Результат интеллектуальной деятельности: СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С ВИЧ-АССОЦИИРОВАННЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ

Изобретение относится к области медицины, а именно к фтизиатрии и может быть использовано для определения риска развития туберкулеза центральной нервной системы у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом органов дыхания.

Известно, что на фоне ВИЧ-инфекции туберкулез протекает особенно тяжело, нередко - в виде распространенных полиорганных процессов с поражением центральной нервной системы (ЦНС), которые в 70-80% случаев заканчиваются летальными исходами (Кравченко А.В., Зимина В.Н. Поражение ЦНС у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.215-216). Наиболее неблагоприятное течение ВИЧ-ассоциированного туберкулеза ЦНС отмечают при его развитии у больных с туберкулезом органов дыхания (ТОД), получавших ранее или получающих противотуберкулезную терапию (Пантелеев A.M., Супрун Т.Ю., Малашенков Е.А., Пантелеева О.В., Максимов Г.В. Особенности туберкулеза у ВИЧ-инфицированных по материалам Городской туберкулезной больницы №2 // «Инфекционные болезни - 2006» Альманах, посвященный 125-летнему юбилею ГИБ №30 им. С.П. Боткина. - СПб. - 2007 г.- С.150-154). В связи с этим возникла необходимость в наиболее быстром выделении группы риска развития туберкулеза ЦНС у ВИЧ-инфицированных больных с ТОД для своевременной коррекции противотуберкулезной терапии и, как следствие, снижения количества летальных исходов.

Известен способ определения риска развития туберкулеза ЦНС у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом легких путем выявления гиперплазии лимфатических узлов внутригрудных групп и лимфатических узлов мезентериальной или периферической локализации (Пантелеев A.M., Супрун Т.Ю., Малашенков Е.А., Пантелеева О.В., Максимов Г.В. Особенности туберкулеза у ВИЧ-инфицированных по материалам Городской туберкулезной больницы №2 // «Инфекционные болезни - 2006» Альманах, посвященный 125-летнему юбилею ГИБ №30 им. С.П. Боткина. - СПб. - 2007 г. - С.150-154).

При осуществлении известного способа гиперплазию лимфатических узлов внутригрудных групп устанавливают по данным компьютерной томографии, а лимфатических узлов мезентериальной локализации - при ультразвуковом исследовании (УЗИ) брюшной полости. По мнению авторов известного способа, основанного на частом вовлечении в этот сочетанный процесс лимфатических узлов - внутригрудных (до 41,9%), мезентериальных (до 59,4%) или периферических (до 22,3%), эти данные могут служить критерием риска поражения ЦНС.

К недостаткам известного способа следует отнести точность определения, которая не превышает 59,4% и обусловлена лишь вероятностной оценкой, приводящей к гипердиагностике риска поражения ЦНС у 18-25% больных. Кроме этого, для осуществления известного способа необходимо использовать специализированную аппаратуру для проведения мультиспиральной компьютерной томографии легких, что увеличивает длительность диагностики до 5-10 суток от момента поступления в стационар.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ определения риска развития туберкулезного поражения ЦНС у больных с туберкулезом органов дыхания (ТОД), включающий рентгенологическое, ультразвуковое исследование внутренних органов, исследование легких и анализ крови.

Сущность известного способа заключается в определении количества CD⁴⁺-лимфоцитов периферической крови, являющихся основными индукторами противотуберкулезного иммунитета и, в то же время, главными клетками-мишенями, подвергающимися разрушительному воздействию вируса иммунодефицита.

При содержании СД⁴⁺-лимфоцитов выше 380 клеток/мкл диагностируют ограниченные формы туберкулеза легких, при содержании СД⁴⁺ в пределах 190-380 клеток/мкл - распространенные легочное процессы, при СД⁴⁺ ниже 190 клеток/мкл - генерализация заболевания, а при уровне СД⁴⁺-лимфоцитов менее 100 клеток/мкл у больных ТОД предполагают риск специфического поражения ЦНС (Бондаренко В.Н., Рузанов Д.Ю., Буйневич И.В. Характеристика лабораторных показателей у больных с сочетанной ВИЧ / туберкулезной инфекцией // Интегративный подход к проблемам туберкулеза и ВИЧ-инфекции. Сборник материалов. - Гомель, 2011. - С.33-35).

К недостаткам известного способа следует отнести невысокую точность оценки риска специфического поражения ЦНС, поскольку он, в первую очередь, характеризует прогрессирование ВИЧ-инфекции, а развитие туберкулезного воспаления отражает лишь косвенно. В результате этого клиническая информативность оценки риска специфического поражения ЦНС колеблется в пределах 60-64%, а область неопределенных ответов составляет 15-20%.

Кроме этого на получение результатов исследования СД⁴⁺-лимфоцитов требуется 5-7 дней, что исключает оперативную коррекцию лечебных мероприятий на ранней, в течение первых 3 суток, стадии обследования.

К недостаткам данного известного способа также следует отнести необходимость изучения иммунного статуса больных в специализированной иммунологической лаборатории, что не всегда возможно в противотуберкулезных учреждениях.

Задачей заявляемого изобретения является разработка способа определения риска развития туберкулеза ЦНС у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом органов дыхания.

Техническим результатом настоящего предложения является повышение точности оценки риска развития туберкулеза ЦНС у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания в течение 3-х суток с момента поступления больного в противотуберкулезный стационар.

Технический результат достигается тем, что способ определения риска развития туберкулеза ЦНС у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания включает диагностику клинической формы туберкулеза легких по данным рентгенографии, ультразвукового исследования внутренних органов для выявления/исключения туберкулеза других локализаций и лабораторное исследование анализа крови, отражающего активность специфического воспалительного процесса.

Отличительные приемы заявляемого способа заключаются в том, что при поступлении в стационар определяют клиническую форму туберкулеза легких, наличие или отсутствие внелегочных локализаций туберкулеза, процентное содержание палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, абсолютное количество лейкоцитов крови, процентное содержание эозинофилов крови и устанавливают численное соотношение нейтрофильных лейкоцитов (%) к лимфоцитам (%). По полученным показателям вычисляют линейные классификационные функции F₁ и F₂ по формулам:

F₁=-1,95+0,24×K₁+0,33×К₂+0,30×К₃+0,55×K₄-0,44×К₅-0,17×К₆

F₂=-2,27-0,20×K₁-0,07×К₂-0,09×К₃+0,07×К₄-0,04×К₅+0,11×К₆.

В представленных формулах:

- числовые значения - это коэффициенты линейных классификационных функций, полученные методом дискриминантного анализа;

К_1-6 - стандартизованные градации информативных параметров:

- K₁ - клиническая форма туберкулеза легких;

- К₂ - содержание палочкоядерных нейтрофилов, в %;

- К₃ - содержание сегментоядерных нейтрофилов, в %;

- К₄ - абсолютное количество лейкоцитов крови (*10⁹/л);

- К₅ - содержание эозинофилов крови, в %;

- К₆ - численное соотношение нейтрофильных лейкоцитов к лимфоцитам, в %.

После проведения расчетов по представленным уравнениям получают значения двух оценочных функций F₁ и F₂, числовые значения которых сравнивают между собой. Принадлежность больных к группе F₁ или F₂ определяют по функции с большим значением.

Если у больного с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания величина F₁ больше F₂, то устанавливают отсутствие вероятности развития у него поражения ЦНС, а при определении принадлежности пациента к F₂ группе - оценивают вероятность развития поражения ЦНС, то есть при величине F₂ больше или равной F₁ больной с туберкулезом органов дыхания имеет высокий риск развития туберкулеза ЦНС.

Стандартизованные градации информативных параметров (K_1-6) получены при анализе 91 верифицированной стационарной истории болезни больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом легких и ЦНС и 256 стационарных историй болезни больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания без поражения ЦНС по 51-му диагностическому признаку (см. нижеприведенную таблицу).

Проведенный анализ патентной и специальной литературы показал, что предлагаемый способ отличается не только от прототипа, но и от других технических решений в данной и смежных областях медицины. Авторами не найдено способов определения риска развития туберкулеза ЦНС у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом органов дыхания, которые бы включали отличительные приемы заявляемого способа, следовательно, предлагаемое техническое решение соответствует критерию изобретения «новизна».

Отличительные приемы заявляемого способа позволяют достичь поставленного технического результата - повысить точность определения риска развития туберкулеза ЦНС у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания в течение 3-х дней с момента поступления в противотуберкулезный стационар, что, в свою очередь, позволяет своевременно начать адекватную коррекцию лечения таких больных.

Определение процентного содержания палочкоядерных нейтрофилов, процентного содержания сегментоядерных нейтрофилов, абсолютного количества лейкоцитов крови (*10⁹/л), процентного содержания эозинофилов крови и численного соотношения нейтрофильных лейкоцитов (%) к лимфоцитам (%) на фоне установления клинической формы туберкулеза органов дыхания и регистрации наличия или отсутствия туберкулезного поражения других органов, с последующим определением величин F₁ и F₂, позволило повысить точность установления риска развития туберкулеза ЦНС у таких больных. Так, авторами заявляемого способа установлено, что вероятность прогноза риска развития туберкулеза ЦНС у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания при использовании предлагаемого способа составляет 94%.

Время, необходимое для определения риска развития туберкулеза ЦНС у таких больных, составляет 3 дня с момента поступления больного в противотуберкулезный стационар.

Заявляемый способ оценки прост, доступен, точен и может быть использован в противотуберкулезных стационарах любого уровня, не требует специального оборудования. Следовательно, предлагаемый способ определения риска развития туберкулеза ЦНС у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания соответствует критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

ВИЧ-инфицированному больному туберкулезом органов дыхания при поступлении в стационар проводят ультразвуковое исследование внутренних органов, рентгенологическое исследование органов дыхания и делают общий анализ крови. При этом определяют клиническую форму туберкулеза органов дыхания, наличие или отсутствие туберкулезного поражения других органов. По анализу крови устанавливают процентное содержание палочкоядерных нейтрофилов, процентное содержание сегментоядерных нейтрофилов, абсолютное количество лейкоцитов крови (*10⁹/л) и процентное содержание эозинофилов крови. Полученные данные используют для определения численного соотношения нейтрофильные лейкоциты (%) / лимфоциты (%).

Затем вычисляют линейные классификационные функции F₁ и F₂ по формулам:

F₁=-1,95+0,24×K₁+0,33×K₂+0,30×К₃+0,55×К₄-0,44×К₅-0,17×К₆

F₂=-2,27-0,20×K₁-0,07×K₂-0,09×К₃+0,07×К₄-0,04×К₅+0,11×К₆

где: числовые значения - коэффициенты линейных классификационных функций, полученные методом дискриминантного анализа;

К_1-6 - стандартизованные градации информационных параметров:

К₁ - клиническая форма туберкулеза легких;

К₂ - процентное содержание палочкоядерных нейтрофилов;

К₃ - процентное содержание сегментоядерных нейтрофилов;

К₄ - абсолютное количество лейкоцитов крови (*10⁹/л);

К₅ - процентное содержание эозинофилов крови;

К₆ - численное соотношение нейтрофильных лейкоцитов (%) к лимфоцитам (%).

По максимальному значению F оценивают принадлежность больных к группе риска. При F₂ меньше F₁ оценивают низкий риск, а при F₂ больше или равной F₁ оценивают высокий риск развития туберкулеза ЦНС у ВИЧ-ассоциированного больного с туберкулезом органов дыхания.

Предложенный способ поясняется примерами конкретного выполнения.

Пример 1. Больная З., 35 лет, поступила в стационар Иркутского областного противотуберкулезного диспансера с жалобами на слабость, снижение аппетита и массы тела, умеренный кашель со скудной слизистой мокротой, повышение температуры тела по вечерам до 37,5-38°C. Туберкулез выявлен при обращении с жалобами, которые появились около 1 месяца назад и постепенно нарастали. Из анамнеза известно, что в течение 5-ти последних лет состоит на учете по ВИЧ-инфекции, антиретровирусные препараты (АРВТ) не назначались.

После проведения опроса, общего осмотра, УЗИ внутренних органов и рентгенологического исследования органов грудной клетки, был выставлен диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4 В вторичных заболеваний. Инфильтративный туберкулез верхней доли левого легкого в фазе распада МБТ + Лекарственная устойчивость к стрептомицину.

В общем анализе крови определено: палочкоядерных нейтрофилов - 4%, сегментоядерных нейтрофилов - 68%, общее количество лейкоцитов - 3,5*10⁹/л, эозинофилов - 0%, соотношение нейтрофилы/лимфоциты - 72/27=2,7.

На основании полученных данных, в течение первых 3 суток после поступления в стационар, при помощи таблицы, были рассчитаны стандартизованные градации информативных признаков, которые составили:

К₁=+4 (поскольку распространенный инфильтративный туберкулез легких был единственной локализацией специфического процесса);

К₂=+2 (поскольку число палочкоядерных нейтрофилов = 4%, то есть в диапазоне 3-13%);

К₃=-2 (так как число сегментоядерных нейтрофилов = 68% и находится в диапазоне 65-81%);

K₄=-1 (поскольку общее количество лейкоцитов - 3,5*10⁹/л, то есть соответствует диапазону 2,1-4,2*10⁹/л);

K₅=- 1 (так как число эозинофилов = 0%, что меньше 2%);

К₆=+3 (поскольку соотношение 2,7 меньше чем 3,3).

F₁=-1,95+0,24×4+0,33×2+0,30×(-2)+0,55×(-1)-0,44×(-1)-0,17×3=-1,95+0,96+0,66-0,60-0,55-0,44=-1,55

F₂=-2,27-0,20×4-0,07×2-0,09×(-2)+0,07×(-1)-0,04×(-1)+0,11×3=-2,27-0,79-0,14+0,18-0,07+0,04+0,34=-2,71

При сравнении полученных значений функций F₁ и F₂ было установлено, что -1,55 больше чем -2,71, то есть F₁ больше F₂, из чего следует, что больная З. не имела риска последующего развития туберкулеза центральной нервной системы на фоне туберкулеза легких.

Дальнейшее наблюдение показало, что на фоне комплексной противотуберкулезной терапии по 1 режиму, с учетом чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам, у больной наступило излечение заболевания в виде закрытия полостей распада, прекращения бактериовыделения. Выписана из стационара в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, отсутствие риска развития туберкулеза ЦНС у ВИЧ-инфицированной больной с туберкулезом органов дыхания явилось основанием для продолжения терапии больной З. по 1 режиму, что привело к благоприятному исходу заболевания у пациентки З.

Пример 2. Больная О., 25 лет, поступила в стационар Иркутского областного противотуберкулезного диспансера с жалобами на слабость, потливость по ночам, умеренный кашель со скудной слизистой мокротой, повышение температуры тела до 38°C. Туберкулез выявлен после проведения рентгенологического обследования легких в поликлинике, куда пациентка обратилась с перечисленными жалобами, которые появились 2 недели назад и постепенно нарастали. Из анамнеза известно, что в течение 3-х последних лет состоит на учете по ВИЧ-инфекции, получает антиретровирусные препараты.

После проведения опроса, общего осмотра, УЗИ внутренних органов и рентгенологического исследования органов грудной клетки, был выставлен диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4В вторичных заболеваний. Инфильтративный туберкулез правого легкого МБТ+. Лекарственная устойчивость к рифампицину, стрептомицину, канамицину. Туберкулез мезентериальных лимфатических узлов в фазе инфильтрации МБТ-.

Через 7 дней на фоне комплексной противотуберкулезной терапии по 1 режиму с учетом чувствительности МБТ к противотуберкулезным препаратам, у больной развился туберкулезный менингит с тяжелым течением и последующим летальным исходом через 18 суток после поступления в стационар. Клинический диагноз сочетанного туберкулезного поражения был подтвержден данными патологоанатомического исследования.

В процессе разработки данного способа, при ретроспективном анализе истории болезни было установлено, что в общем анализе крови при поступлении было определено палочкоядерных нейтрофилов - 2%, сегментоядерных нейтрофилов - 54%, общее количество лейкоцитов - 8,4*10⁹/л, эозинофилов - 1%, соотношение нейтрофилы/лимфоциты - 56/39=1,4.

На основании этих данных и при помощи вышеприведенной таблицы, ретроспективно рассчитаны стандартизованные градации информативных параметров, которые составили:

K₁=-10 (поскольку у больной туберкулез легких сочетался с поражением мезентериальных лимфатических узлов);

К₂=-2 (поскольку число палочкоядерных нейтрофилов = 2%, что меньше 3%);

К₃=+4 (так как число сегментоядерных нейтрофилов = 54% и находится в диапазоне 39-65%);

K₄=+1 (поскольку общее количество лейкоцитов - 8,4*10⁹/л, что больше 4,2*10⁹/л);

К₅=-1 (так как число эозинофилов = 1%, что меньше 2%);

К₆=+3 (поскольку соотношение 1,4 меньше чем 3,3).

F₁=-1,95+0,24×(-10)+0,33×(-2)+0,30×4+0,55×1-0,44×(-1)-0,17×3=-1,95-2,41-0,66+1,20+0,55+0,44-0,52=-3,35

F₂=-2,27-0,20×(-10)-0,07×(-2)-0,09×4+0,07×1-0,04×(-1)+0,11×3=-2,27+1,99+0,14-0,35+0,07+0,04+0,34=-0,04

При сравнении полученных значений установлено, что -0.04 больше чем - 3,35, следовательно, F₂ больше F₁, из чего следует, что больная О. изначально имела высокий риск развития туберкулеза центральной нервной системы на фоне инфильтративного туберкулеза легких, сочетанного с поражением лимфатических узлов.

Пример 3. Больной Д., 30 лет, поступил в стационар Иркутского областного противотуберкулезного диспансера с жалобами на слабость, выраженный малопродуктивный кашель, повышение температуры тела до 38-39°C, жидкий стул до 5 раз в сутки, тошноту. Туберкулез выявлен при обращении с жалобами, которые появились около 4-х месяцев назад и постепенно усиливались. Из анамнеза известно, что является потребителем инъекционных наркотических веществ, в течение 4-х лет состоит на учете по ВИЧ-инфекции. Антиретровирусные препараты не получал.

После проведения опроса, общего осмотра, УЗИ внутренних органов и рентгенологического исследования органов грудной клетки, был выставлен диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия 4 В вторичных заболеваний. Диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации МБТ+. Туберкулез кишечника МБТ+.

В общем анализе крови определено: палочкоядерных нейтрофилов - 3%, сегментоядерных нейтрофилов - 58%, общее количество лейкоцитов - 7,4*10⁹/л, эозинофилов - 0%, соотношение нейтрофилы/лимфоциты - 61/35=1,7.

На основании полученных данных в течение первых 3-х суток от момента поступления в стационар и при помощи вышеприведенной таблицы были рассчитаны стандартизованные градации информативных параметров, которые составили:

K₁=-10 (поскольку у больного туберкулез легких сочетался с поражением кишечника);

К₂=+2 (поскольку число палочкоядерных нейтрофилов = 3%, что относится к диапазону 3-13%);

К₃=+4 (так как число сегментоядерных нейтрофилов = 58%, что соответствует диапазону 39-65%);

K₄=+1 (поскольку общее количество лейкоцитов - 7,4*10⁹/л, что больше 4,2*10⁹/л);

К₅=-1 (так как число эозинофилов = 0, что меньше 2%),

К₆=+3 (поскольку соотношение 1,7 меньше чем 3,3).

F₁=-1,95+0,24×(-10)+0,33×2+0,30×4+0,55×1-0,44×(-1)-0,17×3=-1,95-2,41+0,66+1,20+0,55+0,44-0,52=-2,03

F₂=-2,27-0,20×(-10)-0,07×2-0,09×4+0,07×1-0,04×(-1)+0,11×3=-2,27+2,0-0,14-0,35+0,07+0,04+0,34=-0,32

При сравнении полученных значений функций было установлено: -0,32 больше чем -2,03, следовательно, F₂ больше F₁, из чего следует, что больной Д. имел высокий риск развития туберкулеза центральной нервной системы на фоне диссеминированного туберкулеза легких, сочетанного со специфическим поражением кишечника. Полученная информация послужила основанием для изменения химиотерапии с показанного всем больным с впервые выявленным туберкулезом 1-го режима (4 препарата) на усиленный 2б режим (6 препаратов).

Дальнейшее наблюдение показало, что через 2 недели после поступления в стационар на фоне комплексной противотуберкулезной терапии у больного Д. развился туберкулезный менингит, подтвержденный данными неврологического осмотра, анализа спинномозговой пункции и МСКТ головного мозга. Однако своевременная коррекция режима химиотерапии способствовала излечению как процесса в легких и кишечнике, так и специфического поражения ЦНС. Больной был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии с отсутствием жалоб, полной санацией ликвора, нормализацией общего анализа крови, прекращением бактериовыделения.

Из данного клинического примера следует, что определение риска развития туберкулеза ЦНС у ВИЧ-инфицированного больного с туберкулезом органов дыхания и соответствующая своевременная коррекция режима противотуберкулезной химиотерапии явились основой для благоприятного исхода заболевания у пациента Д.

Предлагаемый способ определения риска развития туберкулеза ЦНС у больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания использован при контрольном обследовании 68 ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом легких. При этом вероятность развития туберкулезного поражения ЦНС зарегистрирована у 23 больных (33,8%), а отсутствие риска - у 45 (66,2%). Гипердиагностика риска поражения ЦНС имела место в 3 случаях (4,4%), гиподиагностика - у 1 больного (1,5%).

Таким образом, точность способа в контрольном исследовании составила 94%, что подтверждено комплексом клинических обследований неврологического статуса больных, мультиспиральным рентген-томографическим исследованием головного мозга, анализом состава спинномозговой жидкости в процессе лечения больных, а в случае смертельных исходов - данными патоморфологического исследования головного мозга.

Применение данного способа не требует дополнительных материальных затрат. Данный способ может быть использован в лечебных учреждениях любого уровня, где функционирует кабинет рентгенологического обследования, кабинет УЗИ и клиническая лаборатория, определяющая общий анализ крови.

Широкое использование предложенного способа позволит более объективно и точно оценивать наличие у больного с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом органов дыхания риска развития туберкулеза ЦНС и, следовательно, в ранние сроки, в течение первых 3-х дней, начать коррекцию лечения пациентов.

Применение заявляемого способа позволит снизить уровень летальности больных с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом ЦНС, повысить показатель выздоровления больных этой группы, что принесет существенную экономическую выгоду, обусловленную восстановлением трудоспособности пациентов.

Использование предлагаемого способа не требует наличия специально подготовленного медицинского персонала.