру повышали до 45°C. К этому раствору добавляли по каплям триэтиламин (62 мкл, 0,445 ммоль), растворенный в 0,5 мл CHCl3. Реакционную смесь перемешивали при температуре 45°C в течение 5 час. Охлажденный раствор разбавляли хлороформом (10 мл) и промывали водой (2×5 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением изоксазолина (100 мг, 58%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40-7,83 (м, 8H), 6,60 (ушир.с, 1H), 5,76 (дд, J=11,0, 7,7 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=16,5, 11,0 Гц, 1H), 3,29 (дд, J=16,5, 7,7 Гц, 1H); EIMS 406 (M+).

Стадия 2. 4-[5-(4-Трифторметилфенил)-4,5-дигидроизоксазол-3-ил]фениламин. К перемешиваемому раствору N-BOC изоксазолина (полученного на стадии 1) в CH2Cl2 (2,5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6,16 ммоль, 0,46 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Раствор концентрировали и остаток помещали в 5 мл насыщенного раствора KHCO3 и перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3×10 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением ожидаемого анилина (68 мг, 90%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45-7,63 (м, 6H), 6,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,72 (дд, J=10,9, 7,6 Гц, 1H), 3,92 (ушир.с, 2H), 3,78 (дд, J=16,7, 10,9 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=16,7, 7,6 Гц, 1H); EIMS 306 (M+).

Пример 56

Получение 4-[3-(4-трифторметоксифенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]фениламина

К перемешиваемому раствору N-хлорсукцинимида (0,634 ммоль, 85 мкл) и пиридина (4 мкл) в 2,5 мл хлороформа добавляли оксим п-трифторметоксибензальдегида (130 мг, 0,634 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре 50°C в течение 3 час. Затем добавляли 4-аминостирол (0,793 ммоль, 93 мкл), далее по каплям раствор триэтиламина (0,666 ммоль, 93 мкл), растворенного в 0,5 мл CHCl3. Реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 3 час. Охлажденный раствор разбавляли хлороформом (15 мл) и промывали водой (2×10 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством радиальной хроматографии, используя раствор 2:1 гексан/EtOAc в качестве элюента (Rf=0,18) с получением 4-[3-(4-трифторметоксифенил)-4,5-дигидроизоксазол-5-ил]фениламина (125 мг; 61%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,65 (дд, J=10,9, 8,9 Гц, 1H), 3,55-3,75 (ушир.с, 2H), 3,67 (дд, J=16,8, 10,9 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=16,8, 8,9 Гц, 1H); EIMS 322 (M+).

Пример 57

Получение 1-(4-аминофенил)-3-(4-трифторметоксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-она

Эти соединения получали в соответствии со способом, описанным в работе Bromidge et al. WO 2003057220 A1 с незначительными модификациями.

Стадия 1. (2,2-Диметоксиэтил)-(4-трифторметоксифенил)амин. К перемешиваемому раствору 4-трифторметоксианилина (1 мл, 7,46 ммоль) и диметилацеталя глиоксальдегида (60% об./об. в воде, 8,95 ммоль, 1,6 мл) в 37 мл EtOH добавляли 300 мг 10%-ного палладия на угле. Смесь вакуумировали и три раза продували азотом. Затем подавали водород из баллона и смесь перемешивали при давлении водорода в 1 атм в течение 31 часа. Смесь затем фильтровали через слой из Celite® и слой промывали EtOH (25 мл). Этанол удаляли при пониженном давлении, а остаток разбавляли 30 мл CH2Cl2. Слои разделяли и органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением (2,2-диметоксиэтил)-(4-трифторметоксифенил)амина (1,7 г, 86%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,04 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,59 (д, J=8,9 Гц, 2H), 4,56 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,92 (ушир.с, 1H), 3,51 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,42 (с, 6H); EIMS 265 (M+).

Стадия 2. 1-(2,2-Диметоксиэтил)-3-(4-нитрофенил)-1-(4-трифторметоксифенил)мочевина. К перемешиваемому раствору (2,2-диметоксиэтил)-(4-трифторметоксифенил)амина (3,2 ммоль, 0,85 г), растворенному в 32 мл CH2Cl2, добавляли п-нитрофенилизоцианат (3,53 ммоль, 0,58 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли CH2Cl2 (50 мл) и промывали последовательно NaHCO3 (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством радиальной хроматографии, используя раствор 2:1 гексан/EtOAc в качестве элюента (Rf=0,32) с получением 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-(4-нитрофенил)-1-(4-трифторметоксифенил)мочевины (0,87 г, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,30-7,50 (м, 6H), 7,02 (ушир.с, 1H), 4,65 (т, J=5,4 Гц, 1H), 3,82 (д, J=5,4 Гц, 2H), 3,41 (с, 6H); EIMS 429 (M+).

Стадия 3. 1-(4-Нитрофенил)-3-(4-трифторметоксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-он. К перемешиваемому раствору 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-(4-нитрофенил)-1-(4-трифторметоксифенил)мочевины (0,23 г, 0,53 ммоль), растворенной в 28 мл толуола, добавляли 2 капли концентрированной HCl. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. Охлажденный раствор разбавляли EtOAc (75 мл) и промывали насыщенным NaHCO3 (25 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством радиальной хроматографии, используя раствор 2:1 гексан/EtOAc в качестве элюента (Rf=0,28) с получением 1-(4-нитрофенил)-3-(4-трифторметоксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-она (134 мг, 71%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,35 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,93 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,67 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,34 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,87 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=3,3 Гц, 1H); EIMS 365 (M+).

Стадия 4. 1-(4-Аминофенил)-3-(4-трифторметоксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-он. К перемешиваемому раствору 1-(4-нитрофенил)-3-(4-трифторметоксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-она (120 мг, 0,33 ммоль) в 3,5 мл EtOAc добавляли дихлорид олова (371 мг, 1,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 час. Охлажденный раствор выливали на лед (15 мл) и устанавливали pH равным 7-8 с помощью добавления 10%-ного раствора NaHCO3. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×10 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 1-(4-аминофенил)-3-(4-трифторметоксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-она. (102 мг, 92%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,69 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,65 (д, J=3,3 Гц, 1H); EIMS 335 (M+).

Пример 58

Получение 1-(4-аминофенил)-3-(4-трифторметоксифенил)имидазолидин-2-она

К раствору 1-(4-нитрофенил)-3-(4-трифторметоксифенил)-1,3-дигидроимидазол-2-она (144 мг, 0,395 ммоль) в 40 мл EtOH добавляли 100 мг 10% палладия на угле. Смесь вакуумировали и три раза продували азотом. В аппарат Парра подавали водород под давлением 45 фунт на кв. дюйм и встряхивали в течение 5 час. Раствор под нормальным давлением фильтровали через слой из Celite® и слой промывали EtOH (25 мл). Этанол удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке продукта (114 мг, 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,71 (д, J=9,2 Гц, 2H), 3,92 (с, 4H), 3,61 (ушир.с, 2H); EIMS 307 (M+).

Пример 59

Получение 4-[6-(4-трифторметоксифенил)пиридазин-3-ил]фениламина

Стадия 1. 3-Хлор-6-(4-трифторметоксифенил)пиридазин. К раствору, содержащему 3,6-дихлорпиридазин (0,3 г, 2,01 ммоль), 4-трифторметоксифенилбороновую кислоту (0,50 г, 2,42 ммоль) и 2 M K2CO3 (2 мл, 4,03 ммоль), растворенную в 11 мл сухого 1,4-диоксана, добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (14 мг, 0,02 ммоль). Смесь облучали, используя CEM Discover Microwave, при температуре 190°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли 100 мл эфира и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством радиальной хроматографии, используя раствор 3:1 гексан/EtOAc в качестве элюента. Выделяли две фракции. Данные анализа показывали, что первая фракция (Rf=0,63) является продуктом бис-Сузуки (95 мг, 12%). Вторая выделенная фракция (Rf=0,34) была идентифицирована как 3-хлор-6-(4-трифторметоксифенил)пиридазин (174 мг, 32%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,10 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,37 (д, J=9,2 Гц, 2H); EIMS 274 (M+).

Стадия 2. 4-[6-(4-Трифторметоксифенил)пиридазин-3-ил]фениламин. К раствору, содержащему 3-хлор-6-(4-трифторметоксифенил)пиридазин (157 мг, 0,57 ммоль), 4-аминофенилбороновую кислоту (118 мг, 0,86 ммоль) и 2M K2CO3 (0,57 мл, 1,14 ммоль), растворенному в 3,5 мл сухого 1,4-диоксана, добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (4 мг, 0,006 ммоль). Смесь облучали, используя CEM Discover Microwave, при температуре 190 oC в течение 30 мин. Смесь разбавляли 100 мл эфира и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством радиальной хроматографии, используя раствор 97:3 CHCl3/CH3OH в качестве элюента (Rf=0,26) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 56%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,18 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,01 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,30-7,45 (м, 4H), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,96 (ушир. с, 2H); EIMS 331 (M+).

Пример 60

Получение 4-[3-(4-трифторметоксифенил)-4-5-дигидро-[1,2,4]оксадиазол-5-ил]бензальдегида

Соединение получали в соответствии с общим способом, описанным в работе Srivastava et al. J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 101 с небольшими модификациями. К перемешиваемому раствору 4-(трифторметокси)бензамидоксима (Acros) (300 мг, 1,36 ммоль), растворенного в 1,4 мл уксусной кислоты, добавляли 1,4-терефтальдегид (1,1 г, 8,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь затем растворяли в CHCl3 (20 мл), затем добавляли 10 мл гептана. Этот раствор концентрировали при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли дважды. Остаток очищали с помощью радиальной хроматографии, используя раствор 99:1 CHCl3/CH3OH в качестве элюента. Выделяли две фракции. Первая выделенная фракция (Rf=0,30), как показано, представляет собой исходный продукт (20 мг). Вторая выделенная фракция (Rf=0,17) указанное в заголовке соединение (23 мг, 5%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,02 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,77 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,64 (д, J=4,3 Гц, 1H), 5,18 (д, J=4,3 Гц, 1H); EIMS 336 (M+).

Пример 61

Получение 4-[5-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фениламина

Стадия 1. трет-Бутиловый эфир {4-[5-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты. К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(N-гидроксикарбамимидоил)фенилкарбамата (Ace Synthesis) (500 мг; 1,99 ммоль) растворяли в 2,5 мл уксусной кислоты, добавляли 4-трифторметоксибензальдегид (1,7 мл; 11,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Смесь разбавляли CHCl3 (20 мл) и фильтровали через слой из Celite®. Слой промывали CHCl3 (20 мл). Затем к раствору добавляли гептан (20 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли дважды. Остаток очищали с помощью радиальной хроматографии, используя раствор 3:1 гексан/EtOAc в качестве элюента. Выделяли две фракции. Первая выделенная фракция (Rf=0,42), как показано, представляет собой указанное в заголовке соединение (127 мг; 15%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,26 (д, J=8,9 Гц, 2H), 8,09 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,70 (с, 1H), 1,54 (с, 9H); EI/MS 421 [M]+. Вторая выделенная фракция (Rf=0,11), как показано, представляет собой 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол (96 мг; 11%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,40 (д, J=8,9 Гц, 2 H), 8,00 (д, J=8,9 Гц, 2 H), 7,51 (д, J=8,9 Гц, 2 H), 7,22-7,31 (м, 3 H), 6,87 (с, 1 H), 1,54 (с, 9 H); EI/MS 423 [M]+.

Стадия 2. 4-[5-(4-Трифторметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фениламин. К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира {4-[5-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (198 мг; 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (4,7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (11,76 ммоль; 0,87 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 час. Раствор концентрировали и остаток помещали в 10 мл насыщенного раствора KHCO3 и перемешивали в течение 30 мин. Смесь затем экстрагировали с помощью CH2Cl2 (3×10 мл). Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 4-[5-(4-трифторметоксифенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]фениламина (127 мг; 84%). 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,26 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 2H), 3,40-3,80 (ушир.с, 2H); EI/MS 321 [M]+.

Пример 62

Получение 1-(4-аминофенил)-4-(4-трифторметоксифенил)пиперазин-2,5-диона

Стадия 1. Метиловый эфир 4-нитрофениламиноуксусной кислоты. К раствору этилбромацетата (60 г, 0,36 моль) и 4-нитроанилина (5 г, 0,036 моль) в 100 мл ДМФ добавляли NaHCO3 (60 г, 0,71 моль) и иодид тетра-н-бутиламмония (500 мг, кат.). Раствор нагревали до температуры 90°C в течение 16 час и затем охлаждали и выливали в 300 мл воды. Полученный твердый продукт желтого цвета фильтровали и сушили на воздухе. Перекристаллизация из MeOH давала 5 г метилового эфира в виде твердого продукта светло-желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8 Гц, 2H), 4,42 (2, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,79 (с, 2H); т.пл. 179-182°C.

Стадия 2. Метиловый эфир [(2-хлорацетил)-(4-трифторметоксифенил)амино]уксусной кислоты. В суспензию метилового эфира 4-нитрофениламиноуксусной кислоты (3,0 г, 14,2 ммоль) в 30 мл толуола добавляли хлорацетилхлорид (3 мл, избыток). Раствор нагревали до температуры 80°C в течение 1 часа, при этом твердый продукт растворялся. Раствор затем охлаждали и концентрировали, и затем оставшийся твердый продукт перекристаллизовывали из MeOH с получением 3,5 г сложного эфира в виде твердого продукта светло-желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8 Гц, 2H), 4,42 (2, 2H), 3,93 (с, 2H), 3,79 (с, 3H); МС 286 (M+); т.пл. 106-109°C.

Стадия 3. 1-(4-Аминофенил)-4-(4-трифторметоксифенил)пиперазин-2,5-дион. Продукт со стадии 2 (0,6 г, 2,3 ммоль) объединяли с 4-трифторметоксианилином (0,81 г, 4,6 ммоль) и продукты нагревали до температуры 140°C в течение 90 мин. Оставшийся твердый продукт перемешивали с 50 мл DCM и фильтровали для удаления гидрохлоридной соли анилина и затем остаток концентрировали и очищали. Хроматография (элюирование смесью EtOAc-гексан) давала 0,44 г нитрофенилпиперазиндиона в виде твердого продукта белого цвета, т.пл. 223-224°C. Восстановление нитрогруппы, используя катализатор Pd/C в условиях, описанных выше, давало указанный в заголовке амин в виде твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,4 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 2H), 4,5 (с, 2H), 4,45 (с, 2H); МС 366,2 (M+H+); т.пл. 250°C (разл.).

Пример 63

Получение 5-(4-аминофенил)-3-(4-трифторметилфенил)-3H-[1,3,4]оксадиазол-2-она

5-(4-Нитрофенил)-3-(4-трифторметилфенил) 3H-[1,3,4]оксадиазол-2-он получали путем обработки N'-(4-трифторметилфенил)гидразида соответствующей 4-нитробензойной кислоты фосгеном, используя условия, описанные Reimlinger, et al, in Chemische Berichte 1970, 103, 1934. Нитрогруппу затем восстанавливали до амина обработкой водородом и Pd/C в EtOH. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,1 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (м, 4H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,1 (ушир.с, 2H); МС 322,6 (M+H+); т.пл. 160-163°C.

Пример 64

Получение O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегида (соединение 26)

Раствор 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]бензальдегида (50 мг, 0,15 ммоль) и O-(2S,3R,4R,5S,6S)-(3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)гидроксиламина (45 мг, 0,20 ммоль) объединяли в 5 мл сухого EtOH, и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 12 час. Полученный раствор концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии (Biotage, 1:1:1 гексан/EtOAc/DCM) с получением 35 мг (44%) соединения 26 в виде твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,15 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,85 (д, J=6 Гц, 2H), 7,68 (д, J=6 Гц, 2H), 7,60 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,50 (д, J=6 Гц, 2H), 7,38 (д, J=6 Гц, 2H), 3,77 (дд, J=3,2, 2,0Гц, 1H), 3,68 (дд, J=9,6, 6,2Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,51 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,1 Гц, 3 H); МС 536,1 (M+H); т.пл. 178°C. Анал. Вычисл. для C16H10F3N3O2: C, 59,01; H, 5,50; N, 7,65. Найдено: C, 58,86; H, 5,58; N, 7,63.

Соединения по настоящему изобретению, приведенные в таблице 4, получали путями, описанными ранее и проиллюстрированными в примере 64.

Пример 65

Получение O-((2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 2,2,2-трифтор-1-{4-[1-(4-трифторметилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}этанона (соединение 169)

Оксим получали исходя из соответствующего трифторметилацетофенона, используя условия, описанные в предшествующих примерах. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,68 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,30 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H); МС 602 ([M+H]+).

Соединения по настоящему изобретению, приведенные в таблице 5, получали путями, описанными ранее и проиллюстрированными в примерах 64 и 65.

Пример 66

Получение O-((2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 5-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил)индан-1-она (соединение 170)

Оксим получали исходя из соответствующего 2-инданона, используя условия, описанные в примере 64. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,62 (с, 1H), 8,22-8,16 (м, 2H), 7,84-7,78 (м, 3H), 7,42-7,38 (м, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,22-3,18 (м, 3H), 3,02-2,96 (м, 2H), 1,36-1,23 (м, 6H); МС 576 ([M+H]+).

Пример 67

Получение O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 4-{1-[5-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропокси)пиридинил]-1H-[1,2,4]триазол-3-ил}бензальдегида (соединение 94)

Условия фторалкилирования основывались на статье Timperley et al. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 249. Раствор O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 4-[1-(5-гидроксипиридин-2-ил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида в 10 мл безводной смеси ДМФ/ТГФ (1:1) в атмосфере N2 охлаждали до температуре 0 oC и добавляли избыток газообразного гексафторпропилена в течение 15 мин. После добавления, прибавляли триэтиламин (15 мкл, 0,109 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды, затем концентрировали досуха. Хроматография (EtOAc/гексан, 1:1) давала соединение 94 (16 мг, 24%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 9,17 (с, 1H), 8,39 (д, J=7,68 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,22 Гц, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,08 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,22 Гц, 2H), 6,97 (с, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 5,17 (м, 1H), 3,78 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,43 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H); EIMS 619 m/z (M+).

Пример 68

Получение O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 4-[1-(4-трифторметансульфинилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида (соединение 103)

и

O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 4-[1-(4-трифторметансульфонилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида (соединение 104)

Раствор O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 4-[1-(4-трифторметилсульфанилфенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида (100 мг, 0,18 ммоль, 1,0 экв.) и 3-хлорпероксибензойной кислоты (124 мг, 0,72 ммоль, 4,0 экв.) в DCM (10 мл) перемешивали в обычных условиях в течение 48 час. Раствор затем промывали насыщенным NaHSO3 (водн.), экстрагировали DCM (100 мл), концентрировали досуха и очищали с помощью хроматографии (2:2:1, гексан/EtOAc/ацетон) с получением 55 мг сульфоксида (54%) и сульфона (5,6 мг, 5%).

Для сульфоксида (соединение 103): 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,78 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,38 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,38 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,24 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H); EIMS 568 m/z (M+).

Для сульфона (соединение 104): 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,79 (с, 1H), 8,24-8,18 (м, 5H), 8,15 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,32 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H); EIMS 584 m/z (M+).

Пример 69

Получение O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4-диметокси-6-метил-5-пропокситетрагидропиран-2-ил)оксима 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензальдегида (соединение 113)

Соединение 111 (60 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 1 мл бромпропана и обрабатывали 50 мг порошкообразного KOH и 5 мг порошкообразного Bu4NI (избыток). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час и затем разбавляли 10 мл сухого Et2O, фильтровали и концентрировали. Остаток элюировали через короткую колонку с силикагелем с получением 25 мг соединения 113. 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,61 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,01 (с, 1H), 7,85 (д, J=9 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,8-3,6 (м, 3H), 3,60-3,55 (м, 8H), 3,30 (т, J=9,6 Гц, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H); EIMS 615,0 m/z (M+); т.пл. 121-128°C.

Пример 70

Получение O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксима 4-[2-(4-трифторметоксифенил)пиридин-2-ил]бензальдегида (соединение 132)

Стадия 1. 2-Хлор-4-иодпиридин (1,6 ммоль), 4-цианофенилбороновую кислоту (2,5 ммоль), 2 M карбонат калия (3,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,01 ммоль) и диоксан (8 мл) объединяли в небольшом стеклянном сосуде и нагревали с помощью микроволнового облучения в течение 10 мин при температуре 150°C. Кристаллизовавшийся продукт фильтровали и затем сушили в вакууме с получением 250 мг 4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензонитрила в виде желтых игл. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,52 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,43 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1H); EIMS 214 m/z (M+).

Стадия 2. 4-(2-Хлорпиридин-4-ил)бензонитрил (4,65 ммоль) подвергали восстановлению с DIBAL в условиях, описанных ранее, с получением альдегида в виде твердого продукта рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,11 (с, 1H), 8,50 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,02 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,59 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=5,2, 1,5 Гц, 1H); EIMS 217 m/z (M+).

Стадия 3. 4-(2-Хлорпиридин-4-ил)бензальдегид (1,5 ммоль) и O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)гидроксиламин (1,5 ммоль) объединяли в EtOH в условиях, описанных выше для получения соединение 26, с получением оксима. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,45 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,76 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,55 (м, 1H), 7,44 (дд, J=5,4, 1,6 Гц, 1H), 5,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=3,1, 2,0 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=9,6, 6,3 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 3H); EIMS 420 m/z (M+).

Стадия 4. O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксим 4-[2-(4-трифторметоксифенил)пиридин-4-ил]бензальдегида. O-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-Триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ил)оксим 4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензальдегида (0,24 ммоль), 4-трифторметоксифенил бороновую кислоту (0,36 ммоль), (Ph3P)4Pd(0) (0,002 ммоль), 2M K2CO3 (0,475 ммоль) и диоксан (1 мл) объединяли в небольшом стеклянном сосуде и нагревали с помощью микроволнового облучения в течение 10 мин при температуре 150°C. Реакционную смесь помещали в эфир и промывали насыщенным солевым раствором. Эфирный слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Сырую смесь очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 48 мг соединения 132 в виде масла рыжевато-коричневого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,91 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (дд, J=5,3, 1,7 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,69 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,52 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,22 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H); EIMS 546 m/z (M+).

Пример 71

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 232)

Стадия 1. 4-Нитрофениловый эфир (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-иловый эфир карбоновой кислоты. К охлажденному на ледяной бане раствору 509 мг (2,52 ммоль) 4-нитрофенилхлорформиата в 2 мл диоксана добавляли по каплям с помощью шприца раствор 0,50 г (2,42 ммоль) 3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-ола в 3 мл пиридина. Содержимому давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Пиридин удаляли в вакууме при комнатной температуре и остаток растирали в этиловом эфире. Смесь фильтровали и фильтрат сушили (MgSO4). Концентрирование давало 840 мг масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь 3:2 гексан/EtOAc в качестве элюента с получением 337 мг (37%) α-аномерного карбамата в виде более высокого компонента Rf; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,30 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,43 (д, J=9,2 Гц, 2H), 6,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 3,73-3,71 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,23 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,2 Гц, 3H); и 157 мг (17%) β-аномерного карбамата в виде более низкого компонента Rf; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,32 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,43 (м, 1H), 3,31-3,18 (м, 2H), 1,43 (д, J=6,2 Гц, 3H); т.пл. 113-116°C.

Стадия 2. К охлажденной на ледяной бане смеси 126 мг (0,40 ммоль) 4-[2-(4-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]фениламина в 1 мл сухого толуола добавляли по каплям с помощью шприца 1,6 мл (0,80 ммоль) 0,5M раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле в течение 10-15 минутного периода времени. К этой смеси затем добавляли по каплям раствор 148 мг (0,400 ммоль) 4-нитрофенилового эфира 3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира карбоновой кислоты в 2 мл толуола. Содержимому давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи и добавляли к холодному насыщенному раствору бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали два раза хлороформом и объединенные экстракты сушили (MgSO4). Концентрирование давало 130 мг продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь 9:1 DCM/EtOAc с получением 64 мг (29%) соединения 232. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,87 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,26 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,65 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,63 (д, 2H), 6,86 (ушир.с, 1H), 6,26 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,74-3,70 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,53 (м, 1H), 3,24 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,0 Гц, 3H); МС (API-ES+) 549 ([M+H]+, 10), 358 (100); т.пл. 176-179°C.

Пример 72

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[2-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 234)

К охлажденной на ледяной бане смеси 112 мг (0,404 ммоль) 4-[2-(4-метоксифенил)пиримидин-4-ил]фениламина в 1,5 мл сухого ТГФ добавляли по каплям с помощью шприца 0,81 мл (0,40 ммоль) 0,5 M раствора гексаметилдисилазида калия в толуоле в течение 10-15 минутного периода времени. Этот раствор затем добавляли по каплям с помощью шприца к охлажденному на ледяной бане раствору 126 мг (0,386 ммоль) 4-нитрофенилового эфира 3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира карбоновой кислоты в 2 мл ТГФ. Содержимому давали постепенно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи и добавляли к холодному насыщенному раствору бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали два раза этиловым эфиром и объединенные экстракты сушили (MgSO4). Концентрирование давало масло красного цвета, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь 1:1 гексан/EtOAc с получением 16 мг (8%) соединения 234. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,79 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,55 (д, J=8,8 Гц, 2H), 8,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,53 (д, J=5,5 Гц, 1H), 7,05 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,84 (ушир.с, 1H), 6,26 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,71-3,69 (м, 2H), 3,61 (с, 3H), 3,60 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55-3,47 (м, 1H), 3,24 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,1 Гц, 3H); МС (API-ES+) 510 ([M+H]+, 100).

Пример 73

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {2-хлор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}карбаминовой кислоты (α-аномер, соединение 189) и (2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {2-хлор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]фенил}карбаминовой кислоты (β-аномер, соединение 190))

Раствор анилина (0,45 г, 1,3 ммоль) в сухом ТГФ (5 мл) обрабатывали 2 мл 20% раствор фосгена в толуоле (4 ммоль). Раствор герметично закрывали и выдерживали в течение 18 час, затем концентрировали и опять растворяли в 5 мл сухого ТГФ. Этот раствор, в котором растворение прошло не полностью, обрабатывали три-O-метилрамнопиранозидом (0,3 г, 1,45 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,6 ммоль) и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Данные ТСХ показывали, что образовывались два новых более полярных продукта. Раствор концентрировали в вакууме, затем сразу наносили на колонку Biotage и элюировали с помощью раствора 1:1:1 EtOAc/гексан/DCM. Два новых продукта выделяли и концентрировали с получением 75 мг α-аномера (соединение 189) и 110 мг β-аномера (соединение 190). Для α-аномера: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,41 (д, J=8 Гц, 1H), 8,33 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,90 (д, J=1 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,65 (дд, J=1, 8 Гц, 1H), 6,22 (д, J=1,2 Гц, 1H), 3,8-3,65 (м, 2H), 3,65-3,5 (м, 10H), 3,22 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H); т.пл. 175°C. Для β-аномера: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,38 (д, J=8 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,90 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,75 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,65 (дд, J=1,5, 8 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H, NH), 5,72 (с, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,22 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H).

Пример 74

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 191)

Анилин (0,15 г, 0,47 ммоль) помещали в 5 мл DCM и обрабатывали ди-трет-бутилтрикарбонатом (0,15 г 0,57 ммоль). Раствор оставляли перемешиваться с помощью магнитной мешалки в течение 1 час и затем концентрировали в вакууме и повторно растворяли в сухом ТГФ. К этому раствору добавляли три-O-метил рамнопиранозид (0,13 г, 0,63 ммоль) и триэтиламин (0,1 г, 1 ммоль) и раствор нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 час, затем охлаждали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (1:1:1 гексан/EtOAc/DCM) с получением 160 мг соединения 191 в виде твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,23 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,51 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 3H); МС 553,0 (M+H); т.пл. 186-188°C.

Пример 75

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты и (2R,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединения 201 и 202)

Раствор 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фениламина (1,0 г, 2,7 ммоль) перемешивали в 8 мл сухого ТГФ и при этом добавляли одной порцией п-нитрофенилхлорформиат (0,60 г, 3 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться в течение 3 час. Полученный твердый продукт фильтровали и сушили на воздухе и затем вновь суспендировали в 15 мл сухого ТГФ. Добавляли 3'-O-этилрамнозу (0,6 г, 2,7 ммоль), далее 0,12 г 60% NaH (2,7 ммоль). Раствор затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин, затем добавляли другой эквивалент NaH и нагревание продолжали в течение еще 60 мин. Смесь охлаждали и выливали на 50 мл смеси лед/вода, экстрагировали эфиром, сушили и концентрировали. Данные ТСХ показывали приблизительное соотношение α- и β- аномеров как 90:10, аномеры разделяли с помощью хроматографии на силикагеле (30% ацетон в гексанах). Для α-аномера (соединение 201): 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,20 (д, J=9 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8 Гц, 2H), 7,5 (д, J=8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=9 Гц, 2H), 6,90 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 3,80-3,52 (м, 11H), 3,20 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,33 (м, 6H); EIMS 617,0 m/z (M+); т.пл. 192-193°C. Для β-аномера (соединение 202): 1H ЯМР (CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,20 (д, J=9 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8 Гц, 2H), 7,5 (д, J=8 Гц, 2H), 7,40 (д, J=9 Гц, 2H), 7,0 (с, 1H), 5,72 (с, 1H), 3,80-3,20 (м, 12H), 1,33 (м, 6H); EIMS 617,0 m/z (M+).

Пример 76

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-пропокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 207)

Раствор 4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]бензоилазида (описанный в примере 27) (12,5 г, 29,5 ммоль) в 150 мл сухого толуола нагревали при температуре 110°C в течение 90 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 3-O-пропил-2,4-ди-O-метил L-рамнозой (6,9 г, 29,5 ммоль) и 2,4 г 60% NaH (60 ммоль). Раствор затем нагревали до температуры 40°C в течение 1 час и потом охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в 150 мл смеси лед/вода, экстрагировали эфиром, сушили и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле и затем перекристаллизовывали из смеси эфир-гексан с получением 9,6 г соединения 207. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,2 (д, J=8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,22 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,75-3,44 (м, 11H), 3,23 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,5 Гц, 3H); МС 630,0 (M+H); т.пл. 158°C.

Соединения по настоящему изобретению, указанные в таблице 6, получали путями, описанными ранее и проиллюстрированными в примерах 71-76.

Пример 77

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазолил]фенил}тиокарбаминовой кислоты (соединение 176)

К раствору 150 мг (0,47 ммоль) 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]фениламина в 5 мл DCM, охлажденному до 0°C, добавляли 0,09 г (0,50 ммоль) тиокарбонилдиимидазола (TDI) и 0,07 г (0,5 ммоль) диизопропилэтиламина (основание Ханига). Через 30 мин добавляли другой эквивалент TDI и основание Ханига и раствор оставляли нагреваться до температуры окружающей среды, затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии (50:50 EtOAc-гексаны) с получением 0,10 г изотиоцианата в виде твердого продукта не совсем белого цвета. Этот продукт затем растворяли в 5 мл сухого ТГФ и обрабатывали 60 мг (0,29 ммоль) три-O-метил рамнозы и 20 мг (0,5 ммоль) 60% NaH. Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 час, после чего распределяли между водой и EtOAc. Органический слой затем сушили и концентрировали. Хроматография давала 30 мг соединения 176 в виде бесцветного твердого продукта. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ д 7,94 (с, 1H), 7,80 (д, J=7,5 Гц, 2H), 7,50 (м, 3 H), 7,40 (д, J=7 Гц, 2H), 7,3 (с, 1H), 7,23 (ушир.д, J=7 Гц, 2H), 6,80 (с, 1H), 3,90-3,20 (м, 13H), 1,39 (д, J=6,3 Гц, 3H); МС 568,9 (M+H); т.пл. 129°C.

Следующий далее тиокарбамат также был получен путем, описанным в предыдущем примере.

Пример 78

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}тиокарбаминовой кислоты (соединение 203)

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,24 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,80 (м, 4H), 7,40 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,79 (д, J=0,8 Гц, 1H), 3,90-3,40 (м, 10H),,3,22 (м, 1H), 3,18 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,3 (м, 6H); МС 633,0 (M+H); т.пл. 126°C.

Пример 79

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}тиокарбаминовой кислоты (соединение 211)

Азид, полученный в примере 27 (0,22 г, 0,52 ммоль), растворяли в 5 мл толуола и нагревали до температуры 110°C в течение 1 час, затем охлаждали и обрабатывали три-O-метил тиорамнопиранозидом (0,125 г, 0,56 ммоль). Раствор нагревали до температуры 40°C в течение 1 час, затем охлаждали, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (0-100% EtOAc/гексаны) с получением 75 мг соединения 211 в виде смолистого твердого продукта бледно-желтого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,23 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,51 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 3H).

Пример 80

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира {4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}тиокарбаминовой кислоты (соединение 177)

(2S,3R,4R,5S,6S)-4-Этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-тиол (0,080 г, 0,34 ммоль) объединяли с 4-нитрофениловым эфиром {4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты (0,165 г, 0,34 ммоль) и основанием Ханига (0,06 г, 0,46 ммоль) в 3 мл ТГФ и раствор нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час. Концентрирование и хроматография через колонку с силикагелем затем давали тиокарбамат (соединение 177) в виде твердого продукта светло-желтого цвета. 1H ЯМР δ 7,88 (с, 1H), 7,75 (д, J=7 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,5 (д, J=7 Гц, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,37 (д, J=8 Гц, 2H), 6,15 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,78-3,45 (м, 11H), 3,18 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,3 (т, J=7,5 Гц, 3H); т.пл. 173-176°C.

Пример 81

Получение 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]-N-((2S,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-триметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илокси)бензамида (соединение 171)

Раствор 4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-имидазол-4-ил]бензойной кислоты (50 мг, 0,14 ммоль) обрабатывали избытком тионилхлорида и быстро нагревали на паровой бане. Масло рыжевато-коричневого цвета затем концентрировали в вакууме и растворяли в 5 мл ТГФ. Добавляли соединение E-30 (44 мг, 0,2 ммоль) и этилдиизопропиламин (52 мг, 0,4 ммоль) и раствор оставляли перемешиваться в течение 15 мин. Раствор затем распределяли между водным NaHCO3 и эфиром и органический слой сушили, концентрировали и очищали с помощью хроматографии (50:50 EtOAc-гексаны) с получением 20 мг соединения 171 в виде бесцветного твердого продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (д, J=6,4 Гц, 2 H), 7,89 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,63 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,31 (с, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,2 Гц, 3H); МС 552,0 (M+); т.пл. 185°C.

Пример 82

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира метил {4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 250)

Соединение 193 (0,15 г, 0,26 ммоль) и иодметан объединяли в 5 мл сухого ДМФ и раствор перемешивали в атмосфере N2 и обрабатывали 0,025 г (0,62 ммоль) NaH (60% в масле). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем распределяли между водой и Et2O. Высушивание, концентрирование и хроматография органического слоя давали 73 мг соединения 250 в виде бесцветной твердой пены. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,61 (с, 1H), 8,2 (д, J=8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 2H), 6,17 (с, 1H), 3,7-3,4 (м, 11H), 3,39 (с, 3H, N-CH3), 3,18 (т, J=9 Гц, 1H), 1,35 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,2 (т, J=7 Гц, 3H); МС 581,9 ([M+H]+).

Пример 83

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира метил {4-[1-(4-пентафторэтоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 251)

Соединение 207 подвергали метилированию как в примере 82 с получением соединения 251. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,20 (д, J=6 8 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,17 (с, 1H), 3,70-3,40 (м, 11H), 3,39 (с, 3H, NCH3), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3H); МС 630,99 ([M+H]+).

Пример 84

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира метил-{4-[1-(4-пентафторэтилоксифенил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-4-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 252)

Соединение 179 подвергали метилированию как в примере 82 с получением соединения 252. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,68 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,12 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,92 (т, J=9,44 Гц, 2H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,38 (с, 3H), 3,32-3,18 (м, 3H), 1,36-1,23 (м, 6H); EI/МС 631 (M+).

Пример 85

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-пропокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира этил {4-[1-(4-пентафторэтоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 253)

Соединение 207 N-этилировали как в примере 82, используя иодэтан вместо иодметана, с получением соединения 253. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,22 (д, J=6 8 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,17 (с, 1H), 3,8 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,60-3,30 (м, 11H), 3,10 (ушир.с, 1H), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3H); МС 659,12 ([M+H]+).

Пример 86

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира метоксиметил {4-[1-(4-трифторметоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 254)

Соединение 193 (0,15 г, 0,26 ммоль) и бромметиловый метиловый эфир (78 мг, 0,6 ммоль) объединяли в 5 мл сухого ТГФ и раствор перемешивали в атмосфере N2 и обрабатывали 0,025 г (0,6 ммоль) NaH (60% в масле). Раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи и затем распределяли между водой и Et2O. Высушивание, концентрирование и хроматография органического слоя давали 110 мг соединения 254 в виде бесцветной твердой пены. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,61 (с, 1H), 8,24 (д, J=8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8 Гц, 2H), 7,4 (перекрывающий д, J=8 Гц, 4H), 6,17 (с, 1H), 5,05 (ушир.с, 2H), 3,6-3,3 (м, 14H), 3,18 (т, J=9 Гц, 1H), 1,35 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,2 (т, J=7 Гц, 3H); МС 611,8 ([M+H]+).

Пример 87

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира метоксиметил {4-[1-(4-пентафторэтоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 255)

Метоксиметилирование соединения 201 в условиях, описанных в примере 86, давало соединение 255 в виде вязкой пены. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,61 (с, 1H), 8,22 (д, J=8 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8 Гц, 2H), 7,4 (м, 4H), 6,17 (с, 1H), 5,05 (ушир.с, 2H), 3,6-3,3 (м, 14H), 3,18 (т, J=9 Гц, 1H), 1,35 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,2 (т, J=7 Гц, 3H); МС 661,8 ([M+H]+).

Пример 88

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира аллил {4-[1-(4-пентафторэтоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 256)

60% NaH (0,015 г, 0,40 ммоль) добавляли к раствору соединения 201 (0,15 г, 0,24 ммоль) и аллилбромида (0,41 г, 0,34 ммоль) в сухом ДМФ (1,1 мл) при температуре 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до температуры 25°C и перемешивали в течение 5 час, после чего выливали на лед-H2O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали H2O (50 мл) и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Хроматографирование давало соединение 256 (0,040 г, 25%) в виде смолистого твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,83 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,42 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,35 (ушир., 2H), 6,17 (ушир., 1H), 6,00-5,92 (м, 1H), 5,27-5,17 (м, 2H), 4,34 (ушир., 2H), 3,80-3,30 (м, 11H), 3,08 (ушир., 1H), 1,44 (ушир., 3H), 1,30 (ушир., 3H); МС 657 ([M]+).

Пример 89

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-пропокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира гидроксиметил {4-[1-(4-пентафторэтоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 257)

Раствор соединения 207 (0,15 г, 0,24 ммоль) растворяли в 4 мл DCM и обрабатывали параформальдегидом (50 мг, избыток) и трифторуксусной кислотой (250 мкл, избыток). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 час и затем концентрировали в вакууме. Хроматография (от 0 до 100% EtOAc в гексане) давала 25 мг гидроксиметильного производного (соединение 257) в виде твердой пены. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,20 (д, J=6 8 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,41 (д, J=9 Гц, 4H), 7,39 6,17 (с, 1H), 5,15 (дд, J=6, 14 Гц, 2H), 3,65-3,20 (м, 12H), 3,15 (ушир.с, 1H), 1,52 (м, 2H), 1,38 (д, J=6,0 Гц, 3H 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H); МС 661,10 ([M+H]+).

Пример 90

Получение (2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илового эфира ацетил {4-[1-(4-пентафторэтоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}карбаминовой кислоты (соединение 258)

60% NaH (0,016 г, 0,40 ммоль) добавляли к раствору соединения 201 (0,15 г, 0,24 ммоль) в сухом ДМФ (1,1 мл) при температуре 0°C в атмосфере N2 и смесь перемешивали в течение ~5 мин. Затем добавляли ацетилхлорид (0,03 мл, 0,42 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры 25°C и перемешивали всего в течение 64 час. Смесь выливали на лед-H2O (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали H2O (50 мл) и насыщенным водным NaCl (75 мл) и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Хроматографирование давало соединение 258 (0,042 г, 26%) в виде твердого продукта светло-желтого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,59 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,81 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,40 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,07 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,48 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,49-3,35 (м, 1H), 3,31-3,20 (м, 3H), 3,04 (т, J=9,4 Гц, 1H), 2,74 (дд, J=9,8, 3,4 Гц, 1H), 2,69 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,0 Гц, 3H); МС 658 (M+); т.пл. 70-72°C.

Пример 91

Получение метилового эфира 4-(((2S,3R,4R,5S,6S)-4-этокси-3,5-диметокси-6-метилтетрагидропиран-2-илоксикарбонил)-{4-[1-(4-пентафторэтоксифенил)-1H-[1,2,4]триазол-3-ил]фенил}амино)-4-оксобутановой кислоты (соединение 259)

60% NaH (0,041 г, 1,0 ммоль) добавляли одной порцией к раствору соединения 201 (0,500 г, 0,81 ммоль) в сухом ДМФ (3,6 мл) при температуре 25°C и смесь перемешивали в течение ~5 мин. Затем добавляли метилсукцинил хлорид (0,12 мл, 0,97 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при температуре 60°C в течение 3 час. Смесь охлаждали, выливали в насыщенный водный NH4Cl (50 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали H2O (50 мл) и насыщенным водным NaCl (75 мл) и сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали. Хроматографирование давало соединение 259 (0,079 г, 13%) в виде твердого продукта белого цвета. 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60 (с, 1H), 8,30 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,29-7,22 (м, 2H), 6,08 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,50-3,19 (м, 9H), 3,05 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,79-2,69 (м, 3H), 1,29-1,22 (м, 6H), 1,03 (т, J=6,9 Гц, 3H); МС 730 (M+); т.пл. 72-76°C.

ИССЛЕДОВАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ

Биологические исследования осуществляли на совке малой (BAW; Spodoptera exigua: Lepidoptera), проводя либо высокопроизводительное (HTS) биологическое исследование с применением 96-луночного титрационного микропланшета, либо исследование на 128-луночном планшете с питательной средой. HTS исследование основано на модификации, описанной Lewer et al. J. Nat. Prod. 2006, 69, 1506. Яйца BAW помещали поверх искусственной питательной среды (100 мкл) в каждую лунку 96-луночного титрационного микропланшета. Среду предварительно обрабатывали исследуемым соединением (12 мкг растворяли в 30 мкл смеси ДМСО-ацетон-вода), слоями поверх среды, используя систему для транспортировки жидкости, и затем оставляли сушиться в течение нескольких часов. Потом инвазированные планшеты накрывали слоем стерильной хлопковой ваты и планшетной крышкой и далее выдерживали в темноте при температуре 29°C. Гибель регистрировали в течение 6 дней после обработки. Каждый планшет имел шесть репликаций. Гибель, выраженную в процентном отношении, вычисляли из среднего значения шести репликаций. В случае исследования с 128-луночным планшетом с питательной средой, повторно три-пять взрослых личинок BAW помещали в каждую лунку (3 мл) планшета со средой, предварительно наполненного 1 мл искусственной питательной среды, на которую наносили (в каждую восьмую лунку) 50 мкг/см2 исследуемого соединения (растворенного в 50 мкл смеси 90:10 ацетон-вода) и затем оставляли сушится. Планшеты накрывали прозрачным самоприлипающим покрытием и выдерживали при температуре 25°C, 14:10 освещено-затемнено в течение шести дней. Гибель личинок, выраженную в процентном отношении, регистрировали для каждой лунки; затем активность в восьми лунках усредняли. Результаты для обоих биологических исследований представлены в таблице 7. В таблице 7, под заголовками BAW HTS или BAW 50, “A” обозначает, что соединение исследовали и, по меньшей мере, наблюдали 50 процентную гибель, тогда как, “B” обозначает, что либо (1) соединение исследовали и наблюдали менее чем 50 процентную гибель, либо (2) соединение не подвергали исследованию.

ТАБЛИЦА 1

Общая формула
# A R1 R2 R3 R4 Сахар MC т.кип. 1H ЯМР (CDCl3, δ)
E-1 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 CH3 L-рамноза - 150°C
(0,5 мм рт.ст.)
5,28 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,60-3,50 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,53 (с, 6H), 3,37 (с, 3H), 3,16 (т, 1H), 1,31 (д, 3H)
E-2 OH OCH3 OCH3 OCH3 CH3 L-рамноза - 145-155°C
(1 мм рт.ст.)
5,28 (с, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,7-3,45 (м, 11H), 3,16 (т, J=9,2 Гц, 1H), 3,0 (с, 1H), 1,31 (д, J=6 Гц, 3H)
E-3 OCH3 OCH3 OC2H5 OCH3 CH3 L-рамноза 202,9
(M-MeOH)
165°C
(10 мТорр)
4,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,77-3,50 (м, 11H), 3,37 (с, 3H), 3,13 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H)
E-4 OC2H5 OC2H5 OC2H5 OC2H5 CH3 L-рамноза 299,1
(M+Na)
180°C
(10 мТорр)
4,42 (д, J=1,8 Гц) и 4,30 (с), всего 1H, 4,0-3,35 (серии м, 10H), 3,2 (м, 2H), 1,3-1,1 (м, 15H)
E-5 OCH3 OCH3 OC3H7 OCH3 CH3 L-рамноза 175°C
(10 мТорр)
4,40 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,77-3,50 (м, 11H), 3,37 (с, 3H), 3,13 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H)

E-6 OCH3 OCH3 O-аллил OCH3 CH3 L-рамноза 175°C
(10 мТорр)
5,98 (м, 1H), 5,32 (д, 1H), 5,20 (д, 1H), 4,50 (с, 1H), 4,18 (д, 2H), 3,62-3,50 (м, 9H), 3,28 (с, 3H), 3,17 (т, J=6,3 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H)
E-7 OCH3 OCH3 OC4H9 OCH3 CH3 L-рамноза 165°C
(5 мТорр)
4,71 (с, 1H), 3,62-3,50 (м, 11H), 3,35 (с, 3H), 3,17 (т, 1H), 1,6 (м, 2H), 1,4 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H)
E-8 OH OCH3 OC2H5 OCH3 CH3 L-рамноза 202,9 (M-H2O) 165°C
(9 мТорр)
5,35 (м, J=3,2, 2,0 Гц, 1H), 3,84-3,62 (м, 5H), 3,59 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,16 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,73 (д, J=3,4 Гц, 1H), 1,33-1,26 (м, 6H)
E-9 OH OC2H5 OC2H5 OC2H5 CH3 L-рамноза 248,2 (M+) 203°C
(5 мТорр)
5,2 (с) и 4,65 (дд, J=1,2, 9 Гц, аномерные сигналы протонов, всего 1H, соотношение 64:36 α:β); 4,10-3,45 (м, 8H), 3,36-3,20 (м, 2H), 1,37-1,13 (м, 12H)
E-10 OH OCH3 OC3H7 OCH3 CH L-рамноза 220,2 (M+) 185°C
(5 мТорр)
5,25 (дд, J=3,2, 2,0 Гц) и 4,61 (м, всего 1H), 3,80 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 9H), 3,36-3,05 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,30 (м, 5H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H)
E-11 OH OCH3 O-аллил OCH3 CH3 L-рамноза 254,9 (M+Na) 175°C
(10 мТорр)
5,95 (м, 1H), 5,3 (м, 1H), 5,19 (м, 1H), 5,21 и 4,61 (оба м, α и β аномеры, всего 1H), 4,20 (м, 2H), 3,80 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 7 H), 3,40-3,10 (м, 3H), 1,3 (м, 3H)

E-12 OH OCH3 OC4H9 OCH3 CH3 L-рамноза 248,2 (M+) 189°C
(5 мТорр)
5,35 (дд, J=3,2, 2,0 Гц) и 4,45 (м, всего 1H), 3,80 (м, 1H), 3,70-3,50 (м, 10H), 3,36-3,05 (м, 1H), 2,73 (д, J=3,4 Гц, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,33 (д, J=6 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H)
E-13 -OH -OCH3 -OCH3 -OCH3 CH2O-CH3 L-манноза 5,32 (с, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,66-3,53 (серии м, 4H) 3,52 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,49 (с, 3H), 3,40 (с, 3H), 3,35 (м, 1H), 3,18 (д, J=3 Гц, 1H)
E-14 -OH -OCH3 -OCH3 -OCH3 CH2O-CH3 D-глюкоза 5,33 (д, J=3,6 Гц) и 4,60 (д, J=4 Гц), α и β аномеры, всего 1H), 3,9 (м, 1H), 3,6-3,3 (серии с и м, 14H), 3,28 (м, 3H), 1,7 (с, 1H)
E-15 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H2 L-ксилоза 207 (M+H) 4,47 (д, J=3,5 Гц) и 4,15 (д, J=7,4 Гц, всего 1H при соотношении α:β как 0,27:1), 4,00 (дд, J=11,6, 5,0 Гц, 1H), 4,03-2,93 (серии с и м, 16H)
E-16 -OH -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H2 L-ксилоза 175
(M-H2O)
5,23 (т, J=3,4 Гц) и 4,60 (т, J=6,3 Гц, всего 1H при соотношении α:β как 1,5:1), 4,01-2,97 (серии с и м, 15H)
E-17 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H2 L-ликсоза 207 (M+H) 4,69 (д, J=3,0 Гц, 1H, α аномера), 3,77 (дд, J=10,8, 4,4 Гц, 1H), 3,62-3,32 (серии с и м, 16H)

E-18 -OH -OCH3 -OCH3 -OCH3 -H2 L-ликсоза 175
(M-H2O)
5,18-5,11 (м, 1H, смесь α и β аномеров), 4,84 (д, J=10,1 Гц, 0,4H), 3,98-3,37 (серии с и м, 14H), 3,11 (д, J=4,2 Гц, 0,6H)
E-19 -OCH3 -OCH3 -OCH3 -OCH3 CH2O-CH3 L-глюкоза 205
(M-CH2OCH3)
(600 МГц, CDCl3) 4,83 (д, J=4,1 Гц) и 4,14 (д, J=7,8 Гц, всего 1H при соотношении α:β как 0,2:1), 3,66-3,36 (серии с и м, 18H), 3,29-3,26 (м, 1H), 3,17-3,13 (м, 1H), 3,01-2,94 (м, 1H)
E-20 -OH -OCH3 -OCH3 -OCH3 CH2O-CH3 L-глюкоза 191
(M-CH2OCH3)
Т.пл. 63-67°C 5,33 (д, J=3,7 Гц) и 4,58 (д, J=7,9 Гц, всего 1H при соотношении α:β как 2,5:1), 3,92-3,86 (м, 0,8H), 3,65-3,08 (серии с и м, 18H), 2,96 (дд, J=8,8, 7,8 Гц, 0,2H)
E-21 -OCH3 -H2 -OCH3 -OCH3 CH2O-CH3 2-дезокси-D-глюкоза 220 (M+) 4,81 (дд, J=3,6, 1,1 Гц) и 4,34 (дд, J=9,5, 1,9 Гц, всего 1H при соотношении α:β как 0,29:1), 3,71-3,23 (м, 16H), 3,18-3,05 (м, 1H), 2,33-2,16 (м, 1H), 1,60-1,41 (м, 1H)
E-22 -OCH3 -H2 -OCH3 OH CH3 L-олеандроза 4,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,47 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,30 (с, 3H), 3,19 (м, 1H), 2,67 (ушир.с, 1H), 2,29 (дд, J=4,8, 12,9 Гц, 1H), 1,51 (м, 1H), 1,32 (д, J=6,3 Гц, 3H)

ТАБЛИЦА 2
# R1 R2 R3 R4 Сахар MC Т.пл. 1H ЯМР (CDCl3, δ)
E-23 OCH3 OCH3 OCH3 CH3 L-рамноза 326,1
[M+Na]+
135°C 5,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,29 (м, 1 H), 3,89 (дд, J=3,3, 2,1 Гц, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,51 (м, 1H), 3,18 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,74 (с, 4H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H)
E-24 OCH3 OCH3 OH CH3 L-рамноза 288
[M-H]
163-166°C 5,42 (с, 1H), 4,40 (м, 1H), 4,0 (м, 1H), 3,63 (д, J=8 Гц, 1H), 3,55-3,45 (м, 7H), 2,78 (с, 4H), 2,2 (ушир.с, 1H), 1,30 (д, J=6,3 Гц, 3H)
E-25 OCH3 OC2H5 OCH3 CH3 L-рамноза 5,35 м, 1H), 4,29 (м, 1 H), 3,85 (м, 1H), 3,78-3,50 (м, 9H), 3,19 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,75 (с, 4H), 1,33-1,26 (м, 6H)
E-26 OCH3 OC3H7 OCH3 CH3 L-рамноза 354.
[M+Na]+
69-71°C 5,35 (с,1H), 4,29 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,78-3,50 (м, 9H), 3,19 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,75 (с, 4H), 1,64 (м, 2 H), 1,25 (д, J=6,1 Гц, 3 H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3 H))

E-27 OCH3 OC4H9 OCH3 CH3 L-рамноза 5,32 (д, J=1,8 Гц, 1 H), 4,29 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,6-3,45 (м, 9H), 3,17 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,73 (с, 4H), 1,6 (м, 2H), 1,4 (м, 2H), 1,26 (д, J=5,7 Гц, 3H), 0,93 (т, J=7,5 Гц, 3H)
E-28 OCH3 OCH3 OCH3 CH2OCH3 D-глюкоза 5,52 (д, J=4 Гц, 1H), 4,45 (д, J=10 Гц, 1H), 3,68-3,47 (м, 12H), 3,4-3,27, серии м, 5H), 2,72 (с, 4H)
E-29 OCH3 OCH3 OCH3 CH2OCH3 L-манноза 5,44 (с, 1H), 4,29 (м, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,7-3,55 (м, 3 H), 3,54 (с, 3 H), 3,53 (с, 3 H), 3,52 (с, 3 H), 3,53 (м, 1 H), 3,38 (с, 3 H), 2,73 (с, 4 H)

Таблица 3
# R1 R2 R3 R4 Сахар MC т.пл. 1H ЯМР (CDCl3, δ)
E-30 OCH3 OCH3 OCH3 CH3 L-рамноза 221,7
(M+H+)
55°C 5,51 (с, 2H), 4,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,60 (м, 2H), 3,55 (с, 3H), 3,50 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,35 (дд, J=9,2, 3,3 Гц, 1H), 3,13 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 3H)

E-31 OCH3 OC2H5 OCH3 CH3 L-рамноза 258,1
(M+Na+)
88°C 5,51 (с, 2H), 4,98 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,55 3,50 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,35 (дд, J=9,2, 3,3 Гц, 1H), 3,13 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,34-1,26 (м, 6H)
E-32 OCH3 OC3H7 OCH3 CH3 L-рамноза 249,1
(M+H+)
49°C 5,6 (с, 2H), 4,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,6-3,3 (м, 11H), 3,13 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,65 (м, 2H), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,97 (т, J=7,5 Гц, 3H)
E-33 OCH3 OC4H9 OCH3 CH3 L-рамноза 40-42°C 5,6 (с, 2H), 4,97 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,6-3,3 (м, 11H), 3,13 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,5 Гц, 3H)
E-34 OC2H5 OC2H5 OC2H5 CH3 L-рамноза 264,1
(M+Na+)
Масло 5,5 (с, 2H), 4,90 (с, 1H), 3,9 (м, 1H), 3,80-3,50 (м, 7H), 3,4 (м, 1H), 3,25 (т, J=9 Гц, 1H), 1,35 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,27 (м, 9H)
E-35 OCH3 OCH3 OH CH3 L-рамноза 268
(M+
AcOH)
Масло 5,6 (ушир.с, 2H), 4,96 (с, 1H), 3,7-3,5 (м, 3H), 3,48 (с, 3H), 3,42 (с, 3H), 3,25 (дд, J=10, 3 Гц, 1H), 2,75 (ушир.с, 1H), 1,7 (д, J=7 Гц, 3H)
E-36 OCH3 OCH3 OCH3 CH2OCH3 L-манноза 251,1
(M+H+)
58°C 5,5 (ушир.с, 2H), 5,04 (д, J=2 Гц, 1H), 3,65-3,58 (м, 4H), 3,52 (с, 3H), 3,48 (два с, 6H), 3,42 (с, 3H), 3,45-3,39 (м, 2H).
E-37 OCH3 OCH3 OCH3 CH3 L-фукоза 91°C 5,58 (с, 2H), 5,1 (д, J=4 Гц, 1H), 3,60 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,66 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,53 (с, 3H),3,51 (с, 3H), 3,5-3,4 (м, 2H), 1,34 (д, J=6,4 Гц, 3H)

E-38 OCH3 OCH3 OCH3 CH2OCH3 D-глюкоза 251,8 (M+H)+ 82°C 5,6 (ушир.с, 2H), 5,1 (д, J=4 Гц, 1H), 3,7 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,41 (с, 3H), 3,65-3,35 (серии м, 3 H), 3,4 (м, 1H), 3,2 (м, 2H)

ТАБЛИЦА 4
# Ar1 Het связь1 Het Ar2 Сахар2 MC т.пл.°C 1H ЯМР
(CDCl3, δ)3
1 3-OCH3 фенил 4,1 пиразол 1,4
фенил
A 481,0
[M]+
8,22 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,06 (с, 1H), 7,82-7,78 (м, 5H), 7,39-7,36 (м, 1H), 7,21-7,17 (м, 1H), 6,87 (м, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
2 4-Cl
фенил
3,1 пиразол 1,4 фенил A 485,0
[M+H]+
8,18 (с, 1H), 8,02 (д, J=2,01 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,32 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,32 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,01 (д, J=2,01 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)

3 2-пиридил 3,1 пиразол 1,4 фенил A 452,0
[M]+
8,64 (м, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,16-8,11 (м, 1H), 8,04 (д, J=1,98 Гц, 1H), 7,81 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,78-7,69 (м, 4H), 7,13 (д, J=1,98 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
4 2-тиенил 3,1 пиразол 1,4 фенил A 457,0
[M]+
8,16 (с, 1H), 7,94 (д, J=1,91 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,42 (м, 1H), 7,31 (м, 1H), 7,07 (м, 1H), 6,68 (д, J=1,91 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
5 4-(1-OH-пропил)
фенил
1,3 пиразол 1,4 фенил A 509,0
[M+H]+
8,17 (с, 1H), 7,96 (д, J=3,34 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,30 Гц, 2H), 6,79 (д, J=3,34 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,62 (т, J=7,26 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,79 (м, 3H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H), 0,94 (т, J=7,40, 3H)

6 4-SCF3
фенил
1,3 пиразол 1,4 фенил A 551,0
[M+H]+
8,18 (с, 1H), 7,99 (д, J=3,32 Гц, 1H), 7,94 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,22 Гц, 2H), 6,83 (д, J=3,32 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,42 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)
7 4-OC2F4H
фенил
1,3 пиразол 1,4 фенил A 567,0
[M+H]+
8,18 (с, 1H), 7,97 (д, J=3,22 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,31 Гц, 2H), 6,81 (д, J=3,22 Гц, 1H), 5,94 (тт, J=52,72, 2,64 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H)
8 4-OC2F5
фенил
1,3 пиразол 1,4 фенил A 585,0
[M+H]+
8,17 (с, 1H), 7,95 (д, J=3,30 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,81 (д, J=3,30 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,41 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,26 Гц, 3H)

9 4-SCH3
фенил
1,3 пиразол 1,4 фенил A 497,0
[M+H]+
8,18 (с, 1H), 7,94 (д, J=3,36 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,20 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,20 Гц, 2H), 6,78 (д, J=3,36 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,52 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)
10 4-изо-Pr
фенил
1,3 пиразол 1,4 фенил A 493,0
[M+H]+
8,18 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,90 (д, J=3,34 Гц, 1H), 7,69 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,29 Гц, 2H), 6,78 (д, J=3,34 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,97 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,43 Гц, 6H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H)
11 4-трет-Bu
фенил
1,3 пиразол 1,4 фенил A 507,0
[M+H]+
8,17 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,91 (д, J=3,29 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,19 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,19 Гц, 2H), 6,77 (д, J=3,29 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,34 (с, 9H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)

12 4-OCF3
фенил
1,3 пиразол 1,4 фенил A 535,0
[M+H]+
8,17 (с, 1H), 7,95 (д, J=3,34 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,81 (д, J=3,34 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H)
13 4-OCF3
фенил
1,3 5-CO2Et-
пиразолин
1,4 фенил A 609,0
[M+H]+
8,19 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,68 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,68 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,87 (дд, J=2,54, 2,12 Гц, 1H), 4,25 (кв, J=7,12 Гц, 2H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,65 (м, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,26 Гц, 3H), 1,27 (т, J=7,64 Гц, 3H)
14 4-OCF3
фенил
1,3 5-CO2-i-Bu-
пиразолин
1,4 фенил A 637,0 [M+H]+ 8,17 (с, 1H), 7,70 (д, J=8,36 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,36 Гц, 2H), 7,12 (м, 4H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,89 (дд, J=2,42, 2,02 Гц, 1H), 3,99-3,91 (м, 4H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,86 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H), 0,82 (д, J=7,12 Гц, 6H)

15 4-OCF3
фенил
1,3 пиразолин 1,4 фенил A 537,0
[M+H]+
8,17 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,26 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,89 (т, J=7,34 Гц, 2H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H),3,28 (т, J=7,7 Гц, 2H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
16 4-Br
фенил
4,1 имидазол 1,4 фенил A 530,0
[M]+
8,19 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,66 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
17 2-CN-3-Cl
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 510
[M]+
8,13 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,38 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,42 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,38 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,60 (т, 9,51, 1H), 7,42 (д, J=8,42 Гц, 1H), 5,61 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,49 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)

18 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 5-OCH3-1,2 фенил A 566,0
[M+H]+
8,70 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,39 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,2 Гц, 1H), 5,66 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,76 (дд, J=3,2, 1,9 Гц, 1H), 3,71-3,66 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,50-3,49 (м, 1H), 3,18 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,6 Гц, 3H)
19 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,2 фенил A 536,0
[M+H]+
8,82 (с, 1H), 8,01 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,51 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,34 (д, J=1,3 Гц, 2H), 5,68 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=3,2, 1,8 Гц, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,49 (д, J=3,5 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,2 Гц, 3H)
20 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 4-OCH3-1,2 фенил A 566,0
[M+H]+
8,78 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,25 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 5,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,76 (дд, J=3,6, 1,6 Гц, 1H), 3,70-3,67 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,49 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,1 Гц, 3H)

21 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 2,4-дифтор-1,3 фенил A 572,0
[M]+
8,41 (с, 1H), 8,29-8,22 (м, 1H), 7,89 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=3,8, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,05 (т, J=9,2 Гц, 1H), 5,62 (дд, J=57,8, 1,7 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=3,4, 2,0 Гц, 1H), 3,71-3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,51 (д, J=1,0 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=9,1, 4,0 Гц, 1H), 1,32 (т, J=6,1 Гц, 3H)
22 6-фтор-пирид-2-ил 1,4 имидазол 1,4 фенил A 470
[M]+
8,37 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,90 (т, J=9,32 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,26 (м, 1H), 6,86 (м, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,17 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)
23 4-иод-пирид-2-ил 1,4 имидазол 1,4 фенил A 578
[M]+
8,37 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,29 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,74 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,29 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,42 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,26 Гц, 3H)

24 3,5-дифтор
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 487
[M]+
8,11 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 6,99 (м, 2H), 6,84 (м, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)
25 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 4-OCH3-1,3 фенил A 566,0
[M]+
8,59 (с, 1H), 8,22 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,58 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,80 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,77 (дд, J=3,6, 1,6 Гц, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,48 (д, J=3,3 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,1 Гц, 3H)
27 4-n-Pr
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 188 8,18 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,87 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,69 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,37 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,7 (м, 1H), 3,63-3,5 (м, 10H), 3,22 (т, J=6,3 Гц, 1H), 2,68 (т, J=8,1 Гц, 2H), 1,6 (м, 2H), 1,34 (д, J=6 Гц, 3H), 1,0 (т, J=7,5 Гц, 3H)

28 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил B 563,0
[M]+
181 8,20 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,62 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,80-3,5 (м, 9H), 3,20 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,25 (м, 6H)
29 4-n-Pr
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил B 194-195 8,17 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,66 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,74-3,5 (м, 11H), 3,22 (т, J=8 Гц, 1H), 2,68 (т, J=7,4 Гц, 2H), 1,69 (м, 2H), 1,33 (м, 6H), 0,99 (т, J=7,5 Гц, 3H)
30 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 535,0
[M+H]+
8,17 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,27 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,23 (д, J=8,27 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,7 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H)

31 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил G 577,6
[M]+
8,12 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,23 Гц, 2H), 5,59 (д, J=1,92 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=9,16, 7,24 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=3,40, 1,92 Гц, 1H), 3,71-3,57 (м, 7H), 3,29 (т, J=9,44 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,26 (td, J=7,06, 3,66 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,20 Гц, 3H)
32 5-CF3-пирид-2-ил 1,4 имидазол 1,4 фенил A 521,0
[M+H]+
235 8,79 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,20-8,00 (м, 3H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,67 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 3,69 (дд, J=9,7, 6,3 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,20 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,5 Гц, 3H)
33 5-CF3-пирид-2-ил 1,4 имидазол 1,4 фенил G 563,0
[M+H]+
194 8,78 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,17-8,01 (м, 3H), 7,89 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=9,2, 7,2 Гц, 1H), 3,82 (дд, J=3,4, 1,9 Гц, 1H), 3,78-3,55 (м, 6H), 3,32 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,27 (td, J=7,0, 3,6 Гц, 6H), 1,20 (т, J=7,1 Гц, 3H)

34 2-Cl, 5-Br
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 564
[M]+
8,15 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,79 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,26 Гц, 2H), 5,61 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,49 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
35 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 6-OCH3-1,3 фенил A 566,0
[M]+
8,42 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,66 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,66 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,77 (дд, J=3,2, 2,1 Гц, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,56-3,53 (м, 6H), 3,52-3,50 (м, 1H), 3,20 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,32 (д, J=5,8 Гц, 3H)
36 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 3-фтор-1,4 фенил A 553,0
[M]+
8,41 (с, 1H), 7,92 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,1 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,49 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,67 (д, J=2,9 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,51 (д, J=3,8 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,5 Гц, 3H)

37 4-OCH2CF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 549
[M]+
8,17 (с, 1H), 7,83 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,39 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,23 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,41 (кв, J=8,24 Гц, 2H), 3,74 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)
38 3,4,5,6-тетрафтор-пирид-2-ил 1,4 имидазол 1,4 фенил A 524
[M]+
8,08 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,59 (д, J=8,29 Гц, 2H), 5,58 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,16 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,26 Гц, 3H)
39 5-иод-пирид-2-ил 1,4 имидазол 1,4 фенил A 578
[M]+
8,67 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,32 Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,32 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,16 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)

40 4-CF3
фенил
1,4 имидазол 6-OCH3-1,3 фенил A 550,0
[M+H]+
176-178 8,43 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,95 (д, J=15,4 Гц, 3H), 7,78 (д, J=7,4 Гц, 2H), 7,64-7,58 (м, 2H), 7,25 (д, J=3,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,66 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,78-3,75 (м, 2H), 3,58-3,53 (м, 10H), 3,22-3,20 (м, 1H), 1,31 (д, J=5,8 Гц, 3H)
41 4-CH3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 465
[M]+
8,12 (с, 1H), 7,84 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,31 Гц, 2H), 7,56 (с, 1H), 7,28 (с, 4H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,32 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,17 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,39 (с, 3H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)
42 4-CF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 519
[M]+
8,14 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,27 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,27 Гц, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,31 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H)

43 4-Cl
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 485
[M]+
8,09 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,45 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,29 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,17 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)
44 4-OCH3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 481
[M]+
8,09 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,51 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,20 Гц, 2H), 6,97 (д, J=8,20 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,73 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,42 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,16 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)
45 4-Br
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 530
[M]+
8,12 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,63 (с, 1H), 7,58 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,23 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,33 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)

46 4-изо-Pr
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 493
[M]+
8,37 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,25 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,05 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,92 (м, 1H) 1,27 (д, J=6,46 Гц, 6H), 1,21 (д, J=6,26 Гц, 3H)
47 4-I
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 577
[M]+
8,16 (с, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,24 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,24 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,48 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H)
48 4-трет-Bu
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 507
[M]+
8,13 (с, 1H), 7,86 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,48 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,26 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,45 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,37 (с, 9H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)

49 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 2,3-дифтор-1,4 фенил A 554,0
[M]+
8,40 (с, 1H), 7,99 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,79 (дд, J=3,2, 1,1 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,67 (с, 1H), 3,77 (дд, J=3,2, 1,9 Гц, 1H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,58-3,55 (м, 6H), 3,51 (с, 3H), 3,42 (дд, J=9,5, 3,5 Гц, 1H), 3,21 (т, J=9,8 Гц, 1H), 1,32 (д, J=5,7 Гц, 3H)
50 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 6-Cl-1,3 фенил A 570,0
[M+H]+
8,38 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,03 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=8,2, 2,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,38 (д, J=9,5 Гц, 2H), 5,66 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=3,2, 1,9 Гц, 1H), 3,70-3,65 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,50 (дд, J=6,4, 3,3 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,31 (д, J=5,5 Гц, 3H)
51 4-OCF2CF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил A 585
[M]+
8,17 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,47 (д, J=8,27 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,27 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,30 (д, J=6,26 Гц, 3H)

52 4-OCF2CF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил G 627
[M]+
8,12 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,34 Гц, 2H), 5,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=9,16, 7,24 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=3,40, 1,92 Гц, 1H), 3,71-3,57 (м, 7H), 3,29 (т, J=9,44 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,26 (td, J=7,06, 3,66 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,20 Гц, 3H)
53 4-OCF3
фенил
1,3 4-5-ди(CO2Et)
пиразолин
1,4 фенил A 681,0
[M+H]+
8,18 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,18 (с, 4H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 5,20 (д, 5,34 Гц, 1H), 4,58 (д, J=5,34 Гц, 1H), 4,21 (м, 4H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H), 1,23 (м, 6H)
54 4-OCF3
фенил
1,3 5-CO2Me-
пиразолин
1,4 фенил A 595,0
[M+H]+
8,17 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,38 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,38 Гц, 2H), 7,17 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,30 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,83 (дд, J=2,42, 1,98 Гц, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,77-3,62 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)

55 4-OCF3
фенил
1,3 4-n-Pr-5 -CO2Et-
пиразолин
1,4 фенил A 651,0
[M]+
8,16 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,18 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,18 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,59 (д, J=5,36 Гц, 1H), 4,19 (кв, J=7,20 Гц, 2H), 3,78 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,72-3,49 (м, 15H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,24 (м, 6H), 1,21 (т, J=9,40 Гц, 3H)
56 4-OCF3
фенил
1,3 4-CH3-5-CO2Et-
пиразолин
1,4-фенил A 623,0
[M]+
8,16 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,12 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,34 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,42 (д, J=5,22 Гц, 1H), 4,19 (кв, J=7,02 Гц, 2H), 3,71-3,63 (м, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H), 1,22-1,17 (м, 6H)
57 4-CF3 4,1 имидазол 1,4 фенил A 519,0
[M+H]+
104 8,21 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,70 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,5 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H)

58 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,3 фенил A 536,4
[M+H]+
8,21 (с, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,53 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,45 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 2H), 5,68 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=2,8, 2,0 Гц, 1H), 3,72-3,67 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,52-3,49 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,5 Гц, 3H)
59 3-CF3,
4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,4-фенил A 604,5
[M+H]+
8,18 (с, 1H), 7,92 (д, J=2 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,8 (д, J=3 Гц, 1H), 7,74-7,68 (м, 3H), 7,64 (д, J=2 Гц, 1H), 7,6 (д, J=8 Гц, 1H), 5,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=9,2, 7,2 Гц, 1H), 3,75 (дд, J=3,40, 1,9 Гц, 1H), 3,71-3,57 (м, 7H), 3,21 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,4 Гц, 3H)
60 4-н-Pr
фенил
5,3 изоксазол 1,4-фенил A 494,0
[M]+
8,18 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,44 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,44 Гц, 2H), 6,81 (с, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,68 (т, J=7,24 Гц, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,12 Гц, 3H)

61 4-н-BuO-
фенил
5,3 изоксазол 1,4 фенил A 524,0
[M]+
8,19 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,46 Гц, 2H), 7,71 (д, J=8,34 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,46 Гц, 2H), 6,67 (с, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,04 (т, J=7,88 Гц, 2H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,79 (м, 2H), 1,54 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,26 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,26 Гц, 3H)
62 4-CH3O-
фенил
2,4 тиазол 1,4 фенил A 499,0
[M+H]+
74-80 8,18 (с, 1H), 8,02 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,98 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,70 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,48 (с, 1H), 6,98 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,68 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,77-3,76 (м, 1H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,54-3,50 (м, 1H), 3,20 (т, J=9,0 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,0 Гц, 3H)
63 3-Cl-5-CF3-пирид-2-ил 2,4 тиазол 1,4 фенил A 574,0
[M+H]+
8,78 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,13 (д, J=3,0 Гц, 1H), 8,05 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,81 (с, 1H), 7,73 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,69 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,78-3,77 (м, 1H), 3,72-3,68 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,53 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 3,21 (т, J=9,0 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,0 Гц, 3H)

64 6-CF3CH2O-пирид-3-ил 2,4 тиазол 1,4 фенил A 569,0
[M+H]+
142-145 8,78 (д, J=3 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 8,2 (с, 1H), 8,01 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,71 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,55 (с, 1H), 6,98 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,68 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,83 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 3,77 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,52 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,0 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,0 Гц, 3H)
65 4-CF3-
фенил
2,4 тиазол 1,4 фенил A 537,0
[M+H]+
166-168 8,19 (с, 1H), 8,16 (д, J=6,0 Гц, 2H), 8,03 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,74-7,71 (м, 4H), 7,63 (с, 1H), 5,68 (с, 1H), 3,78-3,76 (м, 1H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,53-3,50 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,0 Гц, 1H), 1,33 (д, J=3,0 Гц, 3H)
66 6-CF3-пирид-3-ил 2,4 тиазол 1,4 фенил A 539,0
[M+H]+
167-169 9,33 (с, 1H), 8,52 (дд, J=7,5, 3,0 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,03 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,81 (д, J=6,0, 1H), 7,74 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,70 (с, 1H), 5,69 (д, J=3,0 Гц, 1H), 3,78-3,77 (м, 1H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,52 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1H), 1,33 (д, J=3,0 Гц, 3H)

67 4-OCF3
фенил
1,3 пиррол 1,4 фенил A 534
[M]+
8,15 (с, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,48 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,48 Гц, 2H), 7,25-7,19 (м, 4H), 6,98 (д, J=5,88 Гц, 1H), 6,71 (д, J=5,86 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
68 4-OCF3
фенил
4,2 4,5-дигидро-1,3-оксазол 1,4 фенил B 552
[M+H]+
8,19 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,24 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 5,42 (т, J=9,42 Гц, 1H), 8,84 (т, J=9,46, 1H), 4,28 (т, J=9,46 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
69 5-Cl-пирид-2-ил 3,1 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 487,0
[M+H]+
8,77-8,69 (м, 2H), 8,21-8,17 (м, 2H), 7,89-7,73 (м, 5H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)

70 2-F
фенил
3,1 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 470,0
[M]+
9,41 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,19-8,17 (м, 1H), 7,91 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,79-7,69 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,16-7,08 (м, 1H), 6,89-6,84 (м, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
71 пирид-3-ил 3,1 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 453,0
[M]+
9,51 (с, 1H), 9,28 (с, 1H), 8,69-8,67 (м, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,42-8,40 (м, 1H), 8,08 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,58-7,52 (м, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
72 4-CF3
фенил
3,1 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 522,0
[M+H]+
166 8,66 (с, 1H), 8,33 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,81 (с, 4H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=3,2, 2,0 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=9,6, 6,2 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,51 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,1 Гц, 3H)

73 фенил 1,3 пиразолин 1,4 фенил A 454,2
[M+H]+
8,17 (с, 1H), ), 7,73 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,33 (м, 2H), 7,18 (д, J=7 Гц, 2H), 6,89 (т, J=7 Гц, 1H), 5,68 (с, 1H), 3,95 (т, J=9 Гц, 2H), 3,78 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,6-3,5 (м, 10H), 3,28 (т, J=9 Гц, 2H), 3,21 (т, J=8 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,3 Гц, 3H)
74 4-CF3
фенил
3,1 1,2,4-триазол 1,4 фенил C 549,0
[M+H]+
170-175 8,66 (с, 1H), 8,35 (д, J=7,9 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,81 (с, 4H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,66 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,68-3,5 (м, 10H), 3,21 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,7 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,5 Гц, 3H)
75 4-Cl
фенил
1,4 1,2,3-триазол 1,4 фенил A 486,0
[M]+
8,19 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,20 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,20 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
76 4-CH3
фенил
1,4 1,2,3-триазол 1,4 фенил A 466,0
[M]+
8,19 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,96 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,30 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,42 (с, 3H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)

77 4-OCH3
фенил
1,4 1,2,3-триазол 1,4 фенил A 482,0
[M]+
8,17 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,32 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,32 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,23 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,71 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,42 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)
78 4-CF3
фенил
1,4 1,2,3-триазол 1,4 фенил A 520,0
[M]+
8,28 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,48 Гц, 2H), 7,92 (д, J=8,36 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8,48 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,36 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)
79 4-OCF3
фенил
1,4 1,2,3-триазол 1,4 фенил A 536,0
[M]+
9,39 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,98 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,28 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,17 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,26 (д, J=6,26 Гц, 3H)

80 4-CF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 521,0
[M+H]+
175-176 8,69 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,8-3,65 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,6 (м, 1H), 3,25 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H)
81 4-н-Bu
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 509,1
[M+H]+
142 8,51 (с, 1H), 8,33 (д, J=8 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,75 (д, J=8 Гц, 2H), 7,65 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=3,2, 2,0 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=9,6, 6,2 Гц, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,51 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,70 (т, J=7,8 Гц, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H)
82 4-OCF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 536
[M]+
8,59 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=3,3, 2,0 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,4 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)

83 4-изо-Pr
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 494,0
[M]+
8,53 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,29 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,29 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,25 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,25 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,97 (м, 1H), 1,31 (д, J=6,12 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,12 Гц, 3H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
84 4-Cl
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 487
[M+H]+
8,58 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,24 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,41 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,17 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)
85 4-OCH3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 482
[M]+
8,41 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,27 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,27 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,26 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,76 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,32 (д, J=6,26 Гц, 3H)

86 4-трет-Bu
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 508
[M]+
8,52 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,23 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,71 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,26 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,34 (с, 9H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)
87 4-SCF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 552,0
[M]+
8,66 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,87 (с, 4H), 7,78 (д, J=8,28 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,42 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)
88 4-OC2F4H
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 568,0
[M]+
8,59 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,97 (тт, J=52,72, 2,64 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)

89 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 586,0
[M]+
8,59 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,43 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,30 (д, J=6,26 Гц, 3H)
90 4-SCH3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 498,0
[M]+
8,57 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,24 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,73 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,23 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,70 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,42 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,56 (с, 3H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)
91 3-OCF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 536,0
[M]+
8,62 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,73 (м, 2H), 7,58 (т, J=9,54, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,17 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H)

92 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил G 628,0
[M]+
8,59 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,34 Гц, 2H), 5,62 (д, J=1,92 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=9,16, 7,24 Гц, 1H), 3,85 (дд, J=3,40, 1,92 Гц, 1H), 3,69-3,49 (м, 7H), 3,29 (т, J=9,44 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,42 Гц, 3H), 1,26 (тд, J=7,06, 3,66 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,20 Гц, 3H)
93 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 600,0
[M]+
107 8,58 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,40 Гц, 2H), 8,16 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,40 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,24 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
95 4-CF3
фенил
3,5 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 520,0
[M]+
8,21 (д, J=8,41 Гц, 2H), 8,13 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,41 Гц, 2H), 7,69 (д, J=7,96 Гц, 2H), 7,62 (д, J=7,96 Гц, 2H), 7,59 (с, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)

96 4-Cl
фенил
3,5 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 486,0
[M]+
8,17 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,45 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,61 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,45 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H)
97 4-трет-Bu
фенил
3,5 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 508,0
[M]+
8,15 (с, 1H), 8,13 (д, J=8,34 Гц, 2H), 7,93 (д, J=8,32 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,32 Гц, 2H), 7,59 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,34 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,71 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,29 (с, 9H), 1,29 (д, J=6,26 Гц, 3H)
98 3,4-Cl2
фенил
2,5 1,2,4-триазолин-3-он 1,4 фенил A 537
[M]+
8,19 (д, J=3,36 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,94 (д, J=3,36 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,42 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,42 Гц, 2H), 7,45 (с, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,26 Гц, 3H)

99 Перфтор-4-толил 2,5 1,2,4-триазолин-3-он 1,4 фенил A 608
[M]+
8,16 (с, 1H), 7,84 (д, J=8,23 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,23 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,21 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,26 Гц, 3H)
100 2,4-F2
фенил
2,5 1,2,4-триазолин-3-он 1,4 фенил A 504
[M]+
8,14 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,67 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,58 (м, 1H), 7,03 (м, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,41 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,21 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H)
101 4-OCF3
фенил
2,5 1,2,4-триазолин-3-он 1,4 фенил A 552
[M]+
8,09 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,21 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,44 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,44 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,21 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=3,2, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,41 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,30 (д, J=6,26 Гц, 3H)
102 4-Br
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 531,0
[M]+
8,59 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,72 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,69 (с, 4H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,41 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,28 (д, J=6,26 Гц, 3H)

105 4-SC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил A 602,0
[M]+
8,65 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 7,88-7,81 (м, 4H), 7,76 (д, J=8,28 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,68 (дд, J=3,28, 1,99 Гц, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,25 (д, J=6,26 Гц, 3H)
106 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил C 614,0
[M]+
8,59 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,38 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,38 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,24 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,71-3,62 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,20 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,68 (м, 2H), 1,31 (д, J=6,26 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,88 Гц, 3H)
107 4-CF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил C 549,0
[M+H]+
188-190 8,69 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,76 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,67 (д, J=2,1 Гц, 1H), 3,8-3,65 (м, 2H), 3,65 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,6 (м, 3H), 3,25 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,7 (м, 2H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3H)

108 4-C2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил C 598,0
[M]+
8,62 (с, 1H), 8,27 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,33 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,33 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,26 Гц, 2H), 5,62 (д, = 1,85 Гц, 1H), 3,87-3,62 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,46 (дд, J=9,32, 3,34 Гц, 1H), 3,14 (т, J=9,46 Гц, 1H), 1,65-1,62 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,10 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,62 Гц, 3H)
109 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил D 651,1
[M+Na]+
128 8,61 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,67 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,71-3,62 (м, 5H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,20 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,68 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,9 Гц, 3H)
110 4-C3F7
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил C 648,0
[M]+
126 8,71 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,30 Гц, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,94 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,78-7,69 (м, 4H), 5,62 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,87-3,62 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,46 (дд, J=9,32, 3,34 Гц, 1H), 3,14 (т, J=9,46 Гц, 1H), 1,65-1,62 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,10 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,62 Гц, 3H)

111 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил E 573,0
[M]+
134-137 8,59 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 7,79 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (д, J=9,3 Гц, 2H), 5,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,55 (с, 3H), 3,51 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 2,4 (с, 1H), 1,33 (д, J=7 Гц, 3H)
112 4-CF3SO2O-
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 614,0
[M]+
8,61 (с, 1H), 8,22 (д, J=8,34 Гц, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,91 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,34 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31/3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
114 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил H 617,0
[M]+
8,61 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,23 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,80 (д, J=3 Гц, 1H), 3,68-3,30 (м, 18H)
115 2-Cl,
4-CF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 568,0
[M]+
94 8,69 (с, 1H), 8,20 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,16 (с, 1H), 7,91-7,86 (м, 3H), 7,71 (д, J=8,26 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)

116 5-CF3 пирид-2-ил 1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 535,0
[M]+
194 9,23 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,29 (д, J=8,31 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H), 8,18-8,16 (м, 2H), 7,78 (д, J=8,31 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
117 6-Cl-пиридазин-3-ил 1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 502,0
[M]+
9,39 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,19-8,16 (м, 3H), 7,78 (д, J=8,28 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
118 5-CF3-пирид-2-ил 1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил C 549,0
[M]+
204 9,21 (с, 1H), 8,76 (с, 1H), 8,25 (д, J=8,34 Гц, 2H), 8,17 (с, 1H), 8,15-8,08 (м, 2H), 7,75 (д, J=8,34 Гц, 2H), 5,62 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,87-3,62 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,46 (дд, J=9,32, 3,34 Гц, 1H), 3,14 (т, J=9,46 Гц, 1H), 1,65-1,62 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,10 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,62 Гц, 3H)
119 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил I 616,9
[M]+
8,61 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,77 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,61 (м, 2H), 3,6-3,5 (м, 11H), 3,40 (с, 3H)

120 4-OCF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 551
[M+H]+
131-134 8,60 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,77 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,78 - 3,5 (м, 5H), 3,61 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,22 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,3 (м, 6H)
121 6-CF3 пирид-3-ил 1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 535
[M+H]+
217-219 9,21 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,36 (д, J=8,20 Гц, 1H), 8,22 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,19 (с, 1H), 7,90 (д, J=8,20 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,26 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
122 4-OC2F5
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил J 586,9
[M]+
100-108 8,58 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,8 (м, 4H), 7,4 (д, J=8 Гц, 2H), 5,78 (д, J=4,2 Гц, 1H), 4,0 (м, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,65-3,45 (м, 11H), 1,28 (д, J=6,3 Гц, 3H)
123 4-OCF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 5,2-пиридил B 551
[M+H]+
9,41 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,46 (д, J=8,18 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,08 (д, J=8,18 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,22 час, 2H), 7,41 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)

124 4-OCF2CF2Br фенил 1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 661
[M+H]+
8,59 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,28 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,30 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
125 4-OCH2CH3 фенил 1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 510
[M+H]+
136-138 8,46 (с, 1H), 8,24 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 7,74 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 4,12 (кв, 7,22 Гц, 2H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H),1,48 (т, J=9,46 Гц, 3H), 1,36-1,23 (м, 6H)
126 4-CN
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 491
[M+H]+
8,72 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,21 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,82 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)

127 4-NO2
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил B 511
[M+H]+
178-180 8,79 (с, 1H), 8,44 (д, J=8,20 Гц, 2H), 8,22 (д, J=8,22 Гц, 2H), 8,18 (с, 1H), 8,02 (д, J=8,20 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
128 4-OCF3
фенил
3,5 1,2,4-тиадиазол 1,4 фенил B 567
[M+H]+
146-148 8,44 (д, J=8,20 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 8,09 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,20 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,24 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
129 4-OCF3
фенил
5,3 1,2,4-тиадиазол 1,4 фенил B 567
[M+H]+
139-141 8,42 (д, J=8,26 Гц, 2H), 8,20 (с, 1H), 8,12 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,78 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,22 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
130 4-OCF3
фенил
3,5 4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол 1,4 фенил B 553
[M]+
8,15 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,58 (д, J=4,3 Гц, 1H), 5,62 (ушир.с, 1H), 4,95 (д, J=4,3 Гц, 1H), 3,80-3,50 (м, 5H), 3,58 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,19 (т, J=9,6 Гц, 1H), 1,35-1,20 (м, 6H)

131 4-CF3
фенил
5,2 тетразол 1,4 фенил A 521
[M]+
156-158 8,39 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,26 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,80 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,22 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,2 Гц, 3H)
133 4-OCF3
фенил
4,2 пиридин 1,4 фенил A 546
[M]+
112-120 8,78 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,11 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,73 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,38 (д, J=8,2 Гц, 2H), 5,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,79 (м, 1H), 3,71 (м, 1H), 3,60 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,53 (м, 1H), 3,23 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,34 (д, J=6,0 Гц, 3H)
134 4-OCF3
фенил
2,6 пиридин 1,4 фенил A 546
[M]+
8,23 (с, 1H), 8,19 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,86 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,76 (м, 3H), 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,71 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,58 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,53 (м, 1H), 3,23 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,35 (д, J=6,1 Гц, 3H)

135 4-OCF3
фенил
3,5 пиридин 1,4 фенил A 546
[M]+
8,85 (д, J=17,1 Гц, 2H), 8,21 (с, 1H), 8,03 (т, J=1,9 Гц, 1H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,68 (д, J=3,4 Гц, 2H), 7,66 (д, J=3,7 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,51 (д, J=3,4 Гц, 1H), 3,21 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H)
136 4-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 1,4 фенил A 547
[M]+
(в ацетоне) 9,27 (с, 2H), 8,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,42 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,55-7,47 (м, 2H), 5,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,46 (м, 1H), 3,13 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H)
137 4-OCF3
фенил
2,5 пиримидин 1,4 фенил A 547
[M]+
(в ацетоне) 9,27 (с, 2H), 8,68 (д, J=9,3 Гц, 2H), 8,42 (с, 1H), 7,97 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,90 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 2H), 5,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,53 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 3,45 (м, 1H), 3,13 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H)

138 4-OCF3
фенил
4,2 пиримидин 1,4 фенил A 547
[M]+
8,87 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,62 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,29-8,20 (м, 3H), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,64 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,22 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H)
139 4-OCF3
фенил
2,4 пиримидин 1,4 фенил A 547
[M]+
8,88 (д, J=5,3 Гц, 1H), 8,60 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,27 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,23 (с, 1H), 7,78 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,60 (д, J=5,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 2H), 5,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,22 (т, J=9,5 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H)
140 4-OCF3
фенил
4,6 пиримидин 1,4 фенил A 547
[M]+
9,34 (с, 1H), 8,26-8,16 (м, 5H), 8,10 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,41-7,36 (м, 2H), 5,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,22 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H)
141 4-OC2F5
фенил
5,2 пиримидин 1,4 фенил A 597
[M]+
9,04 (с, 2H), 8,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,52 Гц, 2H), 5,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,79-3,81 (м, 1H), 3,74-3,69 (м, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,54-3,53 (м, 1H), 3,23 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,35 (д, J=6,3 Гц, 3H)

142 4-OC2F5
фенил
5,2 пиримидин 1,4 фенил B 611
[M]+
9,04 (с, 2H), 8,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,43 (д, J=8,79 Гц,2H), 5,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), 3,82-3,64 (м, 5H), 3,62 (с, 3H), 3,59 (с, 3H), 3,23 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,35-1,32 (м, 6H)
143 3-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 1,4 фенил B
144 4-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 1,4 фенил C
145 4-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 1,4 фенил D
146 4-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 1,3 фенил B
147 2-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 1,3 фенил B
148 4-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 3-F, 1,4 фенил B
149 3-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 1,3 фенил B
150 4-CH3 фенил 5,2 пиримидин 1,4 фенил B 223-225
151 4-CF3 фенил 5,2 пиримидин 1,4 фенил B 228-229
152 2-CH3 фенил 5,2 пиримидин 1,4 фенил B

153 4-F фенил 5,2 пиримидин 1,4 фенил B 226-227
154 4-CN фенил 5,2 пиримидин 1,4 фенил B 207-211
155 4-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 3-CH3, 1,4 фенил B 121-125
156 2-OCF3
фенил
5,2 пиримидин 1,4 Фенил B
157 4-CF3
фенил
2,4 1,3,5-триазин 1,4 Фенил A 532
[M]+
9,32 (с, 1H), 8,76 (д, J=8,1 Гц, 2H), 8,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,24 (с, 1H), 7,83 (д, J=8,3 Гц, 4H), 5,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=2,0, 3,3 Гц, 1H), 3,73-3,66 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,49-3,51 (м, 1H), 3,22 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,1 Гц, 3H)
158 4-OCF3
фенил
2,4 1,3,5-триазин 1,4 Фенил A 548
[M]+
9,28 (с, 1H), 8,71-8,64 (м, 4H), 8,24 (с, 1H), 7,82 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,39 (д, J=9,6 Гц, 2H), 5,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=2,0, 3,3 Гц, 1H), 3,72-3,65 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,53-3,50 (м, 1H), 3,22 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,1 Гц, 3H)

159 4-OCF3
фенил
2,6 пиразин 1,4 Фенил A 547
[M]+
9,00 (д, J= 8,6 Гц 2H), 8,23 (с, 1H), 8,21-8,18 (м, 4H), 7,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,40 (д, 2H), 5,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,52 (м, 1H), 3,22 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H)
160 4-OCF3
фенил
1,4 пиперазин 2,5-пиридил B 568
[M+H]+
8,22 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,92 (д, J=8,28 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,22 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,22 Гц, 2H), 6,64 (д, J=8,28 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,82-3,61 (м, 8H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,31-3,22 (м, 4H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)
161 5-CF3-пирид-2-ил 1,4 пиперазин 1,4 Фенил B 552
[M+H]+
8,42 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,68 (д, J=8,30 Гц, 1H), 7,58 (д, J=8,24 Гц, 2H), 6,96 (д, J=8,24 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,30 Гц, 1H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,82-3,61 (м, 8H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,42-3,38 (м, 4H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)

162 4-OCF3
фенил
1,4 пиперазин 1,4 Фенил C 581
[M+H]+
8,04 (с, 1H), 7,52 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,98-6,92 (м, 4H), 5,62 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,87-3,62 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,46 (дд, J=9,32, 3,34 Гц, 1H), 3,42-3,40 (м, 4H), 3,38-3,34 (м, 4H), 3,14 (т, J=9,46 Гц, 1H), 1,65-1,62 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,10 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,62 Гц, 3H)
163 4-SCH3
фенил
5,2 пиримидин 1,4-фенил B 210-220 9,03 (с, 2H), 8,53 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,2 (с, 1H), 7,79 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,68 (с, 1H), 3,8-3,5 (серии s и m, 11H), 3,22 (т, J=9 Гц, 1H), 2,57 (с, 3H), 1,33 (м, 6H)
1 Het связь: Положение на Het, к которому присоединены Ar1 и Ar2, соответственно.
2 Название сахаров: смотри ниже. (таблицы 4 и 6)
3 Все данные ЯМР определены в CDCl3 при 300 или 400 МГц, если не указано иного.

ТАБЛИЦА 5
# Ar1 Het связь1 Het Ar2 Сахар2 R5 MC 1H ЯМР (DCl3)3
164 4-OCF3
Фенил
1,4 имидазол 2,5 Тиенил A CH3 556
[M+1]+
165 4-OCF3
Фенил
1,4 имидазол 1,4 Фенил A CH3 550
[M+1]+
7,87 (дд, J=8,4, 1,8 Гц, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,59 (с, 1H), 7,49 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37 (д, J=8,7 Гц, 2H), 5,72 (с, 1H), 3,81 (дд, J=3,1, 2,1 Гц, 1H), 3,71-3,67 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,53-3,49 (м, 4H), 3,24 (д, J=9,2 Гц, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,33 (д, J=6,0 Гц, 3H)
166 4-OCF3
Фенил
1,4 имидазол 1,3 Фенил A CH3 550
[M+1]+
8,15 (с, 1H), 7,89 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,85-7,84 (м, 1H), 7,65-7,63 (м, 1H), 7,60 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,37 (д, J=8,9 Гц, 2H), 5,74 (д, J=1,5 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=3,4, 2,0 Гц, 1H), 3,67-3,64 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (д, J=2,2 Гц, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,50 (дд, J=4,5, 1,3 Гц, 1H), 3,22 (т, J=9,3 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,33 (д, J=6,8 Гц, 3H)

167 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 6-Cl, 1,3 Фенил A CH3 585
[M+1]+
168 4-OCF3
Фенил
1,4 имидазол 6-F,
1,3 Фенил
A CH3 568
[M+1]+
8,45 (дд, J=7,4, 1,9 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,75 (дд, J=4,0, 1,1 Гц, 1H), 7,70-7,65 (м, 1H), 7,51 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,16-7,09 (м, 1H), 5,73 (с, 1H), 3,80 (дд, J=3,4, 2,2 Гц, 1H), 3,70-3,68 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,50 (д, J=5,7 Гц, 3H), 3,42 (дд, J=9,8, 3,2 Гц, 1H), 3,21 (т, J=9,4 Гц, 1H), 2,33 (с, 3H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 3H)
169 4-CF3
Фенил
1,3 Триазол 1,4 Фенил A CF3 602
[M+1]+
8,68 (с, 1H), 8,26 (д, J=8,30 Гц, 2H), 7,88 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,81 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,30 Гц, 2H), 5,63 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H);
1 Het связь: касается положений атомов на Het, к которым присоединены Ar1 и Ar2, соответственно.
2 Название сахаров, таблица 4
3 Все данные ЯМР определены в CDCl3 при 300 или 400 МГц, если не указано иного.

ТАБЛИЦА 6
# Ar1 Het связь1 Het Ar2 Ано-
мер
Сахар2 MC т.кип.
(°C)
1H ЯМР
(CDCl3, δ)3
172 3-Cl
фенил
1,3 4,5-дигидро-1H-пиразол 1,4 фенил α A 504,0
[M+H]+
7,96-6,69 (м, 9H), 6,22 (т, J=2,3 Гц, 1H), 3,75-3,64 (м, 3H), 3,6-3,45 (м, 11H), 3,21 (м, 3H), 1,34 (д, J=6,0 Гц, 3H)
173 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил α A 552,0
[M+H]+
7,87 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,52-7,41 (м, 5H), 7,36 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,90 (с, 1H), 6,24 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,6-3,45 (м, 10H), 3,15 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H)
174 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил β A 552
[M+H]+
7,87 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,53-7,43 (м, 5H), 7,39-7,34 (м, 2H), 6,89 (с, 1H), 5,62 (с,1H), 3,80 (м, 1H), 3,65 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,37 (м, 1H), 3,28 (м, 1H), 3,19 (т, J=9,6 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H)

175 4-OCF3
фенил
1,4 имидазол 1,4 фенил α D 594,0
[M+H]+
7,87 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,50-7,44 (м, 4H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,19 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,59 (с, 3H), 3,58 (м, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,20 (т, J=9,6 Гц, 1H), 1,69-1,59 (м, 4H), 1,44 (sext, J=7,4 Гц, 2H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H)
178 4-OCF3
фенил
1,3 4,5-дигидро-1H-пиразол 1,4 фенил α B 567
[M+H]+
197-199 8,72 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,28 Гц, 2H), 6,88 (с, 1H), 6,20 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,92 (т, J=9,46 Гц, 2H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,24-3,18 (м, 3H), 1,36-1,23 (м, 6H)
179 4-OC2F5
фенил
1,3 4,5-дигидро-1H-пиразол 1,4 фенил α B 617
[M+H]+
7,72 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,28 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8,26 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 6,20 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,88 (т, J=9,48 Гц, 2H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,34-3,20 (м, 3H), 1,36-1,23 (м, 6H)

180 4-OC2F5
фенил
1,3 4-диметил-аминометил-4,5-дигидро-1H-пиразол 1,4 фенил α B 674
[M+H]+
7,68 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,14-7,08 (м, 4H), 6,92 (с, 1H), 6,20 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 7H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,56-2,52 (м, 2H), 2,40 (с, 6H), 1,36-1,23 (м, 6H)
181 4-CF3
фенил
5,3 4,5-дигидро-изоксазол 1,4 фенил α B 552 [M]+ - 7,45-7,63 (м, 8H), 6,94 (ушир.с, 1H), 6,17 (ушир.с, 1H), 5,79 (дд, J=10,7, 7,6 Гц, 1H), 3,50-3,90 (м, 5H), 3,58 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,10-3,40 (м, 3H), 1,2-1,4 (м, 6H)
182 4-CF3
фенил
5,3 4,5-дигидро-изоксазол 1,4 фенил β B 552 [M]+ - 7,40-7,70 (м, 8H), 6,98 (ушир.с, 1H), 5,79 (дд, J=11,2, 7,9 Гц, 1H), 5,63 (ушир.с, 1H), 3,50-3,90 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,20-3,40 (м, 3H), 3,14 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,20-1,40 (м, 6H)
183 4-OCF3
фенил
3,5 4,5-дигидро-изоксазол 1,4 фенил α B 568 [M]+ - 7,72 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7520-7,20 (м, 6H), 6,74 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,73 (дд, J=11,0, 8,4 Гц, 1H), 3,80-3,45 (м, 6H), 3,58 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 3,30 (дд, J=16,6, 8,4 Гц, 1H), 3,19 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,20-1,35 (м, 6H)

184 4-OCF3
фенил
3,5 4,5-дигидро-изоксазол 1,4 фенил β B 568 [M]+ - 7,72 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 5,73 (дд, J=11,2, 8,2 Гц, 1H), 5,63 (ушир.с, 1H), 3,55-3,80 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 3,57 (с, 3H), 3,20-3,40 (м, 3H), 3,14 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,20-1,40 (м, 6H)
185 4-OCF3
фенил
5,2 4,5-дигидро-оксазол 1,4 фенил α B 568
[M+H]+
130-132 7,68 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,22 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,26 Гц, 2H), 7,16 (д, J=8,26 Гц, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,20 (д, J=1,85 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 6H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 2,92 (т, J=9,60 Гц, 2H), 1,36-1,23 (м, 6H)
186 4-OCF3
фенил
2,4 4,5-дигидро-оксазол 1,4 фенил α B 568
[M+H]+
137-139 8,02 (д, J=8,20 Гц, 2H), 7,52 (д, J=8,20 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,22 (д, J=8,24 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,20 (д, J=1,85 Гц, 1H), 5,44 (т, J=9,42 Гц, 1H), 4,82 (т, J=9,48 Гц, 1H), 4,28 (т, J=9,48 Гц, 1H), 3,79-3,61 (м, 4H), 3,57 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,44 (дд, J=9,31, 3,36 Гц, 1H), 3,18 (т, J=9,48 Гц, 1H), 1,36-1,23 (м, 6H)

187 4-OCF3
фенил
1,3 1,3-дигидро-имидазол-2-он 1,4 фенил α B 581 [M]+ 7,70 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,40-7,60 (м, 4H), 7,31 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,03 (ушир.с, 1H), 6,70 (дд, J=5,3, 3,3 Гц, 1H), 6,18 (ушир.с, 1H), 3,50-3,80 (м, 6H), 3,58 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,19 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,20-1,35 (м, 6H)
188 4-OCF3
фенил
1,3 имидазолидин-2-он 1,4 фенил α B 583 [M]+ 7,62 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,23 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,69 (ушир.с, 1H), 6,17 (ушир.с, 1H), 3,97 (с, 4H), 3,50-3,80 (м, 5H), 3,59 (с, 3H), 3,55 (с, 3H), 3,20 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,20-1,35 (м, 6H)
192 4-CF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил α B 551
[M+H]+
185 8,65 (с, 1H), 8,18 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (с, 1H), 6,20 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,78-3,50 (м, 11H), 3,22 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H)
193 4-OCF3
фенил
1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил α B 566,9
[M+H]+
8,56 (с, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,38 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 6,20 (д, J=1,7 Гц, 1H), 3,80-3,50 (м, 11H), 3,21 (т, J=9,2 Гц, 1H), 1,37-1,23 (м, 6H)

194 4-OCF3
фенил
1,3 5-CH3-1,2,4-триазол 1,4 фенил α A 566,9
[M+H]+
8,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,49 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,59 (с, 3H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H)
195 4-OCF3
фенил
1,3 5-CH3-1,2,4-триазол 1,4 фенил β A 566,9
[M+H]+
8,10 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,80 (с, 1H), 6,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,68 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,49 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,5 Гц, 1H), 2,59 (с, 3H), 1,33 (д, J=6,2 Гц, 3H)
196 4-O-(4-ClPh)-фенил 1,3 1,2,4-триазол 1,4 фенил α A 595,0
[M]+
8,50 (с, 1H), 8,16 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,69 (д, J=9,1 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,33 (д, J=8,9 Гц, 2H), 7,12 (д, J=9,1 Гц, 2H), 6,99 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,87 (с, 1H), 6,22 (д, J=2,0 Гц, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,21 (т, J=9,4 Гц, 1H), 1,33 (д, J=6,1 Гц, 3H)

197 4-CH3
фенил
3,1 1,2,4-триазол 1,4 фенил α D 8,58 (с, 1H), 8,15 (д, 2H), 7,75 (д, 2H), 7,62 (д, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,7-3,5 (м, 11H), 3,21 (т, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,65 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,33 (д, 3H), 0,95 (т, J=7,5 Гц, 3H)
198 4-CF3
фенил
3,1 1,2,4-триазол 1,4 фенил α D 579,0
[M+H]+
175 8,59 (с, 1H), 8,56 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,77-7,71 (м, 4H), 7,60 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,90 (с, 1H), 6,20 (д, J=1,8 Гц, 1H), 3,75-3,57 (м, 11H), 3,20 (т, J=9,3 Гц, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,47 (sext, J=7,4 Гц, 2H), 1,39 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H)
199 4-CF3
фенил
3,1 1,2,4-триазол 1,4 фенил β D 579,0
[M+H]+