×
20.04.2013
216.012.35be

СЕЛЕКТИВНЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ АГЕНТ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЙ СОБОЙ 3-ГИДРАЗОНО-6-(3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-1-ИЛ)- 1,2,4,5-ТЕТРАЗИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ

Вид РИД

Изобретение

Юридическая информация Свернуть Развернуть
Краткое описание РИД Свернуть Развернуть
Аннотация: Изобретение относится к селективному противотуберкулезному агенту, представляющему собой 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин общей формулы А где R=атом водорода или метил; R=метил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, 3-фенилаллила. Изобретение обеспечивает повышение активности и специфичность антимикобактериального действия. Изобретение также относится к способу получения 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с использованием микроволнового излучения, данный способ идет с высокой скоростью и селективностью. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 16 пр.
Реферат Свернуть Развернуть

Настоящее изобретение относится к несимметричному 3,6-дизамещенному 1,2,4,5-тетразину, содержащему в 6 положении тетразинового цикла 3,5-диметилпиразолильную группу, а в положении 3 - остаток замещенного гидразона, и способу его получения. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противотуберкулезных агентов, в первую очередь для лечения больных туберкулезом.

Структура и способ получения соединений, заявляемых в качестве селективного противотуберкулезного агента, описаны [ЖОрХ, 2006, 42, №3, с.772-780; Heterocycles, 2003, 60 (12), PP.2653-2668}, но их активность в отношении микобактерий туберкулеза не известна и не описана.

Аналогом вышеуказанных веществ по строению является метиловый эфир 2-N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-аминопропионовой кислоты формулы (I), который проявляет заметную туберкулостатическую активность в отношении штамма микобактерий H37Rv, однако для других представителей этого ряда соединений характерно обратное действие - усиление роста колоний микобактерий в их присутствии, связанное с высвобождением аминокислот [Хим. - фарм. журнал, 39, №1, 2005, с.10-12].

Аналог по назначению, изониазид формулы II, является селективным противотуберкулезным препаратом, однако недостатками этого препарата являются его высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Изониазид вызывает аллергию, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, имеет побочное действие на нервную систему [М.Д.Машковский. Лекарственные средства, 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: издатель Умеренков, 2007, с.858 и Фармакология и токсикология, 1987, 50, (4), с.87]. Отмечено широкое распространение устойчивых к изониазиду клинических штаммов микобактерий [Антибиотики и химиотерапия, 2002, 47, №6, с.28-30].

Описан способ получения заявляемых соединений путем конденсации 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с альдегидами или кетонами в метиловом спирте при комнатной температуре в присутствии кислоты [ЖОрХ, 2006, 42, №3, с.772-780]. Получаемый продукт отделяют фильтрованием, промывают и сушат. Выходы составляют 70-91%. Однако этот способ характеризуется длительностью процесса (3 часа), что приводит в некоторых случаях к образованию побочных продуктов.

Задача изобретения - использование известных веществ в качестве антимикобактериальных агентов с повышенной специфичностью при одновременном расширении спектра антимикобактериального действия и разработка более эффективного способа их получения.

Поставленная задача решается тем, что в качестве противотуберкулезного агента используют несимметричные 3,6-дизамещенные 1,2,4,5-тетразины формулы А, содержащие в 3 положении остаток замещенного гидразона

где R2=атом водорода или метил; R3=метил, 1-фенилпропен-1-ил, арил, выбранный из возможно замещенного фенила, гетерил, выбранный из фурила, пиридила, при этом замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей бром, хлор, метокси, нитро, гидрокси-группу, n=0,1,2.

Для получения замещенных 3-гидразоно-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразинов используют новый, микроволновой способ, включающий нагревание при температуре 55-60°С эквимолярных количеств 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина с соответствующим арил-, гетарилальдегидом, алифатическим либо ароматическим кетоном в среде ацетонитрила, и реакцию ведут под воздействием микроволнового излучения мощностью 200 Вт. Указанный способ отличается от прототипа большей селективностью процесса, что выражается в сокращении времени реакции до 15-20 минут и повышении выходов целевых продуктов до 90-95%.

В отличие от аналогов по строению и назначению указанные соединения представляют собой 3,6-дизамещенные 1,2,4,5-тетразины, содержащие гидразонные фрагменты, а также дополнительные гетероароматические остатки, наличие туберкулостатической активности у которых не было очевидным.

Особенности строения заявляемых веществ приводят к повышению специфичности антимикобактериального действия и расширению спектра действия - повышению активности указанных соединений в отношении типичных, атипичных и лекарственно устойчивых штаммов микобактерий (табл.1-3). За счет своей специфичности к микобактериям они не оказывают подавляющего действия на нормальную микрофлору организма.

Исследование антимикобактериальной активности заявляемых соединений в опытах in vitro проводят бактериологически, методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде Ливенштейна-Йенсена или "Новая". В пробирку с засеянным тест-микробом по свободному краю на дно закапывают по 0,3 мл каждого разведения. Пробирки помещают в термостат в вертикальном положении и инкубируют при 37°С, результаты учитывают на 10-12 сутки.

Антибактериальную активность заявляемых соединений изучают методом высевания растворов препарата в лунки. В чашку Петри с простым питательным агаром вносят тест-микроб. В лунку, расположенную посредине чашки Петри, вносят по 0,02 мл препарата в необходимых концентрациях. Результаты учитывают после 24-часовой инкубации в термостате при 37°С, определением зоны задержки роста микроорганизмов по краям лунки.

Чистоту полученных соединений контролируют методом ТСХ, значения Rf определяют с использованием пластинок "Sorbfil" (Силикагель СТХ-1А,УФ) (Россия) или "Silufol-UV" (Чехословакия). Структуру полученных соединений подтверждают данными элементного анализа (C,H,N,O - анализатор фирмы Karlo Erba). ИК-спектры регистрируют на ИК - Фурье спектрометре «Spectrum One» фирмы «PerkinElmer» с помощью приставки диффузного отражения (Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA). Спектры ЯМР 1Н соединений записывают в DMSO-d6 на приборе "Bruker-400" с рабочей частотой 400 мГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления определяют на нагревательном столике «Boetius». Для микроволнового облучения исследуемых реакций используют микроволновой химический реактор ProLabo (частота 2.45 Гц, мощность излучения 200 Вт).

Примеры конкретного выполнения.

Пример 1

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-этилиденгидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=метил)

Раствор, содержащий 10 ммолей уксусного альдегида и 10 ммолей 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина в 5 мл ацетонитрила подвергают микроволновому облучению в микроволновом химическом реакторе ProLabo (частота 2.45 Гц, мощность излучения 200 Вт) при 55°С в течение 15-20 минут (контроль по ТСХ). Растворитель упаривают, остаток промывают ацетонитрилом или алифатическим спиртом и сушат на воздухе.

Выход 90%. Т.пл. 120°С. Вычислено, (%): С, 46.54; Н, 5.21; N, 48.25. C9H12N8.

Найдено, (%): С, 46.63; Н, 5.20; N, 48.17. 1Н ЯМР (CDCl3), δ: 2.34 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.58 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.12 с (1Н, 4Pz-CH3); 2,13 д (3Н, СНСН3); 7,68 к (1Н,=СН) (5,4); 9,86 с (1H, NH).

Пример 2

N-Бензилиден-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=фенил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль бензальдегида при 60°С в течение 15-20 минут. Выход: 97%. Т.пл. 202-204°С. Вычислено, (%): С, 57.13; Н, 4.79; N, 38.07. С14Н14N8. Найдено, (%): С, 57.24; Н, 5.02; N, 37.86. 1Н ЯМР (СDСl3), δ: 2.71 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.61 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.11 с (1Н, 4Pz-CH3); 7.34-7,43 м (3Н, Наром); 7.74-7,80 м (2Н, Наром); 8,17 с (1Н, N=CH); 9,57 с (1Н, NH).

Пример 3

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-s-тетразин-3-ил]-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=3,4-диметоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 3,4-диметоксибензальдегида.

Выход 91%. Т.пл. 199°С. Вычислено, (%): С, 54.23; Н, 5.12; N, 31.62. C16H18N8O2. Найдено (%): С, 54.13; Н, 5.21; N, 31.67. Спектр ЯМР 1Н (DMSO; 100 МГц; δ, м.д.): 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.46 д (3Н, 5Pz-СН3) (J=0.6 Гц); 3.82 и 3.84 два с (6Н, 2OСН3); 6.23 с (1Н, 4Pz-CH); 7.00-7.38 м (5Н, НAr); 8.29 с (1Н, N=CH); 12.47 с (1H, NH).

Пример 4

N-(4-Метоксибензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил] гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=4-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-метоксибензальдегида.

Выход: 97%. Т.пл. 196-197°С. Вычислено, (%): С, 55.55; Н, 4.97; N, 34.55. C15H16N8O.

Найдено, (%): С, 55.68; Н, 4.99; N, 34.51. 1Н ЯМР (DMSO-d6), δ: 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.46 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.23 с (1Н, 4Pz-CH3); 6,98-7,09 д (2Н, Наром) (9); 7,66-7,78 д (2Н, Наром) (9); 8,31 с (1Н,=СН); 12,42 с (1Н, NH).

Пример 5

N-(4-Нитробензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=4-нитрофенил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-нитробензальдегида.

Выход: 94%. Т.пл. 219-220°С. Вычислено, (%): С, 49.56; Н, 3.86; N, 37.15. С14Н13N9О2.

Найдено, (%): С, 49.68; Н. 3.97; N, 37.08. 1H ЯМР (DMSO-d6), δ: 2.26 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.49 д (3Н, 5Pz-CH3) (J 0.6 Гц); 6.25 с (1Н, 4Pz-CH3); 7,98-8,07 м (2Н, Наром.); 7,27-8,36 м (2Н, СНаром.); 8,45 с (1Н,=СН); 12,86 с (1Н, NH).

Пример 6

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3,4,5-триметокси-бензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=3,4,5-триметоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 3,4,5-триметоксибензальдегида.

Выход 95.5%, Т.пл. 190°С. Вычислено, (%): С, 53.12; Н, 5.24; Н 29.15. C17H20N8O3.

Найдено (%): С, 52.85; Н, 5.11; N, 28.92. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6, δ): 2.25 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.47 с (3Н, 5Pz-CH3); 3.72 с (3Н, р-ОСH3); 3.86 с (6Н, 2m-ОСН3); 6.23 с (1Н, 4Pz-CH); 7.08 с (2Н, НAr); 8.28 с (1Н, CH=N); 12.60 с (1Н, NH).

Пример 7

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=4-гидрокси-3-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида.

Выход 93%. Т.пл. 230-231°С. Вычислено, (%): С, 52.94; Н, 4.74; N, 32.92. C15H16N8O2. Найдено, (%): С, 51.60; Н, 5.03; N, 33.60. Спектр ЯМР 1Н (DMSO; 100 МГц; δ, м.д.): 2.24 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.45 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.22 с (1Н, 4Pz-CH); 6.82-6.90 м (1Н, НAr); 7.10-7.20 м (1Н, НAr); 7.35 уш.с (1Н, НAr); 8.25 с (1Н, N=CH); 9.6 с (1Н, ОН); 12.3 уш.с (1H, NH).

Пример 8

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3-фенилаллилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=1-фенилпропен-1-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль коричного альдегида.

Выход 91%. Т.пл. 193-195°С. Вычислено, (%): С, 59.99; Н, 5.03; N, 34.98. C16H16N8. Найдено, (%): С, 59.93; Н, 5.07; N, 34.95. Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6/CCl4; 400 МГц; δ, м.д.): 2.24 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.45 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.22 с (1Н, 4Pz-CH); 7.08-7.13 м (2Н, 2СН); 7.36-7.50 м (3Н, НAr); 7.62-7.69 м (2Н, НAr); 8.18 м (1Н, СН-СН-СН); 12.5 уш.с (1H, NH).

Пример 9

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(фуран-2-илметилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=фуран-2-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль фурилальдегида.

Выход 92%. Т.пл. 188-189°С. Вычислено, (%): С, 50.70; Н, 4.25; N, 39.42. C12H12N8O. Найдено, (%): С, 50.86; Н, 4.20; N, 39.34. Спектр ЯМР 1Н (DMSO; 400 МГц; δ, м.д.): 2.27 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.50 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.13 с (1Н, 4Pr-CH); 6.56-6.58 м (1Н, НAr); 6,87 д (1Н, НAr) (J=3.4 Гц); 6.87 д (1Н, НAr) (J=3,4 Гц); 7.73 д (1Н, НAr) (J=1.6 Гц); 8.20 с (1Н, N=CH); 12.46 c (1H, NH)

Пример 10

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=пиридин-4-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-пиридинальдегида.

Выход 91.7%. Т.пл. 224°С. Вычислено, (%): С, 52.87; Н, 4.44; N, 42.69. С13Н13N9. Найдено, (%): С.52.13; Н, 4.57; N, 42.90. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3; 100МГц; δ, м.д.): 2.40 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.66 д (3Н, 5Pz-СН3) (J=0.8 Гц); 6.16 с (1Н, 4Pz-СН); 7.67 с (2Н, НAr); 8.10 с (1Н, CH=N); 8.75 д (2Н, НAr); 9.52 с (1Н, NH)

Пример 11

N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-3-илметилен-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=Н, R3=пиридин-3-ил)

Получают аналогично примеру 17 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-пиридинальдегида.

Выход: 94.3%. Т.пл. 232°С. Вычислено, (%): С, 52.87; Н, 4.44; N, 42.69. C13H13N9.

Найдено, (%): С, 52.85; Н, 4.26; N, 42.96. 1H ЯМР (DMSO-d6/CCl4), δ): 2.28 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.52 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.14 с (1Н, 4Pz-CH3); 7,34-7,50 м (1Н, Н5); 8,15-8,27 и 8,51-8,59 оба м (по 1Н, Наром); 8,86д (1Н, Н6) (1,6); 8,37 с (1Н,=СН); 12,63 с (1Н, NH).

Пример 12

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(изопропилиден)-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=метил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль ацетона.

Выход 90%. Т.пл. 121°С. Вычислено, (%): С, 48.77; Н, 5.73; N, 45.50. C10H14N8. Найдено, (%): С, 48.71; Н, 5.69; N, 45.30. Спектр ЯМР 1Н (СDСl3; 400 МГц; δ, м.д.): 2.08 и 2.21 оба с (по 3Н, 2СН3); 2.36 с (3Н, 3Pz-СН3); 2.59 с (3Н, 5Pz-CH3); 6.12 с (1Н, 4Pz-CH); 8.62 c (1H, NH).

Пример 13

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(1-фенилэтилидено-гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=фенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль ацетофенона.

Выход 95.7%. Т.пл. 175-177°С. Вычислено, (%): С, 58.42; Н, 5.23; N, 36.35. C15H16N8. Найдено, (%): С, 58.61; Н, 5.34; N, 36.42. Спектр ЯМР 1H (СDСl3, δ, м.д, J/Гц): 8.97 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.13 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 2.62, 2.46, 2.37 (все с, 9Н, 3СН3), 7.85-7.35 (м, 5Н, Аr).

Пример 14

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-бромфенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=4-бромфенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-бромацетофенона.

Выход 96%. Т.пл. 189-191°С. Вычислено, (%): С, 46.52; Н, 3.90; N, 28.94. 79.2.

C15H15BrN8. Найдено, (%): С, 46.45; Н, 3.80; N, 28.95; Спектр ЯМР 1H (СDСl3, δ, м.д., J/Гц): 8.97 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.14 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 7.76-7.54 (м, 4Н, Аr); 2.63, 2.40, 2.38 (все с, 9Н, 3СН3).

Пример 15

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-метоксифенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=4-метоксифенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-метоксиацетофенона.

Выход 90%. Т.пл. 152-153°С. Вычислено, (%): С, 56.79; Н, 5.36; N, 33.12. C16H18N8O. Найдено, (%): С, 56.66; Н, 5.25; N, 32.92; Спектр ЯМР 1Н (СDСl3, δ, м.д., J/Гц): 8.98 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.12 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 3.84 (с, 3Н, ОСН3); 2.61, 2.39, 2.36 (все с, 9Н, 3СН3), 7.80-7.31 (м, 4Н, Аr).

Пример 16

N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-[1-(4-хлорфенил)-этилидено] гидразин

(Соединение формулы А, где R2=метил, R3=4-хлорфенил)

Получают аналогично примеру 18 из 1.0 ммоль 3-гидразино-6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразина и 1.0 ммоль 4-хлорацетофенона.

Выход 97%. Т.пл. 182-184°С. Вычислено, (%): С, 52.55; Н, 4.41; N, 32.69. C15H15ClN8. Найдено, (%): С, 52.29; Н, 4.33; N, 32.55; Спектр ЯМР 1Н (СDСl3, δ, м.д., J/Гц): 8.96 (уш.с, 1Н, -NH-N=); 6.14 (с, 1Н, Н(4) в пиразолиле); 7.87-7.34 (м, 4Н, Аr); 2.63, 2.40, 2.38 (все с, 9Н, 3СН3).

Как видно из таблиц 1-3 заявляемые соединения отличаются высокой специфичностью в отношении микобактерий, а также высокой активностью в отношении типичных, атипичных и лекарственно устойчивых штаммов микобактерий.

Таблица 1
Антибактериальная активность заявляемых соединений в опытах in vitro
Соединение МИК, мкг/мл
Е. coli Klebsiella pneumoniae Streptococcus группы С S. aureus Pseudomon as aeruginosa
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-ил-метилиден-гидразин (пример 10) >100 >100 >100 >100 >100
N-(4-Метоксибензилиден)-N'-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]гидразин (пример 4) >100 >100 >100 >100 >100

Таблица 2
Туберкулостатическая активность заявляемых соединений в отношении типичных и атипичных штаммов микобактерий, МИК, мкг/мл
Структурная формула H37Rv M.Fortuitium
Изониазид (II) - аналог 0.03 250
Метиловый эфир 2-N-[6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-аминопропионовой кислоты (II) аналог 1.25 Не определено
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3,4-диметоксибензилиден)-гидразин (пример 3) 0.15 0.15
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(3-фенилаллилиден)-гидразин (пример 8) 0.31 0.31
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(изопропилиден)-гидразин (пример 12) 0.15 0.15
N-[6-(3,5-Димeтилпиpaзoл-1-ил)-1,2,4,5-тeтpaзин-3-ил]-N'-(4-гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин (пример 7) 0.15 0.15
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(фуран-2-илметилиден)-гидразин (пример 9) 1.5 1.25
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин (пример 10) 6.25 Не определено

Таблица 3
Туберкулостатическая активность заявляемых соединений в отношении М. Tuberculosis, устойчивого к изониазиду клинического штамма микобактерий
Название соединения МИК, мкг/мл
Изониазид (II) - аналог <100
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-(4- 0.15
гидрокси-3-метоксибензилиден)-гидразин (пример 7)
N-[6-(3,5-Диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразин-3-ил]-N'-пиридин-4-илметилиден-гидразин (пример 10) 25.0

Таким образом, заявляемые соединения по своим характеристикам превосходят аналоги по структуре и действию и могут быть использованы в практической медицине для лечения больных, зараженных как типичными, так и атипичными микобактериями.


СЕЛЕКТИВНЫЙ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЙ АГЕНТ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЙ СОБОЙ 3-ГИДРАЗОНО-6-(3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-1-ИЛ)- 1,2,4,5-ТЕТРАЗИН И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
Источник поступления информации: Роспатент

Showing 41-50 of 113 items.
20.10.2015
№216.013.82bd

8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8h-тиофен[2,3-b]индол замещенные2-цианоакриловые кислоты, способ их получения и используемые для этого новые промежуточные соединения

Изобретение относится к 8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8H-тиофен[2,3-6]индол замещенным 2-цианоакриловым кислотам формулы (I) которые могут быть использованы как перспективные красители для сенсибилизации неорганических полупроводников в составе цветосенсибилизированных солнечных батарей, способу их...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002565072
Дата охранного документа: 20.10.2015
10.12.2015
№216.013.965d

N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицин, обладающий противотуберкулезной активностью

Изобретение относится к новому N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицину указанной ниже формулы, обладающему противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002570113
Дата охранного документа: 10.12.2015
27.02.2016
№216.014.c166

Способ улучшения каталитических свойств пенициллинацилазы из escherichia coli и применение мутантной пенициллинацилазы

Изобретение относится к биотехнологии, в частности, к способу улучшения каталитических свойств пенициллинацилазы. Заявленный способ включает изменение структуры пенициллинацилазы из Escherichia coli путем замены аминокислотного остатка 145 альфа-цепи на лейцин или аминокислотного остатка 71...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002576002
Дата охранного документа: 27.02.2016
27.01.2016
№216.014.c584

Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа H1N1, H3N2, H5N1, клещевого энцефалита и лихорадки Западного Нила, содержащий триазавирин в количестве 0,05-4,0 вес.%, вспомогательные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002574007
Дата охранного документа: 27.01.2016
20.04.2016
№216.015.33a8

Способ получения соли 9-мезитил-10-метилакридиния

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения соли 9-мезитил-10-метилакридиния общей формулы (I), где Х = PF (соединение Ia); ClO (соединение Iб); BF (соединение Iв), путем взаимодействия мезитилмагнийбромида с производным акридина в среде обезвоженного...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002582126
Дата охранного документа: 20.04.2016
10.06.2016
№216.015.45d8

Инъекционный или инфузионный раствор l-аргининиевой соли 5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она моногидрата для терапии гриппа и других вирусных инфекций

Заявляются композиции инъекционных и инфузионных растворов противовирусного препарата широкого спектра действия - L-аргининиевая соль 5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она моногидрата, включающие вспомогательные компоненты. Инфузионные и инъекционные растворы L-аргининиевой соли...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002586283
Дата охранного документа: 10.06.2016
27.08.2016
№216.015.4f8a

Способ автоматизированного выделения с одновременной очисткой нуклеиновых кислот из нескольких биологических образцов

Изобретение относится к области молекулярной биологии. Предложен способ автоматизированного выделения с одновременной очисткой нуклеиновых кислот из двух и более биологических образцов. Способ выделения с одновременной очисткой нуклеиновых кислот осуществляют в отдельном для каждого образца...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002595374
Дата охранного документа: 27.08.2016
12.01.2017
№217.015.5c32

Препарат и способ его применения при эндометритах у коров

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначено для лечения эндометритов у коров. Заявлен комплексный препарат, состоящий из окситетрациклина гидрохлорида, стрептоцида, фурацилина, диметилглицеролатов кремния, глицеролатов кремния, ксантановой смолы как...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002589902
Дата охранного документа: 10.07.2016
12.01.2017
№217.015.5ee5

Способ идентификации регуляторных короткоживущих белков в протеоме человека, участвующих в специфической модуляции цитотоксического эффекта

Изобретение относится к биохимии. Получают химерные белки слияния: GST УСД HDAC6 и GST-PSMA3, путем их экспрессии в клетки E. coli за счет введения в них соответствующих векторов и последующей очистки с помощью аффинной хроматографии на глутатион-сефарозе. Проводят реакции связывания белков из...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002590700
Дата охранного документа: 10.07.2016
13.01.2017
№217.015.68fb

Α,ω-бис(амидо- и гидразидометилсульфинил- и сульфонил)алканы, обладающие противотуберкулезной активностью, и α,ω-бис(метоксикарбонилметилсульфинил- или сульфонил)алканы для их получения

Изобретение относится к производным серасодержащих дикарбоновых кислот формулы (1) в которой при: X=NH, m=1, n=2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; X=NH, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10; X=NHNH, m=1, n=1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 10; X=NHNH, m=2, n=1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10. Также изобретение относится к...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002591256
Дата охранного документа: 20.07.2016
Showing 41-50 of 104 items.
20.08.2015
№216.013.6fc2

N'-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразон в качестве стандартного образца состава для количественного определения фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом, способ его получения и промежуточное соединение

Изобретение относится к новому соединению - N′-(1-метилэтилиден)гептадекафтороктилкарбоксамидразону формулы (1), которое может найти применение в качестве материала стандартного образца состава для количественного определения фтора в органических соединениях спектрофотометрическим методом....
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560180
Дата охранного документа: 20.08.2015
20.08.2015
№216.013.701c

Применение фрагмента днк транскрибируемой области рибосомного повтора для повышения устойчивости мезенхимных стволовых клеток к действию агрессивных факторов окружающей среды

Изобретение относится к области молекулярной биологии, молекулярной генетики и клеточной биологии, в частности к применению ДНК-конструкции для индуцирования в мезенхимных стволовых клетках выраженного адаптивного ответа. Указанная генетическая конструкция включает CpG- и GC-богатую вставку...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560270
Дата охранного документа: 20.08.2015
20.08.2015
№216.013.71bc

Фармацевтическая композиция для лечения герпетических инфекций

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения герпетических инфекций. Указанная композиция включает в качестве активных компонентов триазавирин в количестве 1,5 - 2,0 мас.% и облепиховое масло в количестве 1,5 - 2,0 мас.%, а в качестве гелевой основы - кремнийорганический...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002560686
Дата охранного документа: 20.08.2015
27.09.2015
№216.013.7f94

Способ получения бис(2-гидроксифенил)ового эфира олигоэтиленгликоля в виде моногидрата

Изобретение относится к способу получения бис(2-гидрокси-фенил)ового эфира олигоэтиленгликоля в виде моногидрата - промежуточного продукта для синтеза симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров, которые используют в качестве селективного экстрагента катионов различных металлов, в том...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564257
Дата охранного документа: 27.09.2015
27.09.2015
№216.013.7f95

Способ получения симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров

Изобретение относится к способу получения симметричного и несимметричного дибензо-краун-эфиров, который заключается в том, что взаимодействие эквимолярных количеств бис(2-гидроксифенил)ового эфира олигоэтиленгликоля, дихлорзамещенного олигоэтиленгликоля и гидроксида натрия осуществляют в...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002564258
Дата охранного документа: 27.09.2015
10.10.2015
№216.013.829f

Способ анализа генетического полиморфизма для определения предрасположенности к шизофрении и алкоголизму

Изобретение относится к области генетики и молекулярной биологии и касается способа анализа генетического полиморфизма в полиморфных точках генов. Охарактеризованное изобретение включает генотипирование локусов, ответственных за предрасположенность к шизофрении и алкоголизму, с помощью...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002565036
Дата охранного документа: 10.10.2015
20.10.2015
№216.013.82bd

8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8h-тиофен[2,3-b]индол замещенные2-цианоакриловые кислоты, способ их получения и используемые для этого новые промежуточные соединения

Изобретение относится к 8-алкил-2-(тиофен-2-ил)-8H-тиофен[2,3-6]индол замещенным 2-цианоакриловым кислотам формулы (I) которые могут быть использованы как перспективные красители для сенсибилизации неорганических полупроводников в составе цветосенсибилизированных солнечных батарей, способу их...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002565072
Дата охранного документа: 20.10.2015
10.12.2015
№216.013.965d

N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицин, обладающий противотуберкулезной активностью

Изобретение относится к новому N-(2-ацетамидопурин-6-ил)глицину указанной ниже формулы, обладающему противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Изобретение может найти применение в медицине и ветеринарии. 1...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002570113
Дата охранного документа: 10.12.2015
27.02.2016
№216.014.c166

Способ улучшения каталитических свойств пенициллинацилазы из escherichia coli и применение мутантной пенициллинацилазы

Изобретение относится к биотехнологии, в частности, к способу улучшения каталитических свойств пенициллинацилазы. Заявленный способ включает изменение структуры пенициллинацилазы из Escherichia coli путем замены аминокислотного остатка 145 альфа-цепи на лейцин или аминокислотного остатка 71...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002576002
Дата охранного документа: 27.02.2016
27.01.2016
№216.014.c584

Инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа h1n1, h3n2, h5n1, клещевого энцефалита и лихорадки западного нила

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой инъекционный раствор для лечения вирусных заболеваний, выбранных из гриппа H1N1, H3N2, H5N1, клещевого энцефалита и лихорадки Западного Нила, содержащий триазавирин в количестве 0,05-4,0 вес.%, вспомогательные...
Тип: Изобретение
Номер охранного документа: 0002574007
Дата охранного документа: 27.01.2016
+ добавить свой РИД