Результат интеллектуальной деятельности: ТАБЛЕТИРУЕМЫЕ ЖЕВАТЕЛЬНЫЕ РЕЗИНКИ

Изобретение относится к определенным типам жевательной резинки, в состав которых входит никотин. Лекарственные формы, содержащие никотин, нашли широкое применение в терапии, направленной на прекращение курения, целью которой является снижение потребности в табаке с помощью никотинзаместительной терапии.

Следует отметить, что среди известных оральных лекарственных форм, содержащих никотин, наиболее популярными являются жевательные резинки. Уже в течение многих лет применяют потупающие в продажу такие продукты, как Nicorette®. Как правило, они предназначены для того, чтобы обеспечивать абсорбцию никотина через слизистую оболочку щеки.

Широко известно, что бросающие курить люди, в том случае, когда они используют оральные содержащие никотин лекарственные средства, а именно, жевательные резинки, а также леденцы, как правило, получают заниженную дозу. Используемые в настоящее время суточные дозы не покрывают их реальной потребности в никотине. Это было продемонстрировано как для жевательных резинок, так и для леденцов, например, путем экспериментов по самотитрации (самоограничению).

Настоящее изобретение основано на открытии того факта, что содержащие никотин жевательные резинки, которые позволяют быстро обеспечивать высокие концентрации в плазме, прежде всего в течение первых 10 мин после введения, что, как правило, сопровождается быстрым достижением пика абсорбции (т.е. небольшим временем t_max), лучше всего имитируют курение сигареты, не создают непреодолимых проблем, связанных с токсичностью, и таким образом, часто являются предпочтительным средством для осуществления терапии, направленной на прекращение курения, т.е. для снижения потребности в табаке.

Однако, оказалось, что известные в настоящее время содержащие никотин жевательные резинки представляют собой лекарственные формы, которые характеризуются довольно медленным высвобождением никотина, и, следовательно, не являются идеальными с точки зрения обеспечения быстрой абсорбции через слизистую оболочку. Кроме того, было установлено, что даже, если создать содержащие никотин жевательные резинки, характеризующихся быстрым высвобождением никотина, то быстрое высвобождение никотина не гарантирует быструю трансбуккальную абсорбцию никотина.

С позиций фармакокинетики скорость абсорбции, как правило, характеризуют с помощью таких фармакокинетических параметров, как «время достижения максимальной (пиковой) концентрации в плазме» (t_max) и «максимальная (пиковая) концентрация в плазме» (C_max). Другими параметрами, которые даже в большей степени характеризуют начало клинического действия, являются (1) концентрации в плазме, достигаемые через 5 или 10 мин после введения [C (5 мин), C (10 мин)] и, прежде всего, (2) площадь под фармакокинетической кривой (AUC) с момента времени t=0 (начало употребления жевательной резинки) и до различных моментов времени [например, AUC (0-5 мин), AUC (0-10 мин) или AUC (0-20 мин)]. На соответствующих фармакокинетических кривых изображают концентрацию никотина, обнаруженную в плазме (в нг/мл) в зависимости от времени (в ч), см. описанный ниже тест-пример 4 (таблица 3).

Примером успешной разработки содержащей никотин лекарственной формы является создание поступающих в продажу содержащих никотин назальных спреев, которые обеспечивают быстрое достижение пика абсорбции (t_max). Однако для многих курильщиков введение никотина через слизистую облочку носа несколько раз в день является неудобным. Кроме того, при этом имеет место нежелательное побочное действие, проявляющееся в виде раздражения в носу.

Последние тенденции в области создания жевательных резинок, характеризующихся ускоренным высвобождением никотина, описаны в WO 2005/023227 A2 и WO 2007/104574 A2.

В WO 2005/023227 A2 основное внимание сосредоточено на «содержащих никотин фармацевтических препаративных формах, в которых никотин стабилизирован в отношении расщепления» и которые имеют «высокое содержание стабильного никотина, находящегося в биодоступной форме». В разделе «Прототипы и связанные с ними проблемы» указано, что потребность в таких фармацевтических препаративных формах «не полностью удовлетворяется за счет содержащих никотин препаративных форм, известных в данной области». В качестве «традиционных твердых содержащих никотин субстанций», предназначенных для применения «в лекарственных формах, таких как резинки и таблетки», упомянуты «комплекс никотин-смола, комплекс никотин-β-циклодекстрин и соли, такие, например, как дигидрат битартрата никотина». Решение, предложенное в WO 2005/023227 A2, заключается в применении в качестве содержащих никотин субстанций «носителя на основе целлюлозы для введения никотина», иными словами «никотин-целлюлозного матрикса», более точно никотин-целлюлозного матрикса, в котором применяют «целлюлозу, полученную из несеменного растения» (например, полученную из водорослей).

В WO 2007/104574 A2 описаны жевательные резинки, которые «обеспечивают быстрое высвобождение никотина» и обеспечивают достижение «быстрого начала действия никотина». Предложенное решение и в этом случае заключается в применении в качестве содержащих никотин субстанций «комбинации никотин-целлюлоза», которую обозначают также как «никотин-целлюлозный аддукт» или «комплекс никотин-целлюлозный носитель».

В обоих документах WO 2005/023227 A2 и WO 2007/104574 A2 указано на присутствие забуферивающих агентов в рассматриваемых оральных содержащих никотин препаративных формах в качестве необязательного средства для повышения значения pH в ротовой полости и для повышения тем самым абсорбции никотина. Также в обоих документах в качестве метода получения содержащих никотин жевательных резинок предложен метод прямого прессования.

Целью настоящего изобретения, которая существенно отличается от задач, поставленных в WO 2005/023227 A2 и WO 2007/104574 A2, является создание содержащей никотин жевательной резинки, которая обеспечивает высокую скорость трансбуккальной (т.е. через слизистую облочку ротовой полости) абсорбции никотина и быстрое достижение высоких концентраций в плазме (предпочтительно в течение первых 10 мин после введения), что, как правило, связано с быстрым достижением пиковой концентрации никотина в плазме (короткое t_max), однако при этом для достижения этой цели применяют «традиционные твердые содержащие никотин субстанции» и избегают применения как сложных новых содержащих никотин комплексов, прежде всего на основе целлюлозы, так и жидкой содержащей свободный никотин основы.

Таким образом, никотинсодержащие действующие вещества, которые можно применять согласно настоящему изобретению, представляют собой фармацевтически приемлемые соли никотина и фармацевтически приемлемые никотинсодержащие комплексы и смолы, например, никотиновый полакрилекс, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли никотина.

Фармацевтически приемлемыми солями никотина являются, например, битартрат никотина, гидрохлорид никотина, дигидрохлорид никотина или сульфат никотина, прежде всего битратрат никотина.

В целом, задача, положенная в основу настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать содержащую никотин жевательную резинку, которая обеспечивает высокую скорость трансбуккальной (т.е. через слизистую облочку ротовой полости) абсорбции никотина и быстрое достижение пиковой концентрации никотина в плазме (короткое t_max), и которая содержит только традиционные твердые химически стабильные никотинсодержащие действующие вещества, такие как фармацевтически приемлемые соли никотина или никотинсодержащие смолы.

Еще одна очень близкая, но с клинической точки зрения даже более значимая задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать содержащую никотин жевательную резинку, которая обеспечивает высокие концентрации никотина в плазме в течение первых 10 мин после введения, не вызывая при этом неприемлемых токсических действий, и которая содержит только традиционные твердые химически стабильные никотинсодержащие действующие вещества, такие как фармацевтически приемлемые соли никотина или никотинсодержащие смолы.

В настоящем изобретении предложена содержащая никотин жевательная резинка, обеспечивающая быстрое высвобождение никотина в ротовой полости. Такое быстрое высвобождение никотина приводит к быстрой, но не вызывающей токсичное действие фармацевтически приемлемой трансбуккальной абсорбции никотина, что можно установить по более короткому t_max и более высоким значениям C_max, а также, прежде всего, по достижению более высоких концентраций никотина в плазме, например, в течение первых 10 мин после введения, что можно объяснить, среди прочего, тем фактом, что в состав включен забуферивающий агент, предпочтительно в виде компонента гомогенной смеси.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что присутствие никотинсодержащего действующего вещества и буфера, даже в виде гомогенной смеси, не приводит к нестабильности композиций, напротив, жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, являются химически и физически стабильными и имеют срок годности, составляющий по меньшей мере 12 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 24 месяца, в условиях хранения при 25°C и относительной влажности 60%. Не вдаваясь к конкретную теорию, можно считать, что это обусловлено в основном следующими причинами: (а) жевательные резинки изготавливают путем таблетирования и (б) предпочтительно при температуре окружающей среды. В отличие от обычной технологии изготовления жевательных резинок, когда, как правило, смесь расплавляют при температуре 70-80°C, получая гомогенную смесь всех компонентов на молекулярном уровне, обладающую меньшей дисперсностью, предпочтительно гомогенную смесь, эту смесь подвергают обработке в процессе таблетирования при температуре окружающей среды. Это означает, что в данном случае между никотинсодержащим действующим веществом и буфером, который потенциально угрожает стабильности, создается менее плотный контакт, (в) Предпочтительно на жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, наносят покрытие, это означает, что затрудняется доступ воды и кислорода, т.е. двух субстанций, как правило, представляющих наибольшую угрозу для стабильности, к не имеющей покрытия сердцевине жевательной резинки. Так, конкретный вариант осуществления изобретения относится к жевательным резинкам, представленным выше и ниже в настоящем описании, которые имеют покрытие (нанесенное таким образом, чтобы оно препятствовало доступу воды и кислорода к не имеющей покрытия сердцевине жевательной резинки). Состав такого покрытия представлен ниже в настоящем описании.

Как правило, величины C_max в плазме крови пациента достигают 5-20 нг/мл, предпочтительно 5-15 нг/мл и более предпочтительно 7-13 нг/мл или 5-7 нг/мл. Повышение величин C_max может ограничиваться по соображениям безопасности касательно применения однократных доз никотина. Однако, как правило, желательными являются большие величины C_max, обеспечиваемые содержащими никотин жевательными резинками, поскольку любую «слишком большую» величину C_max можно снизить путем уменьшения дозы никотина в жевательной резинке. Так, следующим объектом настоящего изобретения являются содержащие никотин жевательные резинки, представленные в настоящем описании, которые обеспечивают величины C_max, составляющие от 5 до 15 нг/мл, предпочтительно от 7 до 13 нг/мл и, прежде всего, от 8 до 11 нг/мл, но содержащие пониженную дозу никотинсодержащего действующего вещества, например, дозу, эквивалентную 0,2-2 мг, прежде всего 0,5-1 мг никотина в форме свободного основания.

Как уже указано выше, еще одна задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать содержащие никотин жевательные резинки, которые можно изготавливать методом таблетирования, что не требует применения специального оборудования (например, для экструзии расплава), необходимого для изготовления обычных жевательных резинок.

Таким образом, настоящее изобретение относится к жевательной резинке, предназначенной для применения в никотинзаместительной терапии,

которая обеспечивает быстрое высвобождение никотина в ротовой полости и быструю, но не вызывающую токсическое действие, фармацевтически приемлемую трансбуккальную абсорбцию никотина, и

которая отличается тем, что содержит поддающуюся прессованию основу жевательной резинки, позволяющую изготавливать жевательную резинку путем таблетирования, по меньшей мере одно никотинсодержащее действующее вещество, выбранное из группы, включающей фармацевтически приемлемые соли никотина и фармацевтически приемлемые содержащие никотин комплексы и смолы, и по меньшей мере один забуферивающий агент.

Предпочтительно, все компоненты жевательной резинки, включая поддающуюся прессованию основу жевательной резинки, позволяющую изготавливать жевательную резинку путем таблетирования, по меньшей мере одно никотинсодержащее действующее вещество и по меньшей мере один забуферивающий агент, присутствуют в виде гомогенной смеси. Для того, чтобы избежать любого возможного неправильного понимания, следует иметь ввиду, что понятие «в виде гомогенной смеси» относится также к включению забуферивающего агента, например, типа Effer-Soda™ 12 (фирма SPI Pharma, Великобритания) - см. приведенные ниже дополнительные пояснения - в предназначенную для таблетирования смесь компонентов жевательной резинки.

Понятие «таблетирование» относится, с одной стороны, к общепринятым методам таблетирования, что является предпочтительным, но, с другой стороны, также и к любым более сложным методам. Общим моментом для всех них является применение силы, а именно, прессование смеси всех компонентов, входящих в состав жевательной резинки.

Наличие химической и физической стабильности означает, что препаративная форма имеет приемлемый с фармацевтической точки зрения срок годности, составляющий по меньшей мере 12 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 24 месяца, в условиях хранения при 25°C и относительной влажности 60% в обычной фармацевтической упаковке. Так, в одном из вариантов осуществления изобретения жевательные резинки являются химически и физически стабильными и имеют срок годности, составляющий по меньшей мере 12 месяцев, предпочтительно по меньшей мере 24 месяца, в условиях хранения при 25°C и относительной влажности 60%.

Быстрое высвобождение никотина означает высвобождение никотина по данным теста на растворимость in vitro (40 мл буфера, pH 7,4, жевательное перемещение челюстей 1,6 мм - поворот на 20°, 50 жевательных движений в минуту), составляющее по меньшей мере 60% в течение 5 мин (250 жевательных движений), по меньшей мере 70% в течение 10 мин (500 жевательных движений) и более 80% в течение 30 мин (1500 жевательных движений) от содержания никотина в анализируемом образце. Устройство, применяемое для таких измерений, описано у Kvist и др., Int J Pharm 189, 1999, сс.57-65. Оно представляет собой хорошо известное устройство, которое применяют для изучения высвобождения in vitro лекарственной субстанции из содержащих лекарственные средства жевательных резинок.

Предпочтительно быстрое высвобождение никотина характеризуется высвобождением в опыте in vitro по меньшей мере 60% в течение 5 мин (250 жевательных движений), по меньшей мере 75% (более предпочтительно по меньшей мере 85%) в течение 10 мин (500 жевательных движений) и более 90% в течение 30 мин (1500 жевательных движений) от содержания никотина в анализируемом образце.

Быстрая, но не вызывающая токсического действия фармацевтически приемлемая трансбуккальная абсорбция никотина, как правило, характеризуется также большими дозами никотина, которые действительно поступают in vivo в ротовую полость пациента в течение периода времени, составляющего 30 мин, например, характеризуется поступлением по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 90%, и более предпочтительно по меньшей мере 95% от исходного количества никотина в резинке в течение 30 мин.

Быстрая, но не вызывающая токсического действия фармацевтически приемлемая трансбуккальная абсорбция никотина, как правило, характеризуется также достижением средних концентраций в плазме C (5 мин), составляющих от 1 вплоть до 6 нг/мл, предпочтительно от 1 вплоть до 5 нг/мл и наиболее предпочтительно от 1 вплоть до 3 нг/мл.

Быстрая, но не вызывающая токсического действия фармацевтически, приемлемая трансбуккальная абсорбция никотина, как правило, характеризуется также достижением средних концентраций в плазме C (10 мин), составляющих от 3 вплоть до 14 нг/мл, предпочтительно от 3 вплоть до 12 нг/мл и наиболее предпочтительно от 3 вплоть до 8 нг/мл.

Быстрая, но не вызывающая токсического действия фармацевтически приемлемая трансбуккальная абсорбция никотина, как правило, характеризуется также достижением средних величин AUC (0-10 мин), составляющих от 0,2 вплоть до 0,9 нг×ч/мл, предпочтительно от 0,2 вплоть до 0,8 нг×ч/мл и наиболее предпочтительно от 0,2 вплоть до 0,5 нг×ч/мл.

Быстрая, но не вызывающая токсического действия фармацевтически приемлемая трансбуккальная абсорбция никотина, как правило, характеризуется также достижением средних величин AUC (0-20 мин), составляющих от 0,8 вплоть до 3,2 нг×ч/мл, предпочтительно от 0,8 вплоть до 2,7 нг×ч/мл и наиболее предпочтительно от 0,8 вплоть до 1,8 нг×ч/мл.

Быстрая, но не вызывающая токсического действия фармацевтически приемлемая трансбуккальная абсорбция никотина означает достижение средней величины t_max в плазме крови пациента в течение 45 мин или менее, предпочтительно в течние 35 мин или менее, более предпочтительно в течение периода времени от 4 до 30 мин, прежде всего в течение периода времени от 10 до 30 мин, более предпочтительно в течение периода времени от 15 до 30 мин, и наиболее предпочтительно в течение периода времени от 15 до 25 мин; или от 20 до 30 мин, или от 25 до 30 мин. Например, для содержащей 2 мг никотина жевательной резинки, описанной в примере 14, измеренные средние величины t_max составляли 25 мин (естественное жевание) и 30 мин (усиленное жевание).

Быстрая, но не вызывающая токсического действия фармацевтически приемлемая трансбуккальная абсорбция никотина, как правило, характеризуется также достижением средних величин C_max в плазме крови пациента, составляющих от 5 до 20 нг/мл, предпочтительно от 5 до 15 нг/мл, и более предпочтительно от 7 до 13 нг/мл, или от 5 до 7 нг/мл. Например, для содержащей 2 мг никотина жевательной резинки, описанной в примере 14, измеренные средние величины C_max составляли 6,131 нг/мл (естественное жевание) и 6,525 нг/мл (усиленное жевание), для сравнения, измеренная в тех же экспериментальных условиях средняя величина C_max для содержащей 2 мг никотина жевательной резинки Nicorette® составляла 4,779 нг/мл (жевание и остановка).

Как правило, содержащие никотин жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат никотинсодержащее действующее вещество в количестве, эквивалентном 0,2-8 мг, предпочтительно 0,5-8 мг, прежде всего 1-4 мг и наиболее предпочтительно 2-4 мг никотина в форме свободного основания.

Забуферивающий агент может представлять собой, например, карбонат щелочного металла, бикарбонат щелочного металла, карбонат щелочноземельного металла, цитрат щелочного металла или фосфат щелочного металла или любую их смесь. Предпочтительно он представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат кальция, цитрат кальция или дикалийфосфат или любую их смесь. Более предпочтительно забуферивающий агент представляет собой карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, цитрат калия и дикалийфосфат или любую их смесь. Наиболее предпочтительно он представляет собой карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия или бикарбонат калия или любую их смесь.

Конкретный вариант забуферивающего агента отличается тем, что он представляет собой два различных забуферивающих агента, входящие в состав жевательной резинки, например, смесь бикарбоната щелочного металла с карбонатом щелочного металла, такую как смесь бикарбоната натрия и карбоната натрия.

Приведенные в настоящем описании проценты во всех случаях обозначают мас.%, если не указано иное.

Еще более конкретный вариант забуферивающего агента отличается тем, что он представляет собой два различных забуферивающих агента, где один забуферивающий агент окружает (покрывает) собой второй. В качестве соответствующего примера следует упомянуть агент Effer-Soda™ 12 (фирма SPI Pharma, Великобритания), который представляет собой смесь Na₂CO₃ и NaHCO₃, где на сердцевину, состоящую из Na₂CO₃ (на долю которого приходится примерно 85-95%), нанесено покрытие из Na₂CO₃ (на долю которого приходится примерно 5-15%).

Поддающаяся прессованию основа резинки, которая позволяет изготавливать жевательную резинку путем таблетирования, как правило, отличается тем, что она содержит основу резинки в количестве от 20 до 40% и по меньшей мере один сахарный спирт в количестве 40-80%, предпочтительно 50-80%.

«Основа резинки» относится к обычным основам резинки, которые, как правило, широко применяют при изготовлении обычных жевательных резинок методами экструзии расплава. В данной области хорошо известно, что такие обычные основы резинки непригодны для применения в процессах таблетирования, т.е. при изготовлении «таблеток» путем приложения сжимающего усилия.

Такие основы резинки, как правило, включают

а) эластомеры, например, бутилкаучук, природный каучук, полиизобутилен (PIB), поливинилацетат (PVAc) или бутадиен-стирольный каучук (SBR),

б) пластификаторы, например, сложные метиловые эфиры или сложные эфиры глицерина и канифоли или политерпены,

в) текстурирующие средства, например, карбонат кальция или тальк,

г) воски, например, парафиновый воск или микрокристаллический воск,

д) липиды, например, чистые или гидрогенизированные съедобные масла, такие как хлопковое масло, пальмовое или соевое масло, и

е) эмульгаторы, например, лецитин или моностеарат глицерина.

Кроме того, они необязательно могут включать дополнительные эксципиенты, например, корригенты, красители или антиоксиданты.

Сахарный спирт представляет собой, например, мальтит, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, лактит или изомальт.

Предпочтительно поддающаяся прессованию основа резинки находится в порошкообразной форме.

Поддающаяся прессованию основа резинки необязательно содержит дополнительные эксципиенты, например,

- пластификаторы (например, в количестве от 0,1 до 5%), например, минеральное масло, растительное масло или триглицерид;

- антислеживающие средства (например, в количестве от 0,1 до 3%), например, коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil®) или тальк;

- наполнители, например, карбонат кальция,

- корригенты, например, находящиеся в жидкой форме, высушенные распылением или находящиеся в капсулированной форме,

- интенсивные подслащивающие вещества, такие, например, как ацесульфам K, сукралоза, сахарин натрия или аспартам.

Некоторые «готовые для применения» порошкообразные пригодные для прессования основы резинки поступают в продажу, например, PHARMAGUM™ S и PHARMAGUM™ C (фирма SPI Pharma), PG NEW NUTRA ТА и MONDO Т POWDERED GUM (фирма Gum Base Co. S.p.A.) или All in gum SF и All in gum SF Cool (фирма Cafosa Gum SA).

Очевидно, что помимо использования одной из пригодных «готовых для применения» поддающихся прессованию основ резинки, можно также включать в состав жевательных резинок, предлагаемых в настоящем изобретении, отдельные компоненты поддающейся прессованию основы резинки, которые описаны выше. Таким образом, подразумевается, что понятие «поддающаяся прессованию основа резинки, которая позволяет изготавливать жевательную резинку путем таблетирования», включает также любую смесь, содержащую основу резинки в количестве от 20 до 40%, и по меньшей мере один сахарный спирт в количестве от 40 до 80%, предпочтительно от 50 до 80%, как это более подробно описано ниже.

Жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, помимо своих трех основных компонентов, а именно, поддающейся прессованию основы жевательной резинки, никотинсодержащего действующего вещества и забуферивающего агента, необязательно могут включать также другие эксципиенты. В частности, они могут представлять собой, например, замасливатели (например, стеарат магния), сахарные спирты (например, указанные выше, прежде всего маннит), антислеживающие средства (например, указанные выше, прежде всего коллоидный диоксид кремния и/или тальк, предпочтительно оба указанных вещества), интенсивные подслащивающие вещества (например, указанные выше, прежде всего ацесульфам K), корригенты (например, указанные выше, прежде всего смесь ароматизатора с привкусом мяты перечной (порошкообразного), левоментола (твердого) и жидкости, представляющей собой масло мяты перечной). Другими необязательными эксципиентами, которые можно применять, могут служить, например, агенты для повышения текучести, например, коллоидный диоксид кремния, антиоксиданты, например, бутилгидрокситолуол (ВНТ), абразивные средства для отбеливания зубов, например, минеральные соли, такие как карбонат кальция, или красители, например, оксид железа или оксид титана.

Конкретный вариант осуществления изобретения относится к таким жевательным резинкам, в которых поддающаяся прессованию основа жевательной резинки, которая позволяет изготавливать жевательную резинку путем таблетирования, дополнительно содержит масло мяты перечной в количестве 0,01-1%, предпочтительно 0,04-0,2%. При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что масло мяты перечной помимо своих известных ароматизирующих свойств оказывает очень благоприятное действие на текстуру жевательных резинок, предлагаемых в настоящем изобретении, за счет того, что придает очень приятное для потребителя ощущение мягкости во рту. Масло мяты перечной представляет собой жидкость, поэтому потребовалось разработать специальный производственный процесс для того, чтобы эту субстанцию можно было успешно включать в смесь, пригодную для таблетирования, которая, как правило, должна быть сухой. Указанный специальный процесс заключается в том, что (А) уменьшают размер частиц поддающейся прессованию основы резинки путем измельчения, смешивают с коллоидным диоксидом кремния и распыляют масло мяты перечной на смесь, продолжая ее перемешивание; и (Б) только после этого добавляют к смеси все остальные компоненты.

Кроме того, на жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, после их изготовления путем таблетирования необязательно наносят покрытие. В целом, покрытия для жевательных резинок известны в данной области. Предпочтительно, хотя это является необязательным, на жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, следует наносить покрытие по следующим причинам: за счет применения покрытия можно еще более улучшать текстуру конечной жевательной резинки, в частности, путем включения мальтита в смесь для нанесения покрытия можно создавать более хрупкую жевательную резинку. Кроме того, наличие покрытия может повышать стабильность жевательной резинки, препятствуя доступу воды и кислорода к не имеющей покрытия сердцевине жевательной резинки. Как правило, рассматривают сахарные покрытия или полимерные покрытия, из них предпочтительными являются сахарные покрытия. Так, в одном из вариантов осуществления изобретения на жевательные резинки, предлагаемые в изобретении, наносят покрытие, которое содержит по меньшей мере один сахарный спирт, предпочтительно мальтит, что является неожиданным. Как правило, количество покрытия составляет примерно 10-50%, предпочтительно 20-35% в пересчете на массу жевательной резинки без покрытия. Как правило, смесь для нанесения сахарного покрытия содержит сахарный спирт (например, мальтит, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, лактит или изомальт, прежде всего, мальтит); связующее вещество, которое представляет собой, например, (а) камедь (например, гуммиарабик (аравийскую камедь), трагакантовую камедь, гуаровую камедь, аравийскую камедь, ксантановую камедь, альгиновую кислоту, соли альгиновой кислоты, например, альгинат натрия, геллановую камедь, глюкоманнановую камедь, каррагенановую камедь, камедь карайи, камедь рожкового дерева или камедь тары, прежде всего гуммиарабик) или (б) связующее вещество белкового типа, такое как желатин; и необязательно применяют корригенты, красители и в следовых количествах любые полирующие субстанции (прежде всего тальк и/или карнаубский воск).

Когда на жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, наносят покрытие, то оно, как правило, не содержит никаких никотиновых действующих веществ.

Конкретный вариант осуществления изобретения относится к таким жевательным резинкам, на которые нанесено покрытие, содержащее мальтит (например, в количестве 80-95%, прежде всего 85-93% в пересчете на массу всего покрытия) и масло мяты перечной (например, 0,5-3%, прежде всего 0,5-2% в пересчете на массу всего покрытия). Такое покрытие придает жевательным резинкам отличную текстуру, которая по свидетельству добровольцев, принимавших участие в тестировании, сочетает определенную степень мягкости, не являясь при этом слишком мягкой (что обусловлено присутствием масла мяты перечной), с достаточной хрупкостью (что обусловлено присутствием мальтита).

Наиболее предпочтительным является наличие покрытия, содержащего мальтит (например, в количестве 80-95%, прежде всего 85-93% в пересчете на массу всего покрытия) и масло мяты перечной (например, в количестве 0,5-3%, прежде всего 0,5-2% в пересчете на массу всего покрытия), в сочетании с наличием масла мяты перечной в поддающейся прессованию основе жевательной резинки, которая позволяет изготавливать жевательную резинку путем таблетирования (например, в количестве 0,01-1%, предпочтительно 0,04-0,2% в пересчете на массу поддающейся прессованию основы жевательной резинки), что описано выше.

В наиболее редпочтительном варианте осуществления изобретения на жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, наносят покрытие, которое содержит указанный выше сахарный спирт, прежде всего мальтит, и указанную выше камедь, прежде всего гуммиарабик. Как правило, сахарный спирт присутствует в количестве, составляющем 80-95%, прежде всего 85-93%, в пересчете на массу всего покрытия. Как правило, камедь присутствует в количестве, составляющем 1-10%, прежде всего 3-8%, в пересчете на массу всего покрытия.

В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретения на жевательные резинки, предлагаемые в настоящем изобретении, наносят покрытие, которое дополнительно содержит пластифицирующую покрытие субстанцию, выбранную из группы, включающей глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, повидон (поливинилпирролидон), коповидон (сополимер винилпирролидона и винилацетата), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, диэтилфталат, дибутилфталат, диацетин, триацетин, триэтилцитрат, дибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и 2-пирролидон, как правило, в количестве, составляющем 0,5-10%, прежде всего 0,5-5%, в пересчете на массу всего покрытия. Предпочтительной пластифицирующей покрытие субстанцией является глицерин.

Другой вариант осуществления изобретения относится к жевательной резинке, предназначенной для применения в никотинзаместительной терапии, которая содержит поддающуюся прессованию основу жевательной резинки, позволяющую изготавливать жевательную резинку путем таблетирования, по меньшей мере одно никотинсодержащее действующее вещество, выбранное из группы, включающей фармацевтически приемлемые соли никотина и фармацевтически приемлемые содержащие никотин комплексы и смолы, и по меньшей мере один забуферивающий агент; и в которой по меньшей мере одно никотинсодержащее действующее вещество и по меньшей мере один забуферивающий агент присутствуют в виде гомогенной смеси.

Все определения и конкретные варианты осуществления изобретения, которые могут встретиться выше в настоящем описании, а также в зависимых пунктах формулы изобретения (начиная с пункта 3 формулы изобретения), применимы для указанного варианта осуществления изобретения, который описан в предыдущем параграфе.

Изобретение относится также к применению жевательной резинки, которая содержит поддающуюся прессованию основу жевательной резинки, позволяющую изготавливать жевательную резинку путем таблетирования, по меньшей мере одно никотинсодержащее действующее вещество, выбранное из группы, включающей фармацевтически приемлемые соли никотина и фармацевтически приемлемые содержащие никотин комплексы и смолы, и по меньшей мере один забуферивающий агент; и в которой по меньшей мере одно никотинсодержащее действующее вещество и по меньшей мере один забуферивающий агент присутствуют в виде гомогенной смеси; для обеспечения быстрого высвобождения никотина в оральной полости и быстрой, но не вызывающей токсических действий, фармацевтически приемлемой трансбуккальной абсорбции никотина при осуществлении

никотинзаместительной терапии; или, в ином случае, для обеспечения снижения потребности в никотине.

Все определения и конкретные варианты осуществления изобретения, которые могут встретиться выше в настоящем описании, а также в зависимых пунктах формулы изобретения (начиная с пункта 3 формулы изобретения), применимы для указанного варианта осуществления изобретения, который описан в предыдущем параграфе.

Приведенные ниже примеры служат для иллюстрации изобретения.

Пример 1: Содержащая никотин жевательная резинка с покрытием, содержащая 6,40 мг дигидрата битартрата никотина (что соответствует 2 мг никотина в форме свободного основания)

Жевательная резинка без покрытия (сердцевина «таблетки»)

Процесс изготовления жевательной резинки без покрытия (сердцевин «таблеток»)

Вариант процесса 1: В смеситель с высокими сдвиговыми усилиями вносят поддающуюся прессованию основу резинки, измельченную с помощью молотковой мельницы, снабженной 40-дюймовой решеткой (размер отверстий 1,02 мм), и коллоидный диоксид кремния. Смесь перемешивают. На смесь распыляют масло мяты перечной при работающем измельчителе и смесителе. Добавляют никотинсодержащее действующее вещество, ацесульфам, левоментол, корригент, карбонат натрия, бикарбонат натрия, маннит и тальк. Смесь снова перемешивают. Добавляют стеарат магния, и смесь снова перемешивают. Смесь прессуют с помощью обычной роторной таблетировочной машины с получением жевательных резинок («таблеток»).

Вариант процесса 2: В контейнер вносят поддающуюся прессованию основу резинки, измельченную с помощью молотковой мельницы, снабженной 40-дюймовой решеткой (размер отверстий 1,02 мм), и диоксид кремния. Смесь перемешивают с помощью блендера со свободным перемешиванием. Добавляют никотинсодержащее действующее вещество, ацесульфам, левоментол, корригент, карбонат натрия, бикарбонат натрия, маннит и тальк. Смесь снова перемешивают. Смесь просеивают через решетку с размером отверстий 1,0 мм. Добавляют стеарат магния и смесь снова перемешивают. Смесь прессуют с помощью обычной роторной таблетировочной машины с получением жевательных резинок («таблеток»).

Вариант процесса 1 предпочтительно применяют в примерах 1-11, 21-23 и 26, т.е. для композиций, включающих жидкость, а именно масло мяты перечной.

Вариант процесса 2 предпочтительно применяют в примерах 12-20, 24-25 и 27-28.

Процесс нанесения покрытия на жевательные резинки, не имеющие покрытия: Маннит растворяют в воде при перемешивании, поддерживая температуру на уровне 70-80°C. Добавляют гуммиарабик и диоксид титана. При осуществлении процесса температуру образовавшегося сиропа поддерживают на уровне 70°C. Суспензию сиропа наносят на вращающиеся жевательные резинки, не имеющие покрытия, («сердцевины таблеток»), и диспергируют по их поверхности. Воду выпаривают, подавая теплый воздух (20-40°C). Процесс повторяют до тех пор, пока не будет достигнута общая масса покрытия (примерно 20-35% в пересчете на массу жевательной резинки без покрытия). В процессе нанесения покрытия добавляют корригент. По окончании процесса жевательные резинки с нанесенным покрытием полируют с использованием талька и карнаубского воска. Для нанесения на жевательные резинки, не имеющие покрытия, 30%-ного слоя покрытия требуется примерно 240-300 мин.

Примеры 2-4: Жевательные резинки с покрытием, содержащие никотин в количестве, эквивалентном 2 мг никотина в форме свободного основания

Примеры 5-7: Жевательные резинки с покрытием и без покрытия, содержащие никотин в количестве, эквивалентном 2 мг никотина в форме свободного основания

Примеры 8-10: Жевательные резинки с покрытием и без покрытия, содержащие никотин в количестве, эквивалентном 2 или 1 мг никотина в форме свободного основания соответственно

Примеры 11-13: Жевательные резинки с покрытием и без покрытия, содержащие никотин в количестве, эквивалентном 2 или 4 мг никотина в форме свободного основания соответственно

Примеры 14-16: Жевательные резинки с покрытием, каждая из которых содержит никотин в количестве, эквивалентном 2 мг никотина в форме свободного основания

Примеры 17-19: Жевательные резинки с покрытием и без покрытия, каждая из которых содержит никотин в количестве, эквивалентном 2 мг никотина в форме свободного основания

Примеры 20-22: Жевательные резинки без покрытия, каждая из которых содержит никотин в количестве, эквивалентном 4 мг никотина в форме свободного основания

Примеры 23-25: Жевательные резинки без покрытия, каждая из которых содержит никотин в количестве, эквивалентном 4 мг никотина в форме свободного основания

Примеры 26-28: Жевательные резинки без покрытия, каждая из которых содержит никотин в количестве, эквивалентном 4 мг никотина в форме свободного основания

Примеры 29-31: Жевательные резинки без покрытия и с покрытием, каждая из которых содержит никотин в количестве, эквивалентном 4 или 2 мг никотина в форме свободного основания

Примеры 32-34: Жевательные резинки без покрытия, каждая из которых содержит никотин в количестве, эквивалентном 2 мг никотина в форме свободного основания

Пример 35: Жевательная резинка без покрытия, содержащая никотин в количестве, эквивалентном 4 мг никотина в форме свободного основания

Тест-пример 1: Тестировали стабильность содержащей никотин жевательной резинки с покрытием из примера 14 путем анализа содержания никотина. Для этой цели препаративные формы хранили в различных условиях (температура/относительная влажность) и в течение различных промежутков времени, и по окончании опыта определяли содержание (в %) оставшегося никотина. Используемая упаковка представляла собой термопластичный блистер из трехслойной PVC/PE/PVdC-пленки (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид), запечатанный алюминиевой фольгой. Были получены следующие результаты (данные представляют собой средние значения):

Результаты свидетельствуют о том, что действующее вещество сохраняет стабильность в требуемых условиях хранения даже в течение длительных периодов времени.

Тест-пример 2: Высвобождение in vitro никотина из жевательных резинок, предлагаемых в настоящем изобретении, измеряли с помощью устройства, описанного у Kvist и др., Int J Pharm 189, 1999, сс.57-65. В качестве жевательной машины применяли устройство Erweka DRT 6 (фирмы АВ FIA, Лунд, Швеция). В качестве растворяющей среды использовали 40 мл буфера (рН 7,4). Расстояние между верхней и нижней жевательными поверхностями было равно 1,6 мм, частота движений составляла 5 О/мин, а угол поворота составлял 20°. Для жевательной резинки из примера 14 были получены следующие средние величины высвобождения никотина in vitro (в % от общего исходного содержания никотина):

Тест-пример 3: Измеряли средние величины общих доз, фактически поступивших in-vivo из жевательных резинок (все образцы содержали действующее вещество в количестве, эквивалентном 2 мг никотина в форме свободного основания) в ротовую полость пациента в течение периода времени, составлявшего 30 мин (результаты представлены в таблице 1). Технически это осуществляли путем определения количества никотина, оставшегося в прожеванных резинках после жевания в течение 30 мин.

Было установлено, что из содержащей никотин резинки, предлагаемой в изобретении, поступает примерно 95% от ее номинального содержимого, в то время как Nicorette® обеспечивает поступление только 50-60%. Кроме того, для содержащих никотин резинок, предлагаемых в настоящем изобретении, межиндивидуальная вариабельность поступившей дозы оказалась существенно ниже. Это является благоприятным, поскольку требуемые более высокие уровни никотина в плазме у индивидуумов, желающих прекратить курение, могут быть достигнуты быстрее и более надежно. Это позволяет быстрее ослаблять потребность в курении и следовательно добиваться более высоких показателей в отношении прекращения курения.

Тест-пример 4: Концентрации никотина в плазме в различные моменты времени и соответствующие AUC - Сравнительные данные

Измеряли с помощью хорошо известных методов концентрации никотина в плазме, достигнутые после жевания тестируемых содержащих никотин резинок (см. таблицу 2), и на основе соответствующих фармакокинетических кривых рассчитывали величины AUC в различные моменты времени (см. таблицу 3).

Результаты, представленные в таблице 2, демонстрируют, что в течение первых 10 мин жевания жевательной резинки, предлагаемой в изобретении, независимо от ритма жевания достигаются существенно более высокие концентрации никотина в плазме, чем при использовании стандартной содержащей никотин жевательной резинки (Nicorette®).

Абсолютные величины средних значений концентраций, полученные для содержащих 2 мг никотина жевательных резинок из примера 14 и используемой для сравнения резинки Nicorette®, составляли: C (5 мин): 1,439 по сравнению с 0,130 нг/мл, C (10 мин): 3,957 по сравнению с 1,317 нг/мл, C (20 мин): 5,483 по сравнению с 3,696 мг/мл.

Результаты, представленные в таблице 3, демонстрируют, что в течение первых 10 мин жевания жевательной резинки, предлагаемой в изобретении, независимо от ритма жевания достигаются существенно более высокие (вплоть до 4 раз) величины AUC для никотина, чем при использовании стандартной содержащей никотин жевательной резинки (Nicorette®).

Абсолютные величины средних значений AUC, полученные для содержащих 2 мг никотина жевательных резинок из примера 14 и используемой для сравнения резинки Nicorette®, составляли: AUC (0-5 мин): 0,036 по сравнению с 0,004 нг×ч/мл, AUC (0-10 мин): 0,264 по сравнению с 0,064 нг×ч/мл, AUC (0-20 мин): 1,060 по сравнению с 0,484 нг×ч/мл.

Таким образом, результаты, представленные в таблицах 2 и 3, свидетельствуют о том, что резинки, предлагаемые в изобретении обеспечивают более быстрое поступление никотина, чем Nicorette®, в течение первых 10 мин жевания и следовательно обеспечивают более быстрое снижение потребности в течение первых 10 мин после возникновения потребности, что соответственно приводит к более высоким показателям в отношении прекращения курения.