Результат интеллектуальной деятельности: КОМБИНИРОВАННЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ

Изобретение относится к медицине и фармакологии, конкретно к лекарственному средству для лечения заболеваний нервной системы. Изобретение представляет собой комбинированное лекарственное средство, обладающее ноотропной, противогипоксической и гиполипидемической активностью.

Терапия многих хронических заболеваний нервной системы включает применение ноотропных и антигипоксических препаратов. Постоянно ведется поиск новых средств и композиций, обладающих подобными действиями. Причем предпочтение отдается композициям, обладающим разнонаправленным действием и позволяющим оказывать воздействие на несколько формирующих патологию процессов.

Среди средств для лечения сосудистых заболеваний мозга часто применяется винпоцетин (этиловый эфир аповинкаминовой кислоты).

Известно сочетание винпоцетина с циннаризином (М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15 издание, М.: Новая Волна, 2005 г., 407-408). Недостатком данной композиции является возможность возникновения экстрапирамидальных расстройств.

Известна комбинация винпоцетина с янтарной кислотой в соотношении 1:(2-50) (Патент РФ №2372913, А61К 31/4375, А61К 31/194, А61Р 9/10 от 25.06.2007). Недостатком комбинации является достаточно узкий спектр активности (противогипоксический) и отсутствие непосредственного влияния на функции центральной нервной системы.

Также известна комбинация винпоцетина с пирацетамом в соотношении 1:78 (Патент РФ №2222318, А61К 9/48, А61К 31/4015, А61К 31/4375, А61Р 25/28 от 01.03.2002). Хотя в целом препарат переносится удовлетворительно, данной комбинации свойственны недостатки пирацетама. Основными недостатками пирацетама является возникновение таких побочных эффектов, как головокружение, тремор, нервозность, повышенная раздражительность. Возможны нарушения сна - преимущественно бессонница, реже сонливость. Также у больных, страдающих сердечной недостаточностью, возможно обострение основного заболевания. Помимо этого отличительной особенностью пирацетама является высокая терапевтическая доза - от 1,2 г в сутки. Пирацетам неблагоприятно влияет на углеводный обмен у пациентов, страдающих сахарным диабетом. (Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. Побочные эффекты ноотропных средств. Провизор, 2003, №1).

В литературе имеются данные о повышении эффективности инъекционного введения винпоцетина по средством одновременного назначения экстракта гинкго перорально. (Онбыш Т.И., Погорелый В.Е., Макарова Л.М., Слюнькова Н.Е. Изучение совместного применения экстракта гинкго билоба и винпоцетина на параметры церебральной гемодинамики при ишемии мозга. Человек и лекарство: Тез. докл. 2005 г. - М., 2005. - С.495-496). Однако в данной работе действующие вещества вводятся раздельно, по средствам двух различных путей. Также не рассматривалась зависимость соотношения экстракта и винпоцетина и эффективности способа лечения. Поэтому данное исследование выявляет только потенциальную способность экстракта гинкго потенцировать действие винпоцетина, но не рассматривает создание их комбинации при одном пути введения и соотношение веществ в такой комбинации.

Исходя из способности экстракта гинкго потенцировать действие винпоцетина при их одновременном введении различными путями представляло интерес выявить возможность сочетания при одном (пероральном) пути введения данных действующих веществ и определить их оптимальное соотношение в такой комбинации.

В опытах на белых беспородных крысах массой 300-350 г изучено влияние различных соотношений винпоцетина и экстракта гинкго в течение длительного курса введения на высшие функции центральной нервной системы. В ходе эксперимента исследованы следующие показатели:

память по угасанию рефлекса пассивного избегания (Р.У.Хабриева. Руководство по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ.- М.: Медицина, 2005. - 832 с.),

работоспособность по удерживанию на сетке-экране (И.А Виноградова, В.Д.Юнаш. Влияние препаратов эпифиза на возрастные особенности статической и динамической работоспособности у крыс при нарушении фотопериодизма. Вестник ВГУ. Серия: Химия, биология, фармация. 2006, №1, с.191-196.),

внутривидовую агрессивность по поведению при раздражении электрическим током (Р.У.Хабриева. 2005).

В результате опыта было выявлено положительное влияние на сохранение памяти композиции при соотношении компонентов 1:16 при применении около 1 месяца, а также отсутствие негативного влияния на память комбинаций винпоцетина и экстракта гинкго в других соотношениях. Определена способность комбинации винпоцетина и экстракта гинкго в соотношениях 1:16 и 1:6,5 увеличивать статическую работоспособность (таблица 2).

В результате теста на внутривидовую агрессивность обнаружили снижение агрессивности в группах, получавших комбинации с экстрактом, по сравнению с группами, получавшими аналогичную дозу винпоцетина. Так сочетание винпоцетина с экстрактом в соотношении 1:16 приводило к снижению продолжительности стоек и среднего количества стоек (2 с и 2 соответственно) по сравнению с действием винпоцетина в той же дозе (12,8 с и 5 соответственно). При сравнении результатов теста групп, получавших комбинацию винпоцетина с экстрактом в соотношении 1:6,7, тенденция сохранялась (20 с и 1,2 стойки против 29,6 с и 1,6 стойки). Поэтому был сделан вывод об уменьшении внутривидовой агрессивности при введении комбинаций винпоцетина с экстрактом гинкго в течение не менее 2 месяцев.

Комбинация винпоцетина и экстракта гинкго в соотношении 1,6:1 вызывала снижение работоспособности относительно действия винпоцетина без экстракта. Также это сочетание не способствовало повышению показателей сохранения памяти. Поэтому соотношение винпоцетина и экстракта гинкго 1,6:1 и более не представляет интерес для создания новых лекарственных композиций.

Отсюда был сделан вывод, что комбинация винпоцетина с экстрактом гинкго в соотношениях от 1:16 до 1:3,2 обладает положительным влиянием на функции высшей нервной деятельности животных и может быть интересной в качестве основы для создания нового лекарственного препарата.

В опытах на белых беспородных крысах массой 300-350 г было исследовано влияние комбинаций винпоцетина и экстракта гинкго в соотношениях 1:16, 1:6,5 и 1:3,5 после длительного применения (около трех месяцев) на биохимические показатели крови животных после моделирования гемической гипоксии. Гипоксию моделировали по средствам внутрибрюшинного введения раствора натрия нитрита. В результате было выявлено снижение коэффициента атерогенности относительно действия только винпоцетина при введении комбинации с соотношениями компонентов 1:16 и 1:6,5. В группах, получавших композиции в соотношениях 1:16 и 1:3,2, наблюдалось снижение активности АлТ относительно уровня групп, получавших винпоцетин, и гипоксического контроля. Снижение АлТ свидетельствует о гепатопротекторной активности комбинации при гемической гипоксии (таблица 3).

Также в ходе данного опыта исследовали возможные неблагоприятные эффекты комбинации на функции печени и почек. Для этого оценивали уровень креатинина, мочевины и билирубина в сыворотке крови (таблица 4). Винпоцетин в дозах 2,5 и 5 мг/кг снижал данный показатель до уровня, наблюдаемого в интактной группе. Комбинации винпоцетина с экстрактом гинкго снижали количество мочевины в сыворотке ниже показателей интактной группы, что свидетельствует о снижении катаболизма белка и, следовательно, об антигипоксическом эффекте. Повышение креатинина наблюдается у групп, получавших винпоцетин в дозе 5 мг/кг и комбинации винпоцетина с экстрактом в соотношении 1:3,5. Повышение креатинина сопряжено с нарушением функции почек. Однако не наблюдается разницы между показателем группы, получавшей комбинацию, и показателями группы, получавшей только винпоцетин. Поэтому негативное влияние на функции почек наиболее вероятно связано с воздействием самого винпоцетина. Экстракт гинкго же не влияет на данный показатель вследствие однозначного и сильного эффекта винпоцетина. В то же время при сочетании винпоцетина с экстрактом гинкго в соотношении 1:16 экстракт снижает уровень креатинина ниже уровня интактной группы. В соотношении 1:6,5 добавление экстракта наоборот повышает содержание креатинина, однако значение близко к показателю контрольной группы.

Таким образом, наименьшее неблагоприятное влияние на функции почек и печени оказывают комбинации винпоцетина с экстрактом гинкго в соотношениях 1:16 и 1:6,5.

В опытах на белых беспородных крысах массой 200-250 г сравнивали влияние комбинации винпоцетина и экстракта гинкго с влиянием пирацетама. Комбинацию с соотношением 1:6,4 и пирацетам в дозе 85,7 мг/кг вводили внутрижелудочно краткосрочным (5 дней) и долгосрочным (35 дней) курсами. Сравнение проводили по показателям активности в тесте «открытое поле» (таблица 5) и сохранение рефлекса избегания (таблица 6).

Сравнение периодов нахождения животного на центральной площадке показало достоверное его снижение под воздействием композиций винпоцетина с экстрактом гинкго. Пирацетам же вызывал достоверное увеличение данного периода, что свидетельствует об угнетении деятельности ЦНС. Снижение двигательной активности под действием комбинации было менее выражено, чем под действием пирацетама. Композиция также поддерживала более высокие показатели исследовательской и двигательной активности, чем пирацетам, что также свидетельствует о ноотропной активности комбинации.

Результаты теста угасания рефлекса пассивного избегания для комбинации и пирацетама сравнимы как по величине латентного периода, так и по доли животных с сохраненным рефлексом. То есть данные результаты также доказывают высокую ноотропную активность комбинации винпоцетина и экстракта гинкго в соотношении 1:6,4.

Заявляется комбинированный лекарственный препарат, содержащий винпоцетин и экстракт гинкго в соотношении 1:(3,5-16), преимущественно в соотношении 1:(3-7). Описанное средство позволяет увеличить работоспособность как в обычных условиях, так и при гипоксическом воздействии, способствует профилактике атеросклероза, улучшает процесс сохранения памяти в той же мере, что и пирацетам. Одновременно комбинация в отличие от ближайшего аналога не оказывает седативное влияние и не обладает гепатотоксическим и нефротоксическим эффектами.

Создание заявляемого комбинированного средства позволяет расширить номенклатуру лекарственных средств, используемых для лечения различных заболеваний центральной нервной системы.