ФОСФОРСОДЕРЖАЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУЛЛЕРЕНА C И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Изобретение относится к химической и фармацевтической отраслям промышленности и касается химической функционализации фуллерена C₆₀, а именно, разработки способа получения нового класса фосфорсодержащих производных фуллерена C₆₀. Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и в фармакологии, а также в органической фотовольтаике при разработке перспективных светопреобразующих материалов для органических солнечных батарей.

Фуллерены были открыты в 1985 году при масс-спектрометрическом анализе продуктов лазерного испарения графита [1 - W. Kroto, J.R. Heath, S.C. O'Brien, R.F. Curl, RE. Smalley. C₆₀: Buckminsterfullerene, Nature, 318, 162-163 (1985)]. После разработки методов получения фуллеренов в макроколичествах путем электродугового испарения графита [2 - W. Krätchmer, L.D. Lamb, К. Fostiropoulos, D.R. Huffman. C₆₀: a new form of carbon. Nature, 347, 354-358 (1990)] или при неполном сгорании углеводородов [3- Н. Murayama, S. Tomonoh, J.M. Alford, M.E. Karpuk. Fullerene production in tons and more: From science to industry. Full. Nanotub. Carbon Nanostruct., 12, 1-9 (2004)] и эффективных методов разделения фуллеренов [4 - К. Nagata, Е. Dejima. Y. Kikuchi, М. Hashiguchi. Kilogram-scale [60]fullerene separation from a fullerene mixture: Selective complexation of fullerenes with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). Chem. Lett., 34, 178-179 (2005)] низший фуллерен C₆₀ высокой чистоты стал доступен в килограммовых количествах по цене менее 15€/г [5 - http://www.neotechproduct.ru/str6.php?lang=rus].

В результате многолетних исследований фуллеренов и их производных среди них были обнаружены соединения, обладающие ценными свойствами, которые могут найти практическое применение. Так, производные фуллеренов C₆₀ и C₇₀ являются перспективными материалами для органических солнечных батарей, к.п.д. которых достигает 7-8% [6 - Y. Liang, Z. Xu, J. Xia, S.-T. Tsai, Y. Wu, G. Li, C. Ray, L.Yu, For the Bright Future-Bulk Heterojunction Polymer Solar Cells with Power Conversion Efficiency of 7.4%. Adv. Mater. 22, 1-4, (2010)], а также незаменимыми компонентами полевых транзисторов [7 - T.D. Anthopoulos, С.Tanase et al. Ambipolar Organic Field-Effect Transistors Based on a Solution-Processed Methanofullerene. Adv. Mater., 16, 2174 (2004)]. Кроме того, некоторые производные фуллеренов могут найти применение в качестве в у тсокотемпературных сверхпроводников [8 - M.J. Rosseinsky. Recent developments in the chemistry and physics of metal fullerides. Chem. Mater., 10, 2665-2685 (1998)], протонных проводников [9 - R. Maruyama. Electrochemical mass-flow control of hydrogen using a fullerene-based proton conductor. Electrochemica Acta, 48, 85-89 (2002)], материалов нелинейной оптики [10 - L. W. Tutt, A. Kost. Optical limiting performance of C₆₀ and C₇₀ solutions. Nature, 356, 225-226 (1992)] и др.

Одна из наиболее важных перспектив практического применения соединений фуллеренов - их использование в медицинских исследованиях. На сегодняшний день уже известны водорастворимые производные фуллеренов, в основном содержащие ионогенные группы - аминные [11 - О. Troshina, P. Troshin, A. Peregudov, V. Kozlovski, R. Lyubovskaya. Photoaddition of N-Substituted Piperazines to C6o: An Efficient Approach to the Synthesis of Water-Soluble Fullerene Derivatives. Chem. Eur. Journal, 12, 5569-5577 (2006)] и карбоксильные [12 - M. Brettereich, A. Hirsch. A highly water-soluble dendro[60]fullerene. Tetrahedron Letters, 39, 2731-2734 (1998); 13-0. Troshina, P. Troshin, A. Peregudov, V. Kozlovskiy, J. Balzarini, R. Lyubovskaya. Chlorofullerene C₆₀Cl₆: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem., 5. 2783-2791 (2007)], являющиеся потенциальными противовирусными (в т.ч. анти-ВИЧ) [14 - S. Wilson in «Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E. Osawa Ed. 2001, Kluver Academ; 15 - Патент РФ №RU 2236852 C1 «Средство для ингибирования репродукции оболочечных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций», ЗАО "Деско", директор Л.Д. Раснецов] и нейрозащитными препаратами [16 - A. Lin, S. Fang, S. Lin, С.Chou, Т. Luh, L. Ho. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. NeuroScience Research, 43, 317-321 (2002)]. Некоторые производные фуллеренов показали высокую противоопухолевую активность в условиях фотодинамической [17 - Y. Tabata, Т. Ishii, Т. Aoyama, R. Oki, Y. Hirano, О. Ogawa, Y. Ikada in «Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E. Osawa (Ed.) 2001, Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London.; 18 - Андреев С.M. Лаптев В.П. Панферова Н.Г. Романова В.С., Петров В.В. Овчинников А.Е., Патент РФ RU 2005140680 А «Фармацевтическая композиция для фотодинамической тграпии и способ лечения онкологического заболевания с ее использованием»] и химической [19 - К. YASUHIKO, О. KENK, IDEAL STAR INC, патент JP2005053904 (А) «Fullerene and anticancer therapeutic agent»; 20 - Заявка на патент №PST/RU2007/000337. 2007 «Полифункциональные аминокислотные производные фуллерена C₆₀, содержащие биологически активные группировки, пептиды или белки, способы их получения (варианты), применение их в качестве доноров монооксида азота и в качестве вазодилататоров, а также способ ингибирования процесса метастазирования» Котельников А.И., Романова B.C., Богданов Г.Н., Коновалова Н.П., Котельникова Р.А., Файнгольд И.И., Фрог Е.С., Писаренко О.И., Бубнов Ю.Н., Давыдов М.И., Алдошин С.М.]

терапии раковых опухолей. Таким образом, из всего сказанного выше можно сделать вывод о большой практической ценности производных фуллерена.

Задачей изобретения является расширение круга полифункциональных органических производных фуллеренов. Поставленная задача решается новым классом фосфорсодержащих производных фуллеренов общей формулы 1, а именно:

где в общей формуле 1 X означает, но не ограничивается:

- атом водорода (-Н), присоединенный к углеродному каркасу, или

- линейный или разветвленный алкильный (C_nH_2n+1; n=1-20) радикал, присоединенный к фуллереновому каркасу;

где в общей формуле 1 R₁ описывается, но не ограничивается нижеследующими определениями:

- атом водорода (-Н), линейный или разветвленный алкильный (C_nH_2n+1; n=1-20), алкенильный (C_nH_2n-1; n=1-20) или алкинильный радикал (C_nH_2n-3; n=1-20);

- остаток алкилгалогенида -(CH₂)_nHal (Hal=F, Cl, Br, I), алифатического спирта -(СН₂)_nOH, простого эфира -(CH₂)_nOR'₁ или -(CH₂CH₂O)_nR'₁, тиола -(CH₂)_nSH, карбоновой кислоты -(СН₂)_nCOOH, сложного эфира -(CH₂)_nCOOR'₁ или амида -(CH₂)_nCONR'₁R'₂, для которых n=0-20, а R'₁ и R'₂ - это атомы водорода или линейные или разветвленные алкильные (C_mH_2m+1; n=1-20), алкенильные (C_mH_2m-1; n=1-20) или алкинильные радикалы (C_mH_2m-3; n=1-20);

- замещенный или незамещенный насыщенный (C_nH_2n-3; n=3-10) или ненасыщенный (C_nH_2n-5; n=5-10, C_nH_2n-7; n=5-10, C_nH_2n-9; n=8-10) циклический фрагмент;

- фенильный радикал состава C₆H_5-kY_k, где k=0-5, а Y является заместителем в бензольном ядре и представляет собой атом водорода, карбоксильную группу (СООН), сложноэфирную группу (COOR¹), амидную группу (CONR¹R²), нитрогруппу (NO₂), атом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксильную группу ОН, фрагмент простого эфира -OR¹, незамещенную (-NH₂), однократно замещенную (-NHR¹) или двукратно замещенную (-NR¹R²) аминогруппу, углеводородный радикал С₁-С₃₀, арильный или какой-либо другой заместитель, хорошо известный и используемый в химии ароматических соединений ряда бензола;

- нафтильный радикал состава C₁₀H_7-kY_k, где k=0-7, а Y является заместителем в нафталиновой системе и представляет собой атом водорода, карбоксильную группу (СООН), сложноэфирную группу (COOR¹), амидную группу (CONR¹R²), нитрогруппу (NO₂), атом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксильную группу ОН, фрагмент простого эфира -OR¹, незамещенную (-NH₂), однократно замещенную (-NHR¹) или двукратно замещенную (-NR¹R²) аминогруппу, углеводородный радикал C₁-C₃₀ или какой-либо другой заместитель, хорошо известный и используемый в химии ароматических соединений ряда нафталина;

- пятичленный ароматический гетероциклический радикал состава C₄H_3-kY_k, где k=0-3, Z=O, S, NR¹, NR¹R²⁺, SiR¹R², a Y является заместителем в гетероциклической системе и представляет собой атом водорода, карбоксильную группу (СООН), сложноэфирную группу (COOR¹), амидную группу (CONR¹R²), нитрогруппу (NO₂), атом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксильную группу ОН, фрагмент простого эфира -OR1, незамещенную (-NH₂), однократно замещенную (-NHR¹) или двукратно замещенную (-NR¹R²) аминогруппу, углеводородный радикал С₁-С₃₀, арильный или какой-либо другой заместитель, хорошо известный и используемый в химии пятичленных гетероароматических соединений;

- пятичленный ароматический гетероциклический радикал состава C₃H_2-kY_kZ¹Z², где k=0-2, Z¹ и Z² могут быть одинаковыми или разными фрагментами из числа О, S, N-, NR1, NR¹R²⁺, SiR¹-, SiR¹R², а Y является заместителем в гетероциклической системе и представляет собой атом водорода, карбоксильную группу (СООН), сложноэфирную группу (COOR¹), амидную группу (CONR¹R²), нитрогруппу (NO₂), атом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксильную группу ОН, фрагмент простого эфира -OR₁, незамещенную (-NH₂), однократно замещенную (-NHR¹) или двукратно замещенную (-NR¹R²) аминогруппу, углеводородный радикал С₁-С₃₀, арильный или какой-либо другой заместитель, хорошо известный и используемый в химии пятичленных гетероароматических соединений;

- шестичленный ароматический гетероциклический радикал состава C₅H_4-kY_kZ, где k=0-4, Z=N, NR¹⁺, Р, O⁺, S⁺ а Y является заместителем в гетероциклической системе и представляет собой атом водорода, карбоксильную группу (СООН), сложноэфирную группу (COOR¹), амидную группу (CONR¹R²), нитрогруппу (NO₂), атом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксильную группу ОН, фрагмент простого эфира -OR¹, незамещенную (-NH₂), однократно замещенную (-NHR₁) или двукратно замещенную (-NR¹R²) аминогруппу, углеводородный радикал С₁-С₃₀, арильный или какой-либо другой заместитель, хорошо известный и используемый в химии шестичленных гетероароматических соединений;

- шестичленный ароматический гетероциклический радикал состава C₄H_3-kY_kZ¹Z², где k=0-3, Z¹ и Z² могут быть одинаковыми или разными фрагментами из числа N, NR¹⁺, Р, O⁺, S⁺, а Y является заместителем в гетероциклической системе и представляет собой атом водорода, карбоксильную группу (СООН), сложноэфирную группу (COOR¹), амидную группу (CONR¹R²), нитрогруппу (NO₂), атом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксильную группу ОН, фрагмент простого эфира -OR¹, незамещенную (-NH₂), однократно замещенную (-NHR¹) или двукратно замещенную (-NR¹R²) аминогруппу, углеводородный радикал С₁-С₃₀, арильный или какой-либо другой заместитель, хорошо известный и используемый в химии шестичленных гетероароматических соединений;

- шестичленный ароматический гетероциклический радикал состава C₃H_2-kY_kZ¹Z²Z³, где k=0-3, Z¹, Z² и Z³ могут быть одинаковыми или разными фрагментами из числа N, NR¹⁺, Р, O⁺, S⁺, а Y является заместителем в гетероциклической системе и представляет собой атом водорода, карбоксильную группу (СООН), сложноэфирную группу (COOR¹), амидную группу (CONR¹R²), нитрогруппу (NO₂), атом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксильную группу ОН, фрагмент простого эфира -OR¹, незамещенную (-NH₂), однократно замещенную (-NHR¹) или двукратно замещенную (-NR¹R²) аминогруппу, углеводородный радикал C₁-С₃₀, арильный или какой-либо другой заместитель, хорошо известный и используемый в химии шестичленных гетероароматических соединений;

Кроме того поставленная задача решается способом получения фосфорсодержащих производных фуллеренов формулы 1.

Сущность заявляемого изобретения заключается в следующем.

Заявляемые фосфорсодержащие производные фуллеренов, описывающиеся общей формулой 1, являются новым, ранее неизвестным классом соединений фуллеренов. Предполагается, что эти производные фуллеренов найдут применение в фармакологических и медицинских исследованиях в качестве биосовместимой формы фуллерена, которая может проявлять антибактериальную [21 - Т. Mashino, D. Nishikawa, К. Takanashi, N. Usui, Т. Yamori, М. Seki, Т. Endo, М. Mochizuki. Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 4395-4397 (2003)], противовирусную [22 - Т. Mashino, К. Shimotohno, N. Ikegami, D. Nishikawa, K. Okuda, K. Takahashi, S. Nakamura, M. Mochizuki. Bioorg. Med. Chem. Lett., 15, 1107-1109 (2005)], противораковую [23 - V.P. Gubskaya, L.S. Berezhnaya, A.T. Qubaidullin, I.I. Faingold, R.A. Kotelnikova, N.P. Konovalova, V.I. Morozov, LA. Litvinov, LA. Nuretdinov. Org. Biomol. Chem., 5, 976-981 (2007)] и другие типы биологических активностей. В то же время, перспективным может быть их использование в органической фотовольтаике в качестве светопреобразующих материалов для органических солнечных батарей.

Наиболее близкими структурными аналогами заявляемых фосфорсодержащих производных фуллерена являются описанные ранее соединения общей формулы C₆₀[P(O)R'R'']H, например, соединение 2 [24 - Н. Isobe, A. Chen, N. Solin, Е. Nakamura. Org. Lett., 7, 5633-5635 (2005)], а также смеси соединений общей формулы C₆₀(HP(O)(OR')₂)_n (n=1-12) с неустановленными составом и строением [25 - К. Kyoji, Japanese Patent "Method for producing chemically modified fullerene", №2010037277A от 03.08.2008].

Имеется ряд принципиальных отличий заявляемых соединений общей формулы 1 от известных ранее аналогов. Во-первых, соединения общей формулы 1 имеют четко установленную структуру с пятью фрагментами P(O)(OR₁)₂, присоединенными к фуллереновому каркасу вокруг одного пятичленного цикла. Во-вторых, в структуре 1 реализуется циклопентадиенильный мотив присоединения аддендов к каркасу фуллерена C₆₀, а не мотивы [1,2]-присоединения по [6,6]-связи фуллеренового каркаса, как в C₆₀[P(O)R'R'']H [24] или рандемизованного полиприсоединения, как в C₆₀(HP(O)(OR')₂)_n (n=1-12) [25]. В-третьих, соединения общей формулы 1 содержат в своей структуре дополнительный адденд X, которого нет в формулах известных аналогов.

Наиболее сильно отличаются способы синтеза соединений. Так, соединения общей формулы C₆₀[P(O)R'R'']H получают по реакции фуллерена С₆₀ с фосфиноксидами HP(O)R'R'', используя в качестве растворителей смеси 20% диметилсульфоксида или 20% гексаметилфосфорамида с хлорбензолом. Реакция протекает с достаточно высокими выходами (30-60%), но ее существенными недостатками являются длительность протекания (от 6 до 96 часов) и необходимость использования канцерогенного растворителя - гексаметилфосфорамида. Соединения общей формулы C₆₀(HP(O)(OR')₂)_n (n=1-12) получают при взаимодействии фуллерена С₆₀ с диалкилфосфонатами HP(O)(OR')₂ в присутствии гидрида лития в качестве основания. Образующиеся соединения являются сложными смесями продуктов с неустановленными составом и строением.

Прототипом заявляемого способа получения фосфорсодержащих производных фуллерена является известная в органической химии реакция Арбузова - взаимодействие алкилгалогенидов с алкилфосфитами (Фиг.2) [26 - Арбузов А. Е. ЖРФХО, 38, 687 (1906)]. Данная реакция приводит к образованию фосфонатов, т.е. соединений с одной или несколькими группами P(O)(OR₁)₂.

Заявляемый способ получения фосфорсодержащих производных фуллерена общей формулы 1 основан на взаимодействии алкилгалогенидов с тризамещенными фосфитами в условиях реакции Арбузова. Принципиальным отличием данного изобретения является использование в качестве галогенида гексахлорфуллерена C₆₀Cl₆ (Фиг.3). Реакция хлорфуллерена C₆₀Cl₆ с фосфитами протекает при комнатной температуре в присутствии небольшого избытка фосфита при перемешивании раствора реагентов в толуоле.

К преимуществам заявляемого метода получения фосфорсодержащих производных фуллерена общей формулы 1 можно отнести быстроту протекания реакции (от 30 секунд до 10 минут) и высокие выходы продуктов (от 60% до 99%).

Разработанный подход позволяет получать самые разнообразные производные фуллеренов. Отдельные примеры синтезированных соединений представлены на Фиг.4. Выделение продуктов реакции осуществляется с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смесей толуола с этанолом. Таким способом были получены соединения 1a-1d (Примеры 1-4). В отдельных случаях чистый продукт (96-99%) можно получить сразу после прибавления реагента без использования хроматографической очистки.

Было обнаружено, что соединение 1а хорошо растворяется в воде непосредственно после выделения из синтеза. Водные растворы этого 1а оказались стабильны при хранении их в обычных условиях в течение полугода. При хранении соединения 1а в виде сухого порошка в течение нескольких месяцев оно теряет способность растворяться в воде, что связано, по-видимому, с протекающей кристаллизацией препарата. Заметим, что спектральными методами и хроматографическим анализом (ВЭЖХ) было доказано, что вещество не претерпевает изменений при хранении его в виде сухого порошка и водного раствора. Аналогичным образом была доказана идентичность молекулярного состава растворимой и нерастворимой в воде форм вещества.

Соединение 1е было получено в результате гидролиза фосфонатных групп фосфорсодержащего производного 1а. Гидролиз был проведен по стандартной методике гидролиза эфиров фосфоновых кислот. По реакции 1а с триметилсилилбромидом (TMSBr) был получен соответствующий триметилсилиловый эфир, который был разрушен раствором фторида цезия с образованием кислотного соединения 1е. Как само соединение 1е, так и его соли со щелочными металлами обладают высокой растворимостью в воде (Пример 5).

Состав и строение полученных соединений были доказаны с использованием комплекса физико-химических методов исследования: спектроскопии ЯМР на ядрах ¹Н, ³¹Р и ¹³С, двумерной корреляционной спектроскопии, масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии, оптической спектроскопии поглощения и элементного анализа. Кроме того, при перекристаллизации соединения 1а из гексана удалось получить монокристаллы, что позволило установить структуру соединения 1а методом рентгеноструктурногэ анализа. Чистота соединений подтверждена с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Обсуждение всех полученных спектральных и аналитических данных не представляется возможным в рамках данной заявки. Поэтому приводятся данные для наиболее типичных соединений.

Спектр ³¹Р ЯМР соединения 1а, приведенный на Фиг.6, содержит три сигнала с соотношением интенсивностей 2:2:1, что подтверждает предложенную C_s-симметричную структуру соединения. На Фиг.7 изображен спектр ЯМР ¹³С соединения 1а. Этот спектр полностью согласуется с молекулярной структурой соединения 1а. Спектр ЯМР ¹Н соединения 1а, приведенный на Фиг.5, имеет довольно сложную структуру из-за частичного наложения сигналов от трех типов симметрически неэквивалентных P(O)(OEt)₂ групп. Однако наблюдаемые интегральные интенсивности сигналов в целом соответствует предложенной структуре. Высокая чистота полученного препарата 1а подтверждается хроматограммой, приведенной на Фиг.8.

На Фиг.9, Фиг.10 и Фиг.11 изображены спектры ЯМР соединения 1b. Спектр ЯМР на ядрах ³¹Р соединения 1b содержит три сигнала, аналогично спектру ЯМР ³¹Р соединения 1а. Спектр ЯМР ¹Н соединения 1b оказался сложным для интерпретации, однако, он содержит сигналы, интегральная интенсивность которых удовлетворяет предложенной структуре. Таким образом, спектры ЯМР на ядрах ³¹Р, ¹³С и ¹Н подтверждают предложенную C_s-симметричную структуру соединения 1b.

Спектры ЯМР ¹Н, ³¹Р и ¹³С соединения 1с, изображенные на Фиг.12, Фиг.13 и Фиг.14, подтверждают предложенное молекулярное строение.

На Фиг.15, Фиг.16 и Фиг.17 приведены спектры ЯМР ¹Н, ³¹Р и ¹³С соединения 1d, подтверждающие его C_s-симметричную структуру.

Спектры ЯМР на ядрах ¹Н, ³¹C и ¹³P соединения 1е, изображенные на Фиг.18, Фиг.19 и Фиг.20, соответствуют предложенной структуре. В спектре ЯМР ¹H соединения 1е обнаружен всего один синглет, соответствующий атому водорода, присоединенному к фуллереновому каркасу.

Заявляемое изобретение иллюстрируется, но никак не ограничивается, следующими примерами:

Пример 1. Синтез соединения 1а

Хлорфуллерен C₆₀Cl₆ (500 мг, 0,5 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 200 мл свежеперегнанного толуола. К раствору в токе аргона добавляли избыток триэтилфосфита (1,5 мл, 8,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Степень протекания реакции контролировали с помощью тонкослойной хроматографии на пластинке с силикагелем. Выделение продуктов реакции осуществляли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюентов смесей толуола с этанолом. Выход аналитически чистого (99+%) продукта составил 669 мг (95% от теории).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 1.30 (m, 6Н), 1.35 (м, 24Н), 4.25 (м, 2Н), 4.37 (м, 18Н).

³¹Р ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 15.88 (м,2Р), 16.07 (уш.с, 2Р), 21.03 (м, 1Р).

¹³С ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 16.53, 16.57, 16.62, 16.66, 16.72, 22.55, 22.64, 25.28, 29.05, 31.57, 34.67, 54.63, 56.90, 58.04, 63.84, 64.13, 64.19, 64.27, 64.45, 64.51, 138.60, 143.26, 143.35, 143.93, 143.98, 144.39, 144.49, 144.84, 144.89, 145.43, 145.71, 146.24, 146.55, 146.65, 146.86, 146.95, 148.05, 148.13, 148.20, 148.28, 148.36, 148.63, 148.67, 148.91, 148.90, 150.69, 150.78.

Пример 2. Синтез соединения 1b.

Соединение 1b получали аналогично соединению 1а. Выход аналитически чистого (99+%) продукта составил 574 мг (68% от теории).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 0.91 (м, 30Н), 1.39 (м, 20Н), 1.73 (м, 20Н), 4.35 (м, 20Н), 5.70 (с, 1Н).

³¹Р ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 15.50 (м, 2Р), 15.85 (м, 2Р), 20.53 (м, 1Р).

¹³С ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 13.65, 13.73, 13.75, 18.68, 18.72, 29.69, 32.62, 32.65, 32.79, 32.92, 54.72, 57.62, 57.76, 58.15, 58.93, 59.18, 60.33, 67.95, 68.08, 68.14, 68.20, 68.30, 68.37, 138.72, 143.11, 143.13, 143.30, 143.84, 143.89, 144.34, 144.38, 144.48, 144.76, 144.85, 145.44, 145.53, 146.66, 146.86, 146.96, 148.04, 148.11, 148.23, 148.29, 148.34, 148.62, 148.64, 148.82, 149.03, 149.33.

Пример 3. Синтез соединения 1с.

Соединение 1 с получали аналогично соединению 1а. Выход аналитически чистого (99+%) продукта составил 542 мг (70% от теории).

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD:CS₂ (1:1), δ, м.д): 1.26 (м, 10Н), 1.32 (м, 14Н), 1.37 (м, 14Н), 1.43 (м, 20Н), 1.48 (д, 7Н), 1.50 (д, 7Н), 5.01 (м, 4Н), 5.09 (м, 4Н), 5.18 (м, 2Н).

³¹Р ЯМР (500 МГц, CD₃OD:CS₂ (1:1), δ, м.д): 13.79 (д, 2Р), 14.89 (м, 2Р), 17.99 (с, 1P).

¹³С ЯМР (500 МГц, CD₃OD:CS₂ (1:1), δ, м.д): 23.37, 23.42, 23.55, 23.60, 23.65, 23.79, 23.82, 23.91, 24.04, 29.63, 57.30, 58.30, 58.43, 59.50. 59.65, 60.86, 69.68, 70.10, 72.44, 73.38, 73.60, 73.66, 73.74, 73.93, 73.99, 142.98, 143.36, 143.78, 143.93, 144.29, 144.68, 144.75, 144.83, 145.60, 145.93, 146.76, 146.95, 147.04, 148.04, 148.09, 148.29, 148.37, 148.62, 149.0, 149.09, 149.35, 149.68, 150.79.

Пример 4. Синтез соединения 1d.

Соединение 1d получали аналогично соединению 1а. Выход аналитически чистого (99+%) продукта составил 596 мг (68% от теории).

¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 3.81 (м, 20Н), 4.58 (м, 20Н).

³¹Р ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 16.05 (м, 2Р), 16.28 (м, 2Р), 21.03 (м, 1Р).

¹³С ЯМР (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д): 43.04, 43.09, 43.17, 43.22, 43.28, 43.32, 43.50, 43.54, 54.52, 56.77, 57.47, 57.91, 58.63, 58.90, 60.07, 67.54, 67.59, 67.88, 67.90, 67.95, 68.0, 68.11, 68.17, 138.70, 142.96, 143.50, 143.52, 143.99, 144.16, 144.20, 144.43, 144.51, 144.62, 145.12, 145.37, 146.65, 146.88, 146.96, 147.41, 147.79, 148.23, 148.30, 148.38, 148.47, 148.84, 148.87, 149.09, 149.95.

Пример 5. Синтез соединения 1е.

Соединение 1а (200 мг, 0,14 ммоль) растворяли в атмосфере аргона в 60 мл хлороформа, высушенного над фосфорным ангидридом. К раствору в токе аргона добавляли избыток триметилсилилбромида (1,2 мл, 7,5 ммоль). Реакционную смесь кипятили в течение 24 часов. Степень протекания реакции контролировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Полученный триметилсилиловый эфир гидролизовали смесью метанола (40 мл) с водой (20 мл). Продукт реакции экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом натрия, растворитель отгоняли на роторном испарителе. Выход продукта 1е составил 148 мг (94% от теории).

¹Н ЯМР (500 МГц, CD₃OD, δ, м.д): 4.62 (с, 1H).

³¹Р ЯМР (500 МГц, CD₃OD, δ, м.д): 10.88 (м, 4Р), 16.57 (с, 1Р).

¹³С ЯМР (500 МГц, CD₃OD, δ, м.д): 52.54, 52.67, 52.83, 52.97, 56.84, 57.54, 59.03, 59.90, 60.67, 61.55, 138.55, 143.32, 143.95, 144.37, 144.91, 145.04, 145.18, 145.64, 146.30, 146.32, 146.53, 146.59, 147.94, 148.09, 148.25, 148.47, 148.54, 148.80, 148.91, 149.06, 149.49, 151.10.

Пример 6. Синтез соединений 1f-1i.

Соединения 1f-1i были получены аналогично соединениям 1a-1d, методики для которых представлены выше.