СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3α-ГИДРОКСИ-10β-ПИНАНОНА-4

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения терпенового α-гидроксикетона-3α-гидрокси-10β-пинанона-4. Хорошо известно, что терпеновые α-гидроксикетоны являются важными строительными блоками в полном синтезе природных продуктов, а также используются для получения хиральных катализаторов для различных асимметрических реакций.

Наибольшее применение из α-кетолов пинановой структуры имеет только 2α-гидроксипинанон-3 благодаря простому методу синтеза (окисление α-пинена KMnO₄ в среде водного ацетона) [Carlson R.G. and Pierce J.K. Synthesis and stereochemistry of the four isomeric pinane-2,3-diols // J. Org. Chem., 1971, 36(16), p.2319-2324]. В литературе описаны четыре изомерных α-гидроксикетона пинановой структуры, содержащие функциональные группы в 3 и 4 положениях - 4α-гидрокси-10α-пинан-3-он, 3β-гидрокси-10α-пинан-4-он, 4β-гидрокси-10β-пинан-3-он, 4α-гидрокси-10β-пинан-3-он, но их синтез не является препаративным - первые три соединения получены с небольшим выходом гидролизом ацетатов, образующихся при перегруппировке 2α-гидроксипинанона-3 в уксусном ангидриде, а последний синтезирован через енол- и эпоксиацетаты изопинокамфона с выходом 10% [Hirata Т., Stereochemical studies of monoterpene compounds. XVI. Rearrangement of 2α-hydroxy-10β-pinan-3-one with acetic anhydride // Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1972, 45(2), p.599-603; Höld K.M., Sirisoma N.S., Sparks S.E. and Casida J.E. Metabolism and mode of action of cis- and trans-3-pinanones (the active ingredients of hyssop oil) // Xenobiotica, 2002, 32(4), p.251-265].

Недостатком указанных способов является низкий выход α-гидроксикетонов I-IV в результате образования сложной смеси продуктов, а также трудности при их хроматографическом разделении.

Синтез α-гидроксикетонов I, II и III [Hirata Т., Stereochemical studies of monoterpene compounds. XVI. Rearrangement of 2α-hydroxy-10β-pinan-3-one with acetic anhydride // Bulletin of the Chemical Society of Japan, 1972, 45(2), 599-603].

Соединения I, II и III получены следующим образом: 2α-гидрокси-пинанон-3 кипятят с уксусным ангидридом при 160°С в течение 6 часов. После охлаждения в реакционную смесь добавляют Н₂О и нагревают 30 мин при 50°С для разрушения избытка уксусного ангидрида. Затем реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, эфирный экстракт промывают раствором Na₂CO₃, Н₂О и сушат над Na₂SO₄. После удаления растворителя продукты реакции разделяют колоночной хроматографией на SiO₂, при этом собирают пять фракций: 1 фр. - карвон (1.3%), 2 фр. - ацетат исходного соединения (14%), 3 фр. - содержит практически неразделяемую смесь двух ацетатов в соотношении 2:1 (4α-ацетокси-10α-пинанон-3 и 4β-ацетокси-10α-пинанон-3) с общим выходом 59%, 4 фр. - содержит 4β-ацетокси-10β-пинанон-3 (выход 17%), 5 фр. - непревращенный исходный кетол.

Для разделения ацетатов, составляющих фракцию 3, еще дважды проводится колоночная хроматография на SiO₂ смесью этилацетата и гексана (1:99), но индивидуальные эфиры выделяются в очень незначительных количествах - 13.2% и 2.2% соответственно, 81% составляет смесь эфиров. Далее для получения α-гидроксикетонов проводится гидролиз ацетатов. Соединения I и II получены в виде смеси гидролизом 4α-ацетокси-10α-пинан-3-она 3N раствором КОН в МеОН в течение суток. Для их разделения снова используют колоночную хроматографию на SiO₂, выход α-гидроксикетона I составил 30%, выход α-гидроксикетона II - 15%. Ближайшим способом получения терпенового α-гидроксикетона является способ получения кетола III, включающий гидролиз фракции 4 0.1N раствором NaOH в метаноле при 15°С в течение 30 мин. Выход соединения III составил 87%. Таким образом, препаративный выход индивидуальных α-гидроксикетонов составил: для соединения I - 4%, для соединения II - 0.5%, для соединения III - 15%.

Синтез α-гидроксикетона IV [Hold К.М., Sirisoma N.S., Sparks S.E. and Casida J.E. Metabolism and mode of action of cis- and trans-3-pinanones (the active ingredients of hyssop oil) // Xenobiotica, 2002, 32(4), p.251-265].

Синтез α-гидроксикетона IV включает следующие стадии: 1) окисление изо-пинокамфеола пиридинийбихроматом в CH₂Cl₂ при комнатной температуре в течение суток и выделение изопинокамфона хроматографией на SiO₂ (выход 98%); 2) получение смеси енолацетатов кипячением изопинокамфона в изопропепилацетате в присутствии безводной пара-толуолсульфокислоты при 110°C в течение трех дней, выделение неразделимой смеси енолацетатов хроматографией на SiO₂ (выход 67%, соотношение 4:1); 3) синтез эпоксиацетатов окислением смеси енолацетатов мета-хлорпероксибензойной кислотой в CHCl₃ при повышении температуре от 0 до 25°C в течение 3-4 часов. Выделение смеси эпоксиацетатов колоночной хроматографией на SiO₂ (выход 98%); 4) перегруппировка смеси эпоксиацетатов в абсолютном метаноле в присутствии метилата натрия (NaOMe) в течение 2 часов при комнатной температуре и хроматографическое выделение на SiO₂ 4α-гидрокси-10β-пинанона-3. Препаративный выход кетола IV на все стадии составил ~10%. Физико-химические характеристики IV не приводятся, приводятся только спектральные данные.

Ближайшим соединением по функциональному составу является соединение II, полученное с выходом 0,5%.

Задачей настоящего изобретения является разработка селективного способа получения одного из изомеров 3-гидроксипинанона-4, позволяющего получить новое соединение, а именно 3α-гидрокси-10β-пинанон-4, окислением диоксидом хлора (2). В этом и состоит технический результат.

Технический результат достигается тем, что способ получения 3α-гидрокси-10β-пинанона-4 включает окисление 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов MoCl₅ или Mo(CO)₆ в течение 1-2 часов, пропуская ток газообразного диоксида хлора, экстракцию диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, промывание и сушку над безводным MgSO₄ реакционной смеси и выделение конечного продукта хроматографией на SiO₂.

Исходным соединением является 3α,4β-дигидрокси-10β-пинан (1), легко получаемый гидроборированием - окислением вербенона или цис-вербенола [Uzarewicz J., Uzarewicz A., Zacharewicz W. Dzialanie dwuboranu na terpeny nienasycone z grupami funkcyjnymi. II. Dzialanie dwuboranu i bis-(3-metylo-2-butylo)-boranu na cis i trans-werbenole oraz werbenon // Roczniki Chemi., Ann.Soc.Chim. Polonorum, 1965, 39, p.1051-1057]. В качестве окислителя применяется диоксид хлора (промышленный продукт, используемый для отбелки целлюлозы и очистки питьевой воды), в качестве растворителя - диметилформамид, в качестве катализаторов - MoCl₅ и Mo(CO)₆.

Способ осуществляется следующим образом.

Через раствор исходного соединения 1 в диметилформамиде без или в присутствии катализаторов хлорида молибдена (MoCl₅) или гексакарбонила молибдена (Mo(CO)₆) в течение 1-2 часов при температуре 0-45°C пропускают ток газообразного диоксида хлора. Реакцию контролируют по ТСХ, после исчезновения пятна диола 1 реакционную смесь разбавляют водой, продукты реакции экстрагируют диэтиловым или метилтретбутиловым эфиром, эфирные вытяжки промывают насыщенным водным раствором NaCl и сушат над безводным MgSO₄. После удаления растворителя продукты анализируют методом ГЖХ, селективность образования кетола 2 составляет 86-95%. Препаративный выход 3α-гидрокси-10β-пинанона-4 после хроматографии на SiO₂ (элюент петролейный эфир или гексан:диэтиловый эфир 20:1) составляет 60-65%. Структура кетола 2 определена методами ИК, ЯМР-спектроскопией и подтверждена методом РСА.

Пример 1.

Через раствор 1,5 г диола 1 в 30 мл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре пропускали ток газообразного диоксида хлора. Через два часа реакционную смесь разбавили 100 мл воды, продукты реакции экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл), эфирные вытяжки промывали насыщенным водным раствором NaCl (3×50 мл) и сушили над безводным MgSO₄. После удаления растворителя выход сырого продукта составил 93%, селективность образования кетола 2 составляет 95%. Колоночной хроматографией на SiO₂ (элюент петролейный эфир:диэтиловый эфир 20:1) было выделено 0,91 г целевого продукта (61%).

Пример 2.

Через раствор 200 мг диола 1 и 6 мг MoCl₅ в 5 мл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре пропускали ток газообразного диоксида хлора. Через один час реакционную смесь разбавили 30 мл воды, продукты реакции экстрагировали метилтретбутиловым эфиром (3×25 мл), эфирные вытяжки промывали насыщенным водным раствором NaCl (3×20 мл) и сушили над безводным MgSO₄. После удаления растворителя выход сырого продукта составил 95%, селективность образования кетола 2 составляет 86%. Колоночной хроматографией на SiO₂ (элюент гексан:диэтиловый эфир 20:1) было выделено 130 мг целевого продукта (65%).

Результаты экспериментов приведены в таблице.

Физико-химические характеристики и спектральные данные 3α-гидрокси-10β-пинанона-4: [α]_D=+159.3 (с 0.6 EtOH), T_пл.=57-58°C. ИК-спектр (ν, см^-1): 3452 (OH), 2958, 1716 (C=O), 1467, 1379, 1328, 1247, 1080, 1045, 983, 933, 842, 804. ЯМР ¹H (300 МГц, DMSO-d₆, δ/м.д., J/Гц): 0.95 с (3H, CH3-8), 1.20 д (3H, CH3-10, J 7.3), 1.31 д (1H, H-7, J 10.5), 1.32 с (3H, CH3-9), 1.93 дд (1H, H-2, J 5.5, J 7.3), 2.07 м (1H, H-1), 2.52 м (1H, H-5), 2.69 м (1H, H-7, J 10.5), 3.79 д (1H, H-3, J 5.5). ЯМР ¹³C (75 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 212.33 (C-4), 76.27 (C-3), 58.08 (C-5), 47.41 (C-1), 43.33 (C-2), 40.00 (C-6), 29.75 (C-7), 27.29 (C-9), 25.11 (C-8), 19.79 (C-10).

Результаты окисления 3α,4β-дигидрокси-10β-пинана (1) диоксидом хлора, время 1 ч, катализатор 3 вес.%: