Результат интеллектуальной деятельности: МАЗЬ С НАНОСУБСТАНЦИЕЙ КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОЖНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С НЕДОСТАТКОМ КАЛЬЦИЯ В ОРГАНИЗМЕ

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к фармации и касается разработки мази, содержащей наносубстанцию кальция(механоактивированные аморфные и аморфно-кристаллические кальциевые соли глюконовой кислоты), и может быть использовано в комплексном лечении кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме, а именно для комплексного лечения хронических дерматозов: псориаза, атопического дерматита, экземы и кератодермий.

Известно лекарственное средство «Кальций-Д₃ Никомед Форте» (Calcium-D₃NycomedForte) - таблетированный препарат, круглые, двояковыпуклые таблетки без оболочки, белого цвета, с ароматом лимона. Применяется как профилактическое средство в комплексной терапии остеопороза и его осложнений (переломы костей), дефиците кальция и/или витамина D₃. Комбинированный препарат, регулирующий обмен кальция и фосфора в организме (костях, зубах, ногтях, волосах, мышцах), снижает резорбцию (рассасывание) и увеличивает плотность костной ткани, восполняя недостаток кальция и витамина Д₃ в организме, необходим для минерализации зубов. Кальций участвует в регуляции нервной проводимости, мышечных сокращений и является компонентом системы свертывания крови. Витамин Д₃ увеличивает всасываемость кальция в кишечнике. Применение кальция и витамина Д₃ препятствует увеличению выработки паратиреоидного гормона (ПТГ), который является стимулятором повышенной костной резорбции (вымывания кальция из костей). Витамин Д3 всасывается в тонком кишечнике. Кальций всасывается в ионизированной форме в проксимальном отделе тонкого кишечника посредством активного, Д-витамин зависимого транспортного механизма (_index_id_17815.htm; справочник Видаль 2011).

Известен препарат кальция «Кальция глюконат фруктовый» кальция глюконата 0,5 г, выпускаемый ОАО «Концерн Стирол» (/.

Известно средство для комплексного лечения хронических дерматозов: псориаза, атопического дерматита, экземы и кератодермий, содержащее фосфолипиды и глицирризиновую кислоту или ее соли при суммарном содержании фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли 2-80 мас.% и массовом соотношении фосфолипидов и глицирризиновой кислоты или ее соли не более 4:1, при этом оно включает в качестве фосфолипидов фосфатидилхолин растительного или животного происхождения (Патент РФ №2196585, 2003 г.). Изобретение обеспечивает повышение эффективности терапии больных хроническими дерматозами, снижение побочных эффектов при лечении.

Наиболее близким аналогом изобретения является фармацевтический препарат в таблетированной или капсулированной форме, содержащий механоактивированные аморфные или аморфно-кристаллические кальциевые соли глюконовой кислоты (Патент РФ №2373185, 2009 г.).

Задачей изобретения является разработка средства для комплексного лечения больных с кожными заболеваниями, связанными с недостатком кальция в организме, а именно для комплексного лечения хронических дерматозов: псориаза, атопического дерматита, экземы и кератодермий, обеспечивающего равномерное высвобождение действующих веществ, выраженное пролонгированное действие и удобство для самостоятельного применения больными.

Технический результат - создание нового лекарственного средства отечественного производства в форме мази, содержащей наносубстанцию кальция глюконата, обладающей широким спектром лечебной активности: регулирование обмена Ca2+ и фосфатов, снижение резорбции и увеличение плотности костной ткани, восполнение недостатка Ca2+ в организме, усиление всасывания Ca2+ в кишечнике за счет наносубстанции в жировой основе, реабсорбция фосфатов в почках, минерализация костей, улучшение показателей свертывания крови, поддержание стабильной сердечной деятельности, осуществление процессов передачи нервных импульсов, получение средства выраженного пролонгированного действия с равномерным высвобождением действующих веществ, удобство и гигиеничность применения.

Указанный технический результат достигается тем, что средство для лечения заболеваний, связанных с дефицитом кальция в организме, содержащее механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты в качестве действующего вещества и вспомогательные вещества в качестве основы, согласно изобретению в качестве вспомогательных веществ мазевой основы содержит вазелин, глицерин, эмульгатор №1, лутрол F127 и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

или аморфно-кристаллическая

кальциевая соль глюконовой кислоты

Все компоненты, входящие в состав мази, разрешены для медицинского применения.

Механоактивированная аморфная кальциевая соль глюконовой кислоты с однородным диффузным гало в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, характеризующаяся смещением линий центра тяжести полосы поглощения 3000-3600 см^-1 в область больших волновых чисел на величину не более 200 см^-1, наличием полосы поглощения с частотами 3308±20, 2933±10, 1602±10, 1420±10 с плечом 1260±40, 1085±10, 1044±10, 877±10, 682±10, 577±10 см^-1 и дополнительной полосы поглощения с частотой 947±10 см^-1 в ИК-спектре, уменьшением эндотермических пиков в области температур 125-165°C и увеличением пика в области температур 30-100°C при дифференциальном термическом анализе, наличием интенсивной одиночной линии с фактором Ланде от 2.000 до 2.006 и шириной от 8 до 9 Э в спектре электронного парамагнитного резонанса, появлением неразрешенной широкой линии тонкой структуры в областях 60-90 и 170-190 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, смещением резонансных линий их водных растворов в области 62,8-179,2 млн^-1 на величину не более 0,1 млн^-1 в ¹³С ЯМР-спектрах, смещением резонансных линий их водных растворов в области 1,2-4,95 млн^-1 на величину не более 0,02 млн^-1 в ¹Н ЯМР-спектрах, возрастанием интенсивностей пиков 160 m/z масс-спектров не менее чем в 2,5 раза и пиков 780-1000 m/z экстрактов их растворов в этаноле не менее чем в три раза в масс-спектроскопическом анализе (наносубстанция кальция глюконата).

Механоактивированная аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты с одновременным наличием диффузного гало и структурных кристаллических рефлексов в ее порошковой рентгеновской дифрактограмме, характеризующаяся смещением центра тяжести полосы поглощения 3000-3600 см^-1 в область больших волновых чисел на величину не более 200 см^-1, наличием полосы поглощения с частотами 3480±10, 3241±30, 2933±10, 2912±10, 1597±10, 1392±20, 1306±10, 1296±10, 1085±10, 1044±10, 973±10, 908±10, 881±10, 699±10, 565±10 см^-1 и дополнительной полосы поглощения с частотой 947±10 см^-1 в ИК-спектре, появлением слаборазрешенных широких линий тонкой структуры в областях 60-90 и 170-190 млн^-1 в ¹³C ЯМР-спектрах, характеризующаяся смещением резонансных линий их водных растворов в области 62,8-179,2 млн^-1 на величину не более 0,09 млн^-1 в ¹³C ЯМР-спектрах, характеризующаяся смещением резонансных линий их водных растворов в области 1,2-4,95 млн^-1 на величину не более 0,015 млн^-1 в ¹H ЯМР-спектрах, характеризующаяся возрастанием интенсивностей пиков 160 m/z их масс-спектров не более чем в 2,5 раза и пиков 780-1000 m/z экстрактов их растворов в этаноле не более чем в три раза в масс-спектроскопическом анализе, характеризующаяся наличием интенсивной одиночной линии с фактором Ланде от 2.000 до 2.006 и шириной от 8 до 9 Э в спектре электронного парамагнитного резонанса (наносубстанция кальция глюконата).

Вазелиновое масло ГФ X, с.491.

Глицерин (ФС 42-2202-84) - прозрачная, бесцветная жидкость, без запаха, нейтральной реакцией. Гигроскопичен, смешивается с водой и этанолом, нерастворим в эфире, жирных маслах. 10% глицерина придает мазевой основе оптимальную вязкость, текучесть, равномерное распределение по поверхности нанесения. Придание лекарственному средству формы геля обеспечивает удобство и гигиеничность применения, стойкость при хранении.

Эмульгатор №1 (Ланетте W) - применяется для создания эмульсий типа масло/вода в качестве эмульгатора. Однородная сыпучая масса от белого до светло-бежевого цвета, в виде стружки, гранул, чешуек.

Лутрол F127 (Lutrol F127), BASF (Германия) 9003-11-6, способствует пролонгированию действующего вещества в составе композиции.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и основы подобрано экспериментально, является оптимальным и обеспечивает получение качественной мази и необходимого терапевтического эффекта заявляемого лекарственного средства.

В доступной научно-медицинской и патентной литературе сведений об известности средства для лечения кожных заболеваний, связанных с недостатком кальция в организме для комплексного лечения хронических дерматозов: псориаза, атопического дерматита, экземы и кератодермий, в форме мази, содержащих механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты, вазелин, глицерин, эмульгатор №1, лутрол F 127 и воду очищенную при определенном соотношении компонентов, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

Помимо проявления известных свойств, каждый компонент заявляемого состава, в совокупности усиливает свое воздействие, что объясняется, очевидно, эффектом их синергизма.

В результате проведенных экспериментальных исследований было установлено, что эмульсионная основа обеспечивает надежную фиксацию лекарственного средства на поверхности кожи или слизистой при нанесении, способствует лучшему распределению наносубстанции кальция в основе, эмульсионная основа повышает биодоступность наносубстанции кальция за счет поверхностно-активных свойств. Придание лекарственному средству формы мази обеспечивает удобство и гигиеничность применения, препарат образует нисползаюшую пленку при нанесении, имеет выраженное пролонгированное действие и стойкость при хранении. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Пример 1. Состав 100,0 мази: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 5,0; вазелин - 10,0; глицерин - 10,0; эмульгатор №1 - 8,0; лутрол F127 - 2,0; воды очищенной до 100,0. Получают мазь следующим образом.

Вазелин, эмульгатор №1 и лутрол F127 сплавляют на водяной бане. К сплаву при температуре 60°C добавляют глицерин и воду очищенную. Смесь тщательно перемешивают мешалкой в течение 5 минут при 5000 об/мин, добавляют механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) суспензионно и перемешивают мешалкой. Полученная мазь белого цвета однородная, удовлетворительной консистенции, легко распределяется на поверхности кожи, стабильна, плотность - 1,5 г/см³, pH мази - 6,0. Мазь легко наносится на кожные и слизистые покровы с образованием ровного сплошного мазка, имеет выраженное пролонгированное действие, а также удобство и гигиеничность применения за счет предлагаемой композиции ингредиентов.

Пример 2. Состав 100,0 мази: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 5,0; вазелин - 10,0; глицерин - 10,0; эмульгатор №1 - 3,0; лутрол F127 - 2,0; воды очищенной до 100,0.

Изготавливают мазь аналогичным образом.

Полученная мазь имеет жидкую консистенцию, при нанесении стекает с поверхности, мазок неравномерный, мазь не стабильна, нет эффекта пролонгации.

Пример 3. Состав 100,0 мази: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 5,0; вазелин - 10,0; глицерин - 10,0; пентол - 5,0; воды очищенной до 100,0.

Изготавливают мазь следующим образом.

Вазелин, пентол и лутрол Р127 сплавляют на водяной бане. К сплаву при температуре 60°C добавляют глицерин и воду очищенную. Смесь тщательно перемешивают мешалкой в течение 5 минут при 5000 об/мин, добавляют механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) суспензионно и перемешивают мешалкой. Полученная мазь имеет вязкую консистенцию, отмечаются неудобства при нанесении на кожные и слизистые покровы больных, мазь неудовлетворительно смывается со слизистой поверхности кожи, дискомфорт при нанесении на поверхности слизистых оболочек, мазок неравномерный.

Пример 4. Состав 100,0 мази: механоактивированная аморфная или аморфно-кристаллическая кальциевая соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) - 5,0; сополимер стирола с малеиновым ангидридом (ССМА) - 1,0; воды очищенной до 100,0.

Изготавливают мазь следующим образом.

В химическом стакане при комнатной температуре - в воде очищенной (ФС 42-2619-97) растворяют сополимер стирола с малеиновым ангидридом, перемешивают мешалкой и оставляют для набухания на 60 минут до образования геля. Механоактивированную аморфную или аморфно-кристаллическую кальциевую соль глюконовой кислоты (кальция глюконат) объединяют с полученным гелем. Полученная мазь имеет жидкую консистенцию, при нанесении стекает с поверхности, мазок неравномерный, нет эффекта пролонгации.

Из приведенных примеров видно, что оптимальным с точки зрения консистенции, удобства применения, эффективности лечения является состав, описанный в примере 1. Получение предлагаемой мази легко осуществимо, и при ее использовании достигается указанный технический результат. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

В практической медицине, в зависимости от формы и тяжести кожных заболеваний врачу возможно рекомендовать больным необходимое количество мази для самостоятельного лечения, что делает заявляемую мазь перспективной лекарственной формой.