Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИМЕТИЛАДАМАНТАН-5-ОЛА
Вид РИД
Изобретение
Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения 1,3-диметиладамантан-5-ола.
1,3-Диметиладамантан-5-ол (1) находит применение в синтезе ряда труднодоступных производных адамантана. Так, 1,3-диметиладамантан-5-ол (1) является исходным соединением для синтеза 1-амино-3,5-диметиладамантана - действующего вещества известного лекарственного препарата «мемантина». «Мемантин» - уникальный фармацевтический препарат, эффективный для лечения болезни Альцгеймера, а также других нарушений ЦНС на ранних стадиях, способствует нормализации психической активности (улучшает память и способность к концентрации внимания, уменьшает утомляемость, симптомы депрессии и др.) и координирует двигательные нарушения. (G.L.Wenk, S.L.Mobley. Eur. J. Pharm. Environ. V.293, p.267-270 (1995) [1]; L.Tursi, K.J.Retting, P.A.Loschman, H.Wachtel. Nature, V.349, p.414-418 (1991) [2]; К.Gerzon, E.V.Krumkalns, R.L.Brindle, F.J.Marshall, M.A.Root. J. Med. Chem. V.6, p.760-763 (1963) [3]; P.Kovacic, P.D.Roskos. J. Am. Chem. Soc. V.91, №23, p.6457-6460 (1969) [4]; A.Scherin, В.Homburg, D.Peteri, H.Markobel. US Patent 4,122,193 (1978) [5]).
Большинство методов получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) основано на реакции бромирования 1,3-диметиладамантана (2) и кислотного гидролиза образовавшегося 1-бром-3,5-диметиладамантана (3) в присутствии неорганических и органических кислот.
1-Бром-3,5-диметиладамантана (3) получают взаимодействием 1,3-диметиладамантана (2) с жидким бромом. Реакцию ведут при комнатной температуре в течение 12 часов с использованием 2-3-кратного избытка жидкого брома. Дальнейший гидролиз бромпроизводного (3) ледяной водой приводит к спирту (1) с высоким выходом (H.Ren, L.Lu, X.Wan, Y.Ji. Пат. Китай 101293814 (2008) [6]; N.Periyandi, S.Kilaru, R.Thennati. WO 062724 A2 (14.07.2005) [7]).
Недостатки метода:
1. Необходимость использования большого избытка жидкого брома.
2. Образование большого количества газообразного на первой стадии и водного раствора HBr после гидролиза.
Взаимодействием 1,3-диметиладамантана (2) с олеумом, взятым в количестве 103-108%, при 8-10°С в течение получаса получают сульфат, который подвергают гидролизу ледяной водой на протяжении 30 минут. Выход 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) по данному методу составляет 72% (S.Taketani, H.Yamaguchi, Т.Hara, Т.Iwahama, S.Sakaguchi, Y.Ishii. Jpn. Patent 2000273059 (2000) [8]; R.E.Moore. US Patent 3,646,224 (29.02.1968) [9]).
Недостатки метода:
1. Использование стехиометрического количества 103-108% олеума.
2. При нейтрализации реакционной массы образуется большое количество неорганических отходов и сточных вод, которые необходимо утилизовать.
В работе [10] 1,3-диметиладамантан-5-ол (1) получен кипячением 1,3-диметиладамантана (2) (100 г) с бромом в 65% азотной кислоте (120 мл). Побочные продукты в количестве менее 10% были выделены кристаллизацией (J.Burkhard, J.Janku, L.Vodicka. Sbornik Vysoke Skoly Chemicko-Technologicke v Praze, D: Technologie Paliv. V.39, p.57-75 (1978) [10]).
Недостатки метода:
1. Использование стехиометрического количества HNO3.
2. Умеренный выход целевого продукта.
3. Необходимость утилизации кислых стоков.
4. Процесс требует сложного аппаратурного оформления, т.к. бром и образующийся бромоводород обладают высокой коррелирующей способностью.
В присутствии суперкислот FSO2OH-SbF5 (1:1) и HF-SbF5 из 1,3-диметиладамантана (2) генерируется адамантил-катион, последующая обработка которого водой приводит к 1,3-диметиладамантан-5-олу (1). Гидроксилирование осуществляли при комнатной температуре путем растворения соответствующего углеводорода в 20-кратном весовом избытке кислоты, выдерживания реакционной смеси в течение 10 минут и обработки льдом (G.A.Olah, J.J.Lucas. J. Am. Chem. Soc. №90, p.933 (1968) [11]; Б.М.Лерман, З.Я.Арефьева, Г.А.Толстиков. Ж. Орг. хим. Т.7, вып.5, с.1084 (1971) [12]).
Недостатки метода:
1. Использование агрессивной коррелирующей среды.
2. Большое количество неорганических отходов, образующихся при нейтрализации избытка суперкислот.
Комплекс N-гидроксифталимида (NHPI) с солями кобальта катализирует окисление 1,3-диметиладамантана (2) кислородом с образованием моно- и дигидроксипроизводных адамантана. Так, выдерживание 1,3-диметиладамантана (2) в присутствии NHPI (10 мол.%) и Со(асас)2 (0.5 мол.%) в уксусной кислоте при 75°С в течение 6 ч приводит к получению смеси продуктов: 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) и 1,3-диметиладамантан-5,7-диола (4) с выходом 47 и 37% соответственно (Н.Takafumi, I.Takahiro, S.Satoshi, I.Yasutaka. J. Org. Chem. V.66, №19, p.6425-6431 (2001) [13]).
На основании сходства по трем признакам (исходный реагент - 1,3-диметиладамантан (2), использование катализатора и образование в результате реакции 1,3-диметиладамантан-5-ола (1)) за прототип взят метод окисления 1,3-диметиладамантана (2) кислородом под действием катализатора - комплекса N-гидроксифталимида с солями кобальта [13].
Прототип имеет следующие недостатки:
1. Образование большого количества отходов и сточных вод из-за использования избытка СН3СООН, которые необходимо утилизовать.
2. Низкий выход целевого продукта из-за неселективности процесса в результате образования побочного продукта - 1,3-диметиладамантан-5.7-диола (4).
Задачей настоящего изобретения является упрощение технологии получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1).
Авторами предлагается способ получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1), не имеющий указанных недостатков, присущих прототипу.
Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3-диметиладамантана (2) с бромтрихлорметаном и водой под действием каталитической системы, состоящей из солей и комплексов марганца, таких как Mn(CH3CO2)2×4H2O, Mn2(СО)10, Mn(асас)3, MnBr2, активированных пиридином или алкилпиридинами (2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин, 2,4-лутидин, 3,5-лутидин, дипиридил, 2-цианпиридин) при мольном соотношении [1,3-диметиладамантан]:[CBrCl3]:[комплекс марганца]:[H2O]:[R-Py]=100:125÷150:5:6000÷10000:200÷400, при температуре 130-150°С в течение 5-6 часов.
В оптимальных условиях в присутствии наиболее активной каталитической системы Mn(асас)3-пиридин единственным продуктом реакции является 1,3-диметиладамантан-5-ол (1), а конверсия 1,3-диметиладамантана (2) составляет 95-97%.
Существенные отличия предлагаемого способа от прототипа:
1. Для получения 1,3-диметиладамантан-5-ола (1) из 1,3-диметиладамантана (2) используется система CBrCl3-H2O-пиридин-Mn(асас)3.
Преимущества предлагаемого метода:
1. Доступность исходных реагентов: 1,3-диметиладамантана, CBrCl3 и H2O, пиридина.
2. Отсутствие высокореакционных окислителей - агрессивных концентрированных неорганических кислот (H2SO4) и неорганических отходов.
3. Удешевление себестоимости и упрощение технологии в целом за счет использования дешевых и доступных реагентов и уменьшения энерго- и трудозатрат.
Предлагаемый способ поясняется примерами.
Общая методика.
В микроавтоклав из нержавеющей стали (V=17 мл) или стеклянную ампулу (V=20 мл) (результаты параллельных опытов практически не отличаются) помещали 0.5 ммоля Mn(асас)3, 10 ммолей 1,3-диметиладамантана, 12.5-15 ммолей CBrCl3, 600-1000 ммолей воды (которая играет роль реагента и растворителя одновременно), 200-400 ммолей пиридина (служит ловушкой для брома и межфазным катализатором), автоклав герметично закрывали (ампулу запаивали) и нагревали при 130-150°С в течение 5-6 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, реакционную массу промывали водой и экстрагировали этилацетатом (5 мл × 3), растворитель отгоняли, остаток кристаллизовали из гексана. Выход 1,3-диметиладамантан-5-ол составил 65-79%.
Пример 1. В микроавтоклав (V=17 мл) помещали 0.18 г (0.5 ммоля) Mn(асас)3, 1.6 г (10 ммолей) 1,3-диметиладамантана, 1.25 мл (12.5 ммолей) CBrCl3, 10.8 мл (600 ммолей) воды, 1.6 мл (20 ммолей) пиридина, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°С в течение 5 часов. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, вскрывали, после обработки реакционной массы, как указано выше, был выделен 1,3-диметиладамантан-5-ол (1) с выходом 79%.
Спектр ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.): 0.86-0.92 (м., 6Н, 2СН3), 1.23-1.4 (м., 8Н, Н2, Н6, Н9, Н10, 4СН2), 1.56-1.6 (м., 2Н, Н8, СН2), 1.96-1.98 (м., Н, Н7, СН), 2.17-2.19 (м., 2Н, Н4, СН2), 2.69 (с., 1Н, ОН). Спектр ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 29.02 (С7), 29.98 (2СН3), 31.09 (С1, С3), 42.47 (С6, С9), 43.87 (С8), 50.48 (С4), 51.44 (С2, С10), 69.81 (С5). Найдено, %: С 79.91%, Н 11.15%, О 8,83%. С12Н20О. Вычислено, %: С 79.94, Н 11.18, О 8.87.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
|
Соль n,n,n,n-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 3,6-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислотой, проявляющая гербицидную активность, и способ ее получения
Соли n,n,n',n'-тетраметилметандиамина и n,n,n,n-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 3-(6-метил-4-метокси-1,3,5-триазинил-2)-1-(2-хлорфенилсульфонил)мочевиной, проявляющие гербицидную активность, и способ их получения
Способ получения бензила
Способ совместного получения 2,3-диалкил-2-циклогептен-1-онов и 2,3-диалкил-2-циклогептен-1,4-дионов
Способ получения n-алкил-n,n-ди(алкадиинил)аминов
Способ получения 4-(о, м, п-галогенфенил)-2, 6-дитиа-4-азабицикло[5.3.1]ундека-1(11),7,9-триенов
Соль n,n,n,n-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 2,4-дихлорофеноксиацетатом, проявляющая гербицидную активность, и способ ее получения
Соль n,n,n,n-тетраметил-2-бутин-1,4-диамина с 2-метокси-3,6-дихлоробензоатом, проявляющая гербицидную активность, и способ ее получения
Способ получения хелатных цис-s,s-комплексов диацетат(дибромид)[ди-1,6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2,5-дитиагексан]палладия(ii)
Способ получения микросферического катализатора окислительного хлорирования этилена
Способ получения 1,3-диметиладамантана
